This must be hidden
При поддержке препарата АФАЛАЗА

Фокальная терапия рака простаты: определяющие успешности и неэффективности

18.09.2010
107
0
Hashim Uddin Ahmed, MRCS (Ed), B.M., B.Ch. (Oxon), B.A. (Hons),1 Caroline Moore, MRCS (Ed), M.D., MBBS,1 Emilie Lecornet, M.D.,1,2 and Mark Emberton, FRCS (Urol), FRCS, M.D.1,3 1Division of Surgery and Interventional Sciences, University College of London, London, United Kingdom. 2Service d’Urologie, Hoˆ pital Claude Huriez, Lille, France. 3UCLH=UCL Comprehensive Biomedical Research Centre, London, United Kingdom. Тезис Фокальная терапия развивается как потенциальный вызов стандартному лечению локализованного рака простаты. Краткосрочные показатели качества жизни, например побочные эффекты со стороны мочеполового тракта, уровень беспокойства и общее измерение качества жизни с помощью валидированных опросников имеют очень большое значение, хотя исследования по проверке концепции и ретроспективные серии наблюдений уже в некоторой части установили меньшую частоту побочных эффектов фокальной терапии. Проблематичным является определение того, как измерять результаты и что считать успешным фокальным лечением в средне- и долгосрочной перспективе. Измерение долгосрочной эффективности в рандомизированных исследованиях несколько проще, поскольку измеряются жесткие конечные точки, такие как присутствие или отсутствие отдаленных метастазов и/или смерть. Тем не менее, длительное прогрессирование локализованного рака, определяемого в современную эру скрининга простат-специфического антигена (ПСА), и то, что эти явления обычно возникают минимум через 10 лет после лечения, делает эти долгосрочные исследования большими, дорогими и, возможно, невыполнимыми в настоящее время. В этой статье обсуждаются оптимальные параметры успешности или неэффективности фокальной терапии, которые требуют тщательного рассмотрения в мультицентровых исследованиях, оценивающих средне- и долгосрочную онкологическую эффективность. Введение В результате практики официального и неофициального скрининга простат-специфического антигена (ПСА) растет распространенность рака простаты низкого и промежуточного риска (1). Радикальное лечение несет бремя значительных побочных эффектов со сторону мочеполовой системы, а также ректальной токсичностью. С другой стороны, тактика активного наблюдения подразумевает сохранение контроля над опухолью, но также связана с психологической нагрузкой и риском прогрессии заболевания. Целью фокальной терапии является поиск золотой середины между наблюдением и радикальным лечением путем воздействия только на рак, в пределах его границ, с сохранением как можно большего количества ткани простаты (2-4). Ранние исследования по применимости показали отсутствие ректальной токсичности и сохранение мочеполовых функций у 90-95% пациентов (5). К настоящему времени серии по фокальной терапии оценивали гемиаблацию при унилатеральном раке (сумма баллов по Глисону <7, ПСА < 15 нг/мл, стадия < Т2bN0M0) с применением криохирургии и, в одном исследовании, с применением высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU). В них была показана частота развития эректильной дисфункции около 15%, с редкой встречаемостью или отсутствием недержания мочи. В этих исследованиях для определения унилатерального рака применялись различные методы, включая трансректальную биопсию под ТРУЗИ контролем в режиме Доплера, только ТРУЗИ и шаблонную биопсию. В целом, в них были плохие стандарты отчетности, связанные с тем, что они были ретроспективными с краткосрочным наблюдением и включали в себя малое количество пациентов. В различных центрах продолжаются или завершились проспективные исследования фазы II (Таблица 1). Первые из этих исследований, проводившиеся в нашем центре в Лондоне, уже завершились. Они показали сохранение мочеполовых функций в 95% случаев и частоту отрицательных результатов биопсии через 6 месяцев, равную 90%, после проведения фокальной терапии с применением HIFU (under submission). Необходимо внедрять стратегию оценки фокальной терапии в исследования, определяющие ключевые параметры измерения среднесрочных результатов, которые будут определять успех или неэффективность этой предполагаемой альтернативы стандартному оказанию помощи. Это очень непросто. В качестве идеальных исходов для исследований могут выступать появление отдаленных метастазов или смерть, но они требуют, по крайней мере, 10-летней продолжительности, из-за большого времени смещения, присущего в популяции с раком простаты, обнаруженном при скрининге, поэтому были предложены суррогатные маркеры неэффективности в рамках стандартов оказания помощи. При радикальной хирургии применяется порог ПСА <0,2 нг/мл, в то время как при лучевой терапии применяют критерии консенсуса Американского общества по терапевтической радиологии и онкологии (ASTRO) Phoenix, включающие два последовательных подъема уровня ПСА выше надира (6). С другой стороны, в тактике активного наблюдения используются клинические, гистологические и биохимические меры прогрессии, и они далеки от валидации (7). Если предполагается, что фокальная терапия станет вызовом существующим в настоящее время стратегиям, вероятно, что многие из этих параметров не будут подходить. При лечении фокусов рака будет сохранен значительный объем не леченой ткани простаты. Поэтому можно не добиться неопределяемого уровня ПСА, а также непросто в таких условиях применять критерии ASTRO-Phoenix. Также, определение прогрессии, применяемое при тактике активного наблюдения, может не совсем подходить мужчинам, которые имеют клинически значимый рак простаты, по поводу которого им была выполнена гемиаблация, но по-прежнему остается 50% железы. В дополнение, не определен оптимальный метод аблации для фокальной терапии; возможными кандидатами являются такие развивающиеся методики, как криохирургия, HIFU, фотодинамическая, фототермальная терапия и брахитерапия (8). Неясно, будет ли аблативно-специфический ответ ткани, который потребует корректировки измерения результатов, но это необходимо исследовать. Биохимические результаты. Традиционные виды терапии для определения успешности или неэффективности радикальной хирургии или лучевой терапии использовали суррогатные конечные точки, преимущественно биохимический исход (уровень ПСА), (9,10). Определения при лучевой терапии имеют тенденцию к переоценке выживаемости, свободной от биохимического рецидива, как правило, с 5-летним сдвигом, если считать неэффективность лечения в сравнении с хирургией. Даже при том, что эти виды терапии давно установились, могут быть большие вариации в параметрах, определяющих неэффективность (в литературе имеется свыше 166 определений). Не достигнуто консенсуса по определению эффективности методов аблации, воздействующих на всю железу (11). Некоторые адоптировали критерии ASTRO или модифицировали допустимое повышение выше надира до 1,2 нг/мл (считается определением Штутгарта) (14). С другой стороны, другие исследователи определяют, что необходимо использовать надир ПСА выше порога, хотя не достигнуто соглашения по тому, каким он должен быть – < 0,2 нг/мл, < 0,4 нг/мл или <0,5 нг/мл (8). Так как после фокальной терапии остается не леченая ткань, кажется неправильным использовать абсолютные биохимические параметры или даже одну кинетику ПСА без формы стандартизации в зависимости от специфического объема не леченой ткани простаты, оставленной у пациента, и объема рака, подвергшегося аблации. ПСА будет варьировать в соответствии с методом аблации, применением специфического устройства, количество ткани, подвергшейся аблации и объемом сохранившейся резидуальной ткани. В отношении последнего, не леченая ткань может быть полностью доброкачественная или в ней могут развиваться клинически незначимые раки небольшого объема и низкой степени злокачественности, на которые умышленно не воздействовали для сохранения ткани. Поэтому ниже обсуждаются параметры, которые могут подходить для более широкого использования. Плотность ПСА Stamey et al (15) были первыми, кто провел корреляцию уровня ПСА и объема ткани простаты и показал, что вклад доброкачественной гиперплазированной ткани составляет 0,30 нг/мл на 1 г ткани, а ткани рака - 3,5 нг/мл на см3. Поэтому, плотность ПСА может быть хорошим показателем, так как это позволит вносить коррективы в зависимости от объема резидуальной ткани после фокальной терапии. Надир ПСА Установление снижения ПСА относительно процента ткани, подвергшейся аблации, может быть более прагматичным. Надир может определяться по количеству ткани, подвергшейся аблации, с х % аблации, приведшей к ≥x% снижению ПСА. Любое повышение выше надира необходимо определять в рамках 3-5 летних исследований фазы II, которые принимают во внимание естественную тенденцию к доброкачественному росту простаты и, следовательно, повышение уровня ПСА с возрастом (16). Надир может также определяться более аккуратным способом, если учитывать пропорцию долечебного уровня ПСА, которая, вероятно, была связана с опухолью, подвергшейся аблации, и пропорцией ПСА, который секретировался нормальной тканью, также подвергшейся аблации. Точное определение объема рака на МРТ или УЗИ может помочь в этом расчете, также он может быть получен при трансперинеальной биопсии простаты с картированием. Вероятно, что это приведет к более надежному надиру ПСА, так, что аблация 50% общего объема ткани может привести к надиру ПСА <50% от долечебного уровня, так как вклад раковой ткани в общий уровень ПСА непропорционально выше. Это подтверждается ранними данными из гемиаблативной стратегии, которые показывают, что возникает среднее снижение уровня ПСА на 80% (8). Кинетика ПСА Показано, что кинетика ПСА (скорость нарастания (например, 1 нг/мл/год) и время удвоения (например, 2-3 года)) имеют некоторую ценность в определении неэффективности при оценке прогрессирования при тактике активного наблюдения (17). Будущие исследования должны оценить скорость нарастания ПСА и время его удвоения, которые являются прогностическими факторами неэффективности, также как и скорость нарастания, и время удвоения, скорректированные для количества оставшейся ткани простаты (кинетика плотности ПСА). Результаты биопсии Биопсию необходимо использовать для определения отсутствия опухоли в леченой области, чтобы верифицировать краткосрочную эффективность фокальной аблации, а также для определения рецидива или de novo разившегося рака в не леченых областях, соответственно, в средне- и долгосрочной перспективе. Тем не менее, результаты биопсии под ТРУЗИ контролем, если она применяется для последней цели, будут зависеть от тех же систематических и случайных ошибок, которые допускаются при применении этого метода для диагностики рака простаты. Таким образом, может быть необходима степень наведения при использовании неинвазивных методов визуализации для выявления клинически значимых образований. На биопсии под ТРУЗИ контролем, применяемой в этих условиях, также могут быть определены клинически незначимые раки (низкого объема, с низкой стадией), которые маловероятно окажут влияние на прогрессию заболевания – такие фокусы могут быть просто пропущены при стратегии исходного определения локализации (18). Поэтому, их последующее определение через много лет после проведения фокальной терапии не обязательно означает вердикт прогрессирующей, рецидивирующей или разившейся de novo опухоли. Определения, связанные с клинической значимостью, должны учитывать в качестве диагностической стратегии степень дифференцировки и протяженность рака в биоптате – от 2 до 3 мм рака в любом биоптате при отсутствии паттерна по Глисону 4 может быть начальной точкой (19), однако эти критерии требуют тщательной валидации. В дополнение, необходима более точная оценка объема фокусов рака, если он определяется при визуализации во время наблюдения. Если рак не обнаруживается на изображении во время наблюдения, а определяется только на традиционной биопсии, то для определения его параметров может потребоваться выполнение трансперинеальной шаблонной биопсии (20). Биопсию также необходимо рассматривать в исходно применяемой терапевтической стратегии. Применяли ли только стратегию аблации всех измеримых очагов с отсутствием какого-либо рака в не леченых областях или допускали наличие некоторых элементов рака в не леченых областях, например при отсутствии любых клинически значимых областей (допускались ли фокусы размером до 2-3 мм с низкой степенью злокачественности?)? В дополнение, что использовали для определения локализации опухоли – шаблонную биопсию с картированием или биопсию под ТРУЗИ контролем? В последнем случае, обнаружение рака во время наблюдения может просто означать ошибку при заборе биоптата инструмента, используемого при определении первичной локализации. В общем, биопсию простаты во время наблюдения после фокальной терапии нужно применять более аккуратно и точно, принимая во внимание локализацию опухоли и использованную терапевтическую стратегию. Наведение с применением методов визуализации и, при необходимости, шаблонную или сатурационную биопсии необходимо применять также, как и до фокальной терапии. Ключевым определяющим является то, будет ли обнаруженный во время наблюдения после фокальной терапии рецидивный или de novo развившийся рак клинически значимым или незначимым, так как при первом варианте необходимо дальнейшее лечение, при втором – дальнейшее наблюдение. Действительно, необходимость в последующем лечении и его хронология могут быть идеальным параметром, по которому можно оценивать фокальную терапию, если в контрольной группе применяется тактика активного наблюдения, так как эта детерминанта менее очевидна при рассмотрении радикального лечения. Исход, который может возникать после всех видов лечения и тактики активного наблюдения – время до начала гормональной терапии; это в будущем может служить важным результатом в сравнительных исследованиях. Исходы, определяемые при визуализации Изображение может играть роль в долечебном отборе кандидатов на фокальную терапию (21). Показано, что ранняя МРТ, усиленная гадолинием и выполненная в течение 1-2 недель после лечения, точно прогнозирует область некроза после HIFU терапии всей железы или фокальной HIFU терапии, также как и после других методов, таких как фотодинамическая терапия. Таким образом, она играет роль в ранней верификации эффективности лечения (22). В дополнение, различные авторы установили, что мультифункциональная МРТ (в режиме Т2 усиления, с динамическим контрастированием, диффузионная и МР-спектроскопия) имеет идеальные характеристики для выявления клинически значимого рака, таким образом, она потенциально может применяться для наведения фокальной терапии. Различные группы для образований размером 0,2-0,5 см3показали точность определения свыше 85-90%. Исключение значимых образований и, следовательно, отрицательная прогностическая ценность, может быть более важным для фокальной терапии, и для образований размером 0,5 см3 показано, что она может достигать 95%, если мультифункциональная МРТ применяется до биопсии под ТРУЗИ контролем (23,24). Так как объем 0,5 см3 часто используется как порог, после которого рак простаты определяется как клинически значимый, присущая мультифункциональной МРТ способность определять большие образования и не определять малые образования может быть ее самой главной характеристикой; также она может служить основанием для ее применения не только при определении локализации опухоли перед фокальной терапией, но также и для сортировки перед биопсией под ТРУЗИ контролем (25). Эти результаты, в которых в качестве эталонного стандарта для валидации использовали радикальную простатэктомию, нуждаются в верификации в рамках мультицентровых исследований в других центрах. В дополнение, ключевым может быть использование валидации в отношении шаблонной биопсии с картированием, эталона, который будет иметь меньшее число присущих ошибок в отборе, так как его можно применять у всех мужчин. Поэтому кажется логичным, что в средне- и долгосрочной перспективе наблюдение за не лечеными областями простаты для определения рецидива клинически значимого рака может проводиться с использованием мультифункциональной МРТ. Отрицательное МРТ будет означать отсутствие клинически значимого процесса, требующего лечения. Это позволит избежать любого возможного перелечивания после фокальной терапии. Другие методы ультразвуковой визуализации (эластография; ультразвуковая характеризация тканей, например гистосканирование простаты (AMD SAS, Ватерлоо, Бельгия); контрастное усиление), которые подают надежды в определении рака простаты до лечения, могут также применяться после фокальной терапии (26-28). Будущие перспективы При разработке стратегии исследований для оценки фокальной терапии необходимо принимать во внимание все данные, которые имеются на сегодняшний день, и все неопределенности, которые присутствуют в каких-либо инновациях, требуют обсуждения рабочей группой консенсуса. У нее должен быть свободный доступ к результатам лечения, полученным различными группами, которые уже применяют фокальную терапию. Мы изложили возможный путь для оценки этой новой стратегии и медицинской технологии в таблице 2 и 3. Эти рекомендации далеки от того, чтобы быть предписанием или единственно правильными, но они формируют основу, на которой могут возникнуть будущие обсуждения и дебаты. Выводы Фокальная терапия достигла видного места в исследованиях, посвященных раку простаты. По своей сути, обсуждения вокруг стратегии исследования для оценки фокальной терапии до ее неофициально распространения, - это спор о том, что является, а что не является клинически значимым раком. С применением этой парадигмы движение вперед потребует такого же большого сдвига парадигмы того, как диагностировать рак простаты. Так как нынешняя систематическая, но рандомная биопсия под ТРУЗИ контролем имеет присущие ей неточности в подтверждении или исключении клинически значимого рака, кажется правильным, что от методов визуализации при диагностике и в протоколах тактики активного наблюдения будет зависеть эффективность или неэффективность простат-сохраняющей терапии. Список литературы 1. Cooperberg MR, Moul JW, Carroll P. The changing face of prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23:8146–8151. 2. Ahmed HU, Pendse D, Illing R, Allen C, van der Meulen JH, Emberton M. Will focal therapy become a standard of care for men with localized prostate cancer? Nat Clin Pract Oncol 2007;4:632–642. 3. Eggener SE, Scardino PT, Carroll PR, et al. Focal therapy for localized prostate cancer: A critical appraisal of rationale and modalities. J Urol 2007;178:2260–2267. 4. Polascik TJ, Mayes JM, Mouraviev V. Nerve-sparing focal cryoablation of prostate cancer. Curr Opin Urol 2009;19:182– 187. 5. Ahmed HU, Emberton M. Active surveillance and radical therapy in prostate cancer: Can focal therapy offer the middle way? World J Urol 2008;26:457–467. 6. Roach M 3rd, Hanks G, Thames H Jr., Schellhammer P, Shipley WU, Sokol GH, Sandler H. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: Recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65:965–974. 7. van As NJ, Parker CC. Active surveillance with selective radical treatment for localized prostate cancer. Cancer J 2007;13:289–294. 8. Ahmed HU, Moore C, Emberton M. Minimally-invasive technologies in uro-oncology: The role of cryotherapy, HIFU and photodynamic therapy in whole gland and focal therapy of localised prostate cancer. Surg Oncol 2009;18:219–232. 9. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement: Guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:1035–1041. 10. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280:969–974. 11. Cookson MS, Aus G, Burnett AL, et al. Variation in the definition of biochemical recurrence in patients treated for localized prostate cancer: The American Urological Association Prostate Guidelines for Localized Prostate Cancer Update Panel report and recommendations for a standard in the reporting of surgical outcomes. J Urol 2007;177:540–545. 12. Ahmed HU, Zacharakis E, Dudderidge T, et al. Highintensity- focused ultrasound in the treatment of primary prostate cancer: The first UK series. Br J Cancer 2009;101: 19–26. 13. Aus G. Current status of HIFU and cryotherapy in prostate cancer—a review. Eur Urol 2006;50:927–934. 14. Blana A, Brown SC, Chaussy C, et al. High-intensity focused ultrasound for prostate cancer: Comparative definitions of biochemical failure. BJU Int 2009;104:1058–1062. 15. StameyTA, YangN,HayAR,McNeal JE,Freiha FS, RedwineE. Prostate specific antigen as a serummarker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987;317:909–916. 16. Vesely S, Knutson T, Damber JE, Dicuio M, Dahlstrand C. Relationship between age, prostate volume, prostate-specific antigen, symptom score and uroflowmetry in men with lower urinary tract symptoms. Scand J Urol Nephrol 2003; 37:322–328. 17. Dall’Era MA, Cooperberg MR, Chan JM, et al. Active surveillance for early-stage prostate cancer: Review of the current literature. Cancer 2008;112:1650–1659. 18. Ahmed HU. The index lesion and the origin of prostate cancer. N Engl J Med 2009;361:1704–1706. 19. O’Donnell H, Parker C. What is low risk prostate cancer and what is its natural history. World J Urol 2008;26:415–422. 20. Onik G, Miessau M, Bostwick DG. Three-dimensional prostate mapping biopsy has a potentially significant impact on prostate cancer management. J Clin Oncol 2009;27:4321– 4326. 21. Turkbey B, Pinto PA, Choyke PL; Medscape. Imaging techniques for prostate cancer: Implications for focal therapy. Nat Rev Urol 2009;6:191–203. 22. Kirkham AP, Emberton M, Hoh IM, Illing RO, Freeman AA, Allen C. MR imaging of prostate after treatment with highintensity focused ultrasound. Radiology 2008;246:833–844. 23. Puech P, Potiron E, Lemaitre L, Leroy X, Haber GP, Crouzet S, Kamoi K, Villers A. Dynamic contrast-enhanced-magnetic resonance imaging evaluation of intraprostatic prostate cancer: Correlation with radical prostatectomy specimens. Urology 2009;74:1094–1099. 24. Villers A, Puech P, Mouton D, Leroy X, Ballereau C, Lemaitre L. Dynamic contrast enhanced, pelvic phased array magnetic resonance imaging of localized prostate cancer for predicting tumor volume: correlation with radical prostatectomy findings. J Urol 2006;176(6 Pt 1):2432–2437. 25. Ahmed HU, Kirkham A, Arya M, Illing R, Freeman A, Allen C, Emberton M. Is it time to consider a role for MRI before prostate biopsy? Nat Rev Clin Oncol 2009;6:197–206. 26. Atri M, Gertner MR, Haider MA, Weersink RA, Trachtenberg J. Contrast-enhanced ultrasonography for real-timemonitoring of interstitial laser thermal therapy in the focal treatment of prostate cancer. Can Urol Assoc J 2009;3:125– 130. 27. Gravas S, Mamoulakis C, Rioja J, Tzortzis V, de Reijke T, Wijkstra H, de la Rosette J. Advances in ultrasound technology in oncologic urology. Urol Clin North Am 2009;36: 133–145, vii. 28. Hoyt K, Castaneda B, Zhang M, et al. Tissue elasticity properties as biomarkers for prostate cancer. Cancer Biomarkers 2008;4:213–225.

Комментарии