Сивков А.В., Кешишев Н.Г., Трудов А.А., Рабинович Э.З.
Остеопороз у мужчин является значимой медицинской, социальной и экономической проблемой. Несмотря на то, что остеопороз считают более распространенным заболеванием у женщин, было подсчитано, что до одной трети новых переломов вследствие остеопороза происходит у мужчин [1]. Тем не менее, остеопороз считают болезнью женщин. Остеопороз у мужчин часто остается нелеченным, вследствие отсутствия достаточного внимания к данной проблеме, тем самым, повышая риск появления новых переломов [2-5].
Распространенность перелома у мужчин молодого возраста на самом деле выше, чем у женщин, однако, в среднем возрасте это соотношение меняется. Несмотря на относительную хрупкость костей, способствующей возникновению переломов у молодых мужчин, многие из них являются результатом повышенной энергичности и травм, возникающих во время занятий спортом, при дорожно-транспортных происшествиях или во время работы. Потеря костной массы и постепенное ухудшение биомеханических свойств костной ткани, а также регрессия нервно-мышечной функции и, как следствие, повышение склонности к падениям, способствуют экспоненциальному увеличению частоты переломов у пожилых мужчин. Однако, возрастной риск переломов у мужчин после 50 лет в два раза меньше чем у женщин, а переломы вследствие остеопороза происходят в среднем на 5-10 лет позже, чем у женщин. Таким образом, риск переломов вследствие остеопороза у мужчин возникает в более старшем возрасте. Из-за повышения возраста заболеваемости и более короткой продолжительности жизни, риск возникновения переломов у мужчин старше 50 лет ниже (от 13 до 25%), чем у женщин (до 50%) [6-9].
ПРИЧИНЫ ОСТЕОПОРОЗА У МУЖЧИН
Остеопороз у мужчин может быть «первичным», который включает в себя старческий остеопороз, болезнь остеопороз-псевдоглиома, и «идиопатический» остеопороз у молодых мужчин. Остеопороз также может быть вторичным, то есть как следствие другой болезни или ее лечения. Некоторые из наиболее распространенных вторичных причин остеопороза у мужчин включают в себя: лечение глюкокортикоидами, злоупотребление алкоголем, обструктивная болезнь легких, гипогонадизм, хирургическая кастрация и антиандрогенная терапия при раке предстательной железы (РПЖ) [9,10]. Различия между первичным и вторичным остеопорозом не являются абсолютными. Действительно, неблагоприятные факторы могут быть просто факторами риска модуляции экспрессии первичного (старческого) остеопороза и играть решающую роль в его патогенезе.
БИСФОСФОНАТЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА У МУЖЧИН
Бисфосфонаты в настоящее время наиболее изученные и наиболее используемые лекарственные препараты для лечения остеопороза. Они являются ингибиторами резорбции костной ткани. В настоящее время для лечения остеопороза у людей одобрены такие бисфосфонаты, как алендронат, ризедронат и золедроновая кислота.
АЛЕНДРОНАТ
В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании на протяжении двух лет оценивалась минеральная плотность костной ткани на фоне ежедневного перорального приема алендроната в дозе 10 мг с одновременным приемом кальция и витамина D [11]. Субъектами исследования были 241 мужчина в возрасте от 31 до 87 лет (средний возраст 63 года) с подтвержденным остеоденситометрией остеопорозом шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника. У половины мужчин, принимавших участие в исследовании, в анамнезе был перелом позвонка на фоне низкого сывороточного уровня свободного тестостерона. Мужчины с вторичными причинами остеопороза были исключены из исследования. Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника увеличилась на 7,1 ± 0,3% у мужчин, получавших алендронат, по сравнению с 1,8 ± 0,5% у пациентов, получавших плацебо (р <0,001); МПКТ шейки бедренной кости увеличилась на 2,5 ± 0,4% при активном лечении, по сравнению с отсутствием существенных изменений у пациентов, получавших плацебо (р<0,001). Такое увеличение МПКТ на фоне лечения алендронатом у мужчин сопоставимо с аналогичным увеличением ее при приеме алендроната у женщин в постменопаузе. МПКТ не зависела от уровня тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови, или наличия исходного перелома позвоночника [12]. Исследование не имело цели оценить эффективность предотвращения переломов, однако у мужчин, получавших алендронат, отмечено меньшее снижение роста (0,6 мм у пациентов, получавших алендронат, против 2,4 мм у пациентов, получавших плацебо (р=0,02)), а численное сокращение рисков, как перелома позвоночника, так и переломов других костей не достигло статистической значимости [11].
РИЗЕДРОНАТ
В другом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании была проведена оценка состояния МПКТ на фоне перорального приема ризедроната в дозе 35 мг одновременно с ежедневным приемом кальция и витамина D на протяжении 2-х лет [13]. В исследовании приняли участие 284 мужчины с подтвержденным остеопорозом поясничного отдела позвоночника T-score < -2,5 и шейки бедренной кости T-score < -1, или поясничного отдела позвоночника T-score < 1 и шейки бедренной кости T-score < -2. Около 35% мужчин уже имели перелом позвоночника. Среднее увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника по сравнению с исходным составило 4,5% (95% ДИ: 3,5%, 5,6%, р<0,001) в то время как в шейке бедренной кости значительного увеличения МПКТ не отмечено. Наблюдаемый эффект увеличения МПКТ, а также снижение уровней биохимических маркеров резорбции костной ткани при использовании ризедроната, ранее уже был отмечен при лечении остеопороза в постменопаузе. Эффекты лечения у мужчин, казалось, не зависят от уровня сывороточного тестостерона. Данное исследование не дало возможности изучить риск развития переломов, так как не было существенных различий в частоте их возникновения у пациентов, как с активным лечением, так и получавших плацебо [13].
ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА
По результатам исследования HORIZON, в котором принимали участие 508 мужчин и 1619 женщин с переломом нижней трети бедренной кости, перенесших хирургическое лечение, золедроновая кислота была одобрена к использованию у мужчин с повторными переломами. Пациенты получали Золедроновую кислоту в дозе 5 мг один раз в год внутривенно, одновременно с ежедневным приемом кальция и витамина D [14]. Исследование показало, что активное лечение, по сравнению с плацебо, снижает риск развития клинических переломов на 35% от общего числа исследуемых. В то же время не наблюдалось статистического значимого различия по количеству переломов у мужчин между группами (16 переломов или 7,45% при применении золедроновой кислоты и 20 переломов или 8,7% в группе плацебо). Анализ данных в подгруппе мужчин, участвующих в исследовании, показал, что увеличение МПКТ у мужчин статистически аналогично с таковой у женщин с недавним переломом бедренной кости [14,15].
Ещё в одном рандомизированном плацебоконтролируемом двойном слепом исследовании был изучен риск переломов костей у мужчин с подтвержденным остеопорозом. Пациенты получали золедроновую кислоту в дозе 5 мг внутривенно 1 раз в год с одновременным ежедневным приемом 1000-1500 мг кальция и 8001200 МЕ витамина D [16]. В исследование, которое длилось 2 года, вошло 1199 мужчин с первичным, или гипогонадизм-ассоциированным остеопорозом (возраст 50-85 лет, средний 65,8). В исследование были включены мужчины с переломом бедренной кости, шейки бедра, или с переломами тел позвонков легкой или умеренной степени, у которых МПКТ T-score < -1,5, а также мужчины без переломов, но при наличии у них Tscore < -2,5 в вышеперечисленных костях скелета. Частота возникновения нового морфометрического перелома позвоночника в течение 24- месячного периода в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту составила 1,6%, а в группе плацебо 4,9%, что говорит о снижении риска на 67% (относительный риск 0,33; 95% ДИ, от 0,16 до 0,70; р = 0,002). В целом снижение риска развития перелома позвоночника, повышение МПКТ и снижение уровня биохимических маркеров метаболизма костной ткани соответствовали результатам исследований у женщин в постменопаузе [16,17].
В сравнительном исследовании были оценены две группы мужчин с низкой МПКТ. Мужчины из первой группы получали золедроновую кислоту в дозе 5 мг внутривенно 1 раз в год, а вторая группа еженедельно И получала алендронат в дозе 70 мг перорально. На протяжении 24 месяцев в обеих группах наблюдалось одинаковое увеличение МПКТ. Изменения биохимических маркеров костного метаболизма были более значимыми для золедроновой кислоты в ранние сроки после внутривенного введения, но сопоставимыми по значению в обеих группах при оценке в 12 и 24 месяца [18].
Вследствие ограниченного объема информации, доступной главным образом из небольших исследований, у мужчин в настоящее время не выявлено никаких проблем гендерного характера, связанных с приемом бисфосфонатов. Также, учитывая более ограниченный клинический опыт применения бисфосфонатов у мужчин, по сравнению с женщинами в постменопаузе, безопасность их применения у мужчин следует рассматривать на основании доказанной безопасности у женщин. Наиболее частыми осложнениями приема бисфосфонатов являются редкое возникновение остеонекроза челюсти и атипичный перелом бедренной кости.
ДЕНОСУМАБ
Деносумаб это «антирезорбтивный» препарат схожий с бисфосфонатами. Его действие заключается в связывании моноклональных антител и нейтрализации активности “receptor activator of nuclear factor-kB ligand” (RANKL) ключевого цитокина остеокластов. Таким образом, деносумаб имеет остеопротегеринподобную активность. Деносумаб используют для увеличения костной массы у мужчин с высоким риском переломов, страдающих неметастатическим РПЖ и получающих андрогендепривационную терапию, и недавно был одобрен для лечения с целью увеличения костной массы у мужчин с остеопорозом.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 36 месяцев, исследованию подверглись мужчины с неметастатическим РПЖ, получающие андрогендепривационную терапию. Пациентам один раз в шесть месяцев вводили деносумаб в дозе 60 мг подкожно, с ежедневным приемом, по меньшей мере, 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина D [19]. Все пациенты имели гистологически-подтвержденный РПЖ и получали андрогендепривационную терапию (двухсторонняя орхэктомия, или терапии аналогами ЛГРГ) с ожидаемой продолжительностью периода исследования и лечения в течение 12 или более месяцев. Всего исследованию подверглось 734 пациента, около 60% из которых завершили 36-месячное исследование. Возраст пациентов составлял 70 лет и старше, или наблюдались пациенты моложе 70 лет, но с МПКТ в поясничном отделе позвоночника, также шейки бедренной кости по T-score <1. МПКТ в поясничном отделе позвоночника в течение 24 месяцев (т.н. первичная конечная точка) увеличилась на 5,6% в группе деносумаба, и снизилась на 1,0% в группе плацебо. Различие было существенным уже в течение первого месяца наблюдения. Значительное увеличение МПКТ, по сравнению с плацебо, также наблюдались в средней и дистальной трети бедренной кости, шейки бедренной кости на всем протяжении исследования. Уровни биохимических маркеров метаболизма костной ткани значительно уменьшились в группе активного лечения по сравнению с плацебо. Через 36 месяцев у пациентов, получавших деносумаб, отмечалось значительное снижение частоты новых переломов позвонков 1,5% против 3,9% в группе плацебо (RR, 0,38; 95% CI, 0,19-0,78; р = 0,006); частота переломов позвоночника также значительно снизилась после 12 и 24 месяцев лечения (р = 0,004) [19].
В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, выполненным E. Orwoll и соавт., на протяжении одного года оценивали влияние подкожного введения деносумаба в дозе 60 мг каждые 6 месяцев с одновременным ежедневным приемом кальция и витамина D у мужчин с низкой МПКТ [20]. В исследование были включено 242 мужчины в возрасте от 30 до 85 лет (средний возраст 65 лет) с МПКТ в поясничном отделе позвоночника или шейке бедренной кости по T-score от -2,0 до -3,5, а также пациенты с остеопорозом, имеющие в анамнезе перелом поясничного отдела позвоночника или шейки бедренной кости и МПКТ по T-score от -1,0 до -3,5. Через 12 месяцев приема деносумаба зарегистрировано увеличение МПКТ на 5,7% в поясничном отделе позвоночника, 2,4% в средней трети бедра, и на 2,1% в шейке бедренной кости, по сравнению с плацебо.
Исследования по применению деносумаба у мужчин не выявили никаких гендерноспецифичных осложнений. При использовании деносумаба возможны редкие, но серьезные побочные эффекты, которые включают в себя потенциально тяжелые реакции гиперчувствительности, гипокальциемию, остеонекроз челюсти и атипичный перелом бедренной кости.
ТЕРИПАРАТИД
Терипаратид это костеобразующий агент, который представляет из себя аналог паратиреоидного гормона (ПТГ). Это синтетический пептид, состоящий из 34 аминокислот, соответствующих первым 34 из 84 N-концевым наиболее биологически активным аминокислотам ПТГ. Терипаратид является индикатором увеличения костной массы у мужчин, страдающих первичным или гипогонадизм-ассоциированным остеопорозом, с высоким риском развития переломов костей.
По результатам рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования, на основании сравнения МПКТ, рекомендовано применение терипаратида у мужчин в дозе 20 мкг ежедневно в виде подкожных инъекций [21]. В исследование были включены 437 мужчин без вторичных причин остеопороза, но с низким уровнем свободного тестостерона в сыворотке крови и с МПКТ по T-score < -2 в поясничном отделе позвоночника, средней трети бедра или шейке бедренной кости. Изначально около 40% мужчин имели перелом позвоночника в анамнезе, и примерно у половины исследуемых был низкий уровень свободного тестостерона в сыворотке крови. Пациенты (средний возраст около 59 лет) были рандомизированы на три группы. Пациенты первой и второй групп получали 20 или 40 мкг терипаратида один раз в день подкожно, а пациенты третьей группы плацебо. Вдобавок ко всему, пациенты всех трех групп ежедневно принимали 1000 мг кальция и 400-1200 МЕ витамина D. Исследование было досрочно прекращено (медиана общей экспозиции 11 месяцев), из-за появления информации о развитии остеосаркомы у крыс во время токсикологической оценки животных, что в свою очередь не явилось предиктором повышенного риска для людей, которых лечили в течение относительно коротких периодов времени. Увеличение МПКТ в конечной точке исследования (медиана 11 месяцев) в поясничном отделе позвоночника составило 5,87 ± 4,50% и 9,03 ± 6,46% для 20 и 40 мкг дозы, соответственно, 1,53 ± 3,95% и 2,93 ± 6,34% в шейке бедра и 1,17 ± 2,94% и 2,33 ± 4,41% в средней трети бедренной кости. Изменение МПКТ в поясничном отделе позвоночника при приеме терипаратида в дозе 20 мкг соответствовало таковой при лечении женщин в постменопаузе. Характер изменений биохимических маркеров, заключавшийся в увеличении маркеров образования костной ткани с последующим увеличением маркеров резорбции кости, также соответствовали результатам у женщин в постменопаузе. Эффекты от лечения не зависели от исходных характеристик пациента, таких как возраст, наличие перелома или низкого тестостерона в сыворотке крови [21].
В последующем около 80% пациентов согласились продолжить исследование без приема терипаратида, но с возможностью получать другие виды терапии на протяжении 18 месяцев [22]. После прекращения лечеия отмечено снижение МПКТ во всех группах наблюдения. Наибольшее снижение МПКТ отмечалось в поясничном отделе позвоночника. Не было выявлено зависимости скорости снижения МПКТ от концентрации тестостерона, однако это снижение было меньше у мужчин, которые получали бисфосфонаты. С момента начала лечения и до визита после 18 месяцев наблюдения, более низкая частота умеренных и тяжелых переломов позвонков наблюдалась в группах приема терипаратида в дозе 20 и 40 мкг по сравнению с плацебо (р = 0,01), но эти данные следует интерпретировать с осторожностью, потому что около 22% пациентов в какой-то момент в течение периода наблюдения использовали бисфосфонаты. Снижение риска вертебральных переломов у мужчин были практически такими же, как и у женщин в постменопаузе [22].
Были проведены исследования, в которых у мужчин с остеопорозом сравнивали эффекты монотерапии терипаратидом, монотерапии алендронатом и комбинированной терапии алендронатом и терипаратидом. Установили, что монотерапия терипаратидом является наиболее эффективной, если судить по изменениям МПКТ и биохимических маркеров, а также, что одновременное использование бисфосфонатов проявляется прямым анаболическим действием терипаратида на кости [23,24]. Несмотря на то, что существуют аналогичные наблюдения для комбинированной терапии алендронатом и терипаратидом у женщин [25], этот вопрос остается нерешенным ввиду малого срока наблюдений у женщин в постменопаузе, предлагая некоторые дополнительные возможности для комбинированной терапии терипаратидом и золедроновой кислотой [26].
Основные побочные реакции терипаратида это тошнота, головокружение, головная боль и боль в конечностях. Существует один клинический случай развития остеосаркомы на фоне приема терипаратида у 70-летней женщины в постменопаузальном периоде и эту реакцию оценивают как крайне редкую (1/100 000 пациентов; фоновый уровень примерно 0,4/100 000 в год от общей численности населения в возрасте старше 60 лет). FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) предупреждает, о том, что терипаратид не следует назначать пациентам с костными метастазами, болезнью Педжета и др. [27].
СТРОНЦИЯ РАНЕЛАТ
Стронция ранелат это препарат, влияющий как на формирование, так и на резорбцию кости. Он одобрен к применению во многих странах для лечения остеопороза у мужчин. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценено влияние стронция ранелата на МПКТ у мужчин с первичным остеопорозом [28]. В исследование было включено 261 мужчина в возрасте > 65 лет (средний возраст 73 года) с МПКТ поясничном отделе позвоночника по T-score < -2,5 и / или шейки бедренной кости Т-score < -2,4, и имеющие хотя бы один фактор риска развития остеопоротических переломов (возраст > 75 лет, перелом позвоночника, остеопоротические переломы в семейном анамнезе, курение> 15 сигарет в день, низкий индекс массы тела <20 кг/м2). Пациенты были разделены на 2 группы. Пациенты первой группы (n = 174) получали стронция ранелат 2 г/сут. Пациенты второй группы (n = 87) получали плацебо. После 2-х лет наблюдения МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась по сравнению с исходным на 9,7% ± 7,5% у мужчин, получавших стронций ранелат, и на 2,0% ± 5,5% у пациентов, получавших плацебо (ДИ 95%, р<0,001) [28]. Прием стронция ранелата несет в себе Н риск реакций гиперчувствительности кожи, а также повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений. Поэтому он не должен использоваться у пациентов с тромбоэмболией в анамнезе, а также временно или постоянно иммобилизованных пациентов. Совсем недавно из-за проблем, связанных с рисками сердечно-сосудистых осложнений, Европейское медицинское общество сообщило, что препарат также не следует применять у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными заболеваниями или заболевания периферических артерий. Принимая во внимание эти вопросы безопасности и в соответствии с самыми последними рекомендациями стронция ранелат показан для лечения тяжелого остеопороза у мужчин, имеющих высокий риск переломов, только в случае невозможности применения других препаратов, утвержденных для лечения остеопороза.
ПРЕПАРАТЫ В СТАДИИ РАЗРАБОТКИ
Оданакатиб является селективным ингибитором цистеин- протеазы катепсина-К, который, в свою очередь, приводит к разрушению белков костного матрикса в процессе резорбции костной ткани остеокластами. Доклинические исследования и исследования фазы 11Б у женщин в постменопаузе показывают, что оданакатиб ингибирует резорбцию кости и увеличивает МПКТ. Недавно была завершена III фаза исследования, в которой женщины, находящиеся в постменопаузальном периоде, еженедельно принимали оданакатиб перорально в дозе 50 мг. Было доказано, что фармакокинетика и фармакодинамика оданакатиба в дозировке 50 мг один раз в неделю перорально сопоставима у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе [29]. В настоящее время продолжается фаза III рандомизированного плацебоконтролируемого исследования
МПКТ у мужчин с остеопорозом (clinical trials.gov: NCT01120600).
Антисклеростиновые антитела представляют собой костные формирующие агенты, которые блокируют возможность эндогенного склеростина ингибировать остеобласты. Пациенты, страдающие склеростозисом редким заболеванием с мутацией гена SOST, имеют сильно высокую костную массу. Целенаправленное удаление гена SOST у подопытных мышей приводит к значительному увеличению костной массы при сохраненной морфологии костей. Действие антисклеростин моноклонального антитела росомозумаба было показано в короткосрочном исследовании (12 недель лечения с последующим 12 недельным наблюдением) с целью повышения уровня биохимических маркеров образования костной ткани (т.е. PINP в сыворотке крови) при снижении уровня маркеров резорбции кости (т.е. CTX в сыворотке крови), а также увеличения МПКТ в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости. Результаты были похожи и у включенных в исследование здоровых мужчин и женщин в постменопаузе с низкой костной массой [30]. Во второй фазе исследования была зарегистрирована способность росомозумаба существенно увеличивать МПКТ в поясничном отделе позвоночника и тазобедренном суставе, с преходящим повышением маркеров формирования костной ткани и более продолжительным ингибированием маркеров резорбции кости у женщин с низкой костной массой в постменопаузе [31]. В настоящее время продолжается третья фаза исследования росомозумаба у женщин с остеопорозом в постменопаузе (clinical trials.gov: NCT02016716) и у мужчин с остеопорозом (clinical trials.gov: NCT02186171). Блосозумаб является еще одним антисклеростин моноклональным антителом, находящимся в настоящее время на более ранней стадии клинической разработки (NCT02109042) [32].
В настоящее время установлено, что Wnt/beta-catenin является ключевым регулятором формирования костной ткани, поскольку большое количество компонентов (sclerostin; Dkk-1; 4 SFRP) участвует в его ингибировании и активация (3 LRP к; 19 Wnts; 10 Frizzled). Помимо склеростина большой интерес представляет Dickkopf-1 (Dkk-1). Действительно, предполагается, что блокирование его действия будет оказывать костные анаболические эффекты [33].
РОЛЬ ТЕСТОСТЕРОНА В ТЕРАПИИ ОСТЕОПОРОЗА
Мужчины с гипогонадизмом имеют комбинированный дефицит эстрогенов и андрогенов. Гипогонадизм в подростковом возрасте препятствует приобретению оптимальной массы костной ткани вследствие комбинированного дефицита андрогенов (тестостерона) и эстрогена (эстрадиола). Обратимость дефицита костной массы у молодых мужчин, страдающих гипогонадизмом, при лечении тестостероном наблюдается и ограничивается только моментом закрытия эпифизарных хрящей.
Гипогонадизм у взрослых мужчин вызывает состояние повышенной потери костной массы и повышенного риска переломов. Как правило, к ним относятся мужчины, получающие андрогендепривационную терапию (хирургическая кастрация, или прием аналогов ГнРГ) при РПЖ [34]. У пожилых мужчин и потеря костной массы, и риск перелома более связаны с относительным дефицитом эстрогенов, чем с возрастным снижением уровня андрогенов [34,35,36].
В описанных выше методах специфического фармакологического лечения остеопороза у мужчин, было показано, что их благотворное влияние на МПКТ в значительной степени зависит от уровня свободного тестостерона в сыворотке крови. Кроме того, было показано, что при различных антирезорбтивных методах лечения остеопороза можно предотвратить потерю костной массы и даже достичь увеличения МПКТ у мужчин, получающих андрогендепривационную терапию при неметастатическом РПЖ. К ним относятся бисфосфонаты [37,38], селективный модулятор рецептора эстрогена ралоксифен [39] и деносумаб [19]. Было показано, что деносумаб также снижает риск переломов позвоночника у этих пациентов [19].
По понятным причинам не было никаких рандомизированных контролируемых исследований по оценке долгосрочных эффектов заместительной терапии тестостероном на кости у молодых мужчин с гипогонадизмом, но имеющиеся данные наблюдений свидетельствуют о положительном его эффекте на МПКТ [41,42,40]. У пожилых людей с поздним началом развития гипогонадизма наблюдается меньшая прогрессия снижения, как уровня сывороточного тестостерона, так и свободного эстрадиола. Сообщения о благотворном влиянии на МПКТ при лечении тестостероном у данных пациентов были ограничены в подгруппах пациентов, с явно низким исходным уровнем тестостерона [43]. Тем не менее, влияние лечения тестостероном на риск переломов неизвестно и соотношение риска и пользы при длительном лечении у пожилых мужчин, не было установлено. В данном контексте гипогонадизм у пожилых мужчин требует консервативного подхода. Лечение тестостероном у пожилых людей следует рассматривать только в том случае, если уровень тестостерона в сыворотке крови, измеренного утром, оказался достоверно низким, и присутствуют явные симптомы гипогонадизма [43].
Несмотря на то, что при отсутствии противопоказаний, заместительная терапия тестостероном может использоваться в лечении гипогонадизма независимо от возраста пациента и оказывает благотворное влияние на поддержание целостности скелета, остеопороз не является достаточным показанием для его применения. Кроме того, у мужчин с гипогонадизмом и высоким риском перелома должно быть начато лечение остеопороза одним из нескольких проверенных методов. Такое специфическое лечение остеопороза также следует рассматривать у тех мужчин с высоким риском переломов, которые получают тестостерон при симптомах гипогонадизма [44].
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДИНДУЦИРОВАННОГО ОСТЕОПОРОЗА
Ряд препаратов, одобренных для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе и остеопороза у мужчин, также одобрены для профилактики и лечения глюкокортикоидиндуцированного остеопороза у обоих полов. Они включают в себя бисфосфонаты, в частности, алендронат, ризедронат и золедроновую кислоту, а также терипаратид. Это основано на исследовании уровня МПКТ. Большую часть исследуемых составляли женщины, поэтому существует мало информации по результатам исследований для мужчин [45].
ВЫВОДЫ
Понимание остеопороза у мужчин среди специалистов в области здравоохранения улучшилось, но лишь незначительная часть пациентов с высоким риском перелома проходит лечение. Поэтому следует поощрять активное выявление случаев заболевания с использованием поэтапного подхода, основанного на оценке клинических факторов риска, дополненного денситометрией. В последнее время список одобренных лекарств для лечения остеопороза у мужчин расширился и включает в себя препараты, которые уже долгое время доступны для лечения постменопаузального остеопороза. К сожалению, уровень доказательств, подтверждающих использование этих препаратов у мужчин, является низким по сравнению с богатством крупномасштабных исследований у женщин с остеопорозом в постменопаузе. Исследования всех препаратов, одобренных для использования у мужчин, основаны на изменении уровня МПКТ (например, для алендроната, ризедроната, деносумаба, терипаратида и стронция ранелата), либо на основании исследований у пациентов с ограниченной возможностью (т.е. для золедроновой кислоты и для лечения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза). Довольно скромными результатами этих исследований было показано, что изменения МПКТ и биохимических маркеров метаболизма костной ткани достаточно близки к тому, что наблюдалось в крупномасштабных ключевых регистрационных исследованиях у женщин в постменопаузе. В тоже время, знания об эпидемиологии, патофизиологии и результатах лечения продолжают накапливаться как для женщин в постменопаузе, так и для мужчин с остеопорозом, и обнадеживает то, что, несмотря на ряд специфических гендерных характеристик, можно использовать те методы лечения у мужчин, которые уже применяются у женщин. Кроме того, все результаты лечения, которые были зарегистрированы у мужчин для различных классов лекарственных средств, были схожи с эффектами лечения, наблюдаемыми при лечении постменопаузального остеопороза [40]. Тем не менее, существует необходимость повышать уровень доказательно-медикаментозного лечения остеопороза у мужчин. В этом контексте следует рассматривать публикацию первого адекватного мощного исследования оценивающего эффект лечения золедроновой кислотой [11], у мужчин с остеопорозом и риском перелома в качестве первичного звена [16].
ЛИТЕРАТУРА
1. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006;17:1726e33. DOI: 10.1007/s00198-006-0172-4.
2. Harvey N, Dennison E, Cooper C. Osteoporosis: impact on health and economics. Rev Rheumatol 2010;6:99e105. DOI: 10.1007/s11657-014-0182-3
3. Kiebzak GM, Beirnart GA, Perser K, Ambrose CG, Siff SJ, Heggeness MH. Undertreatment of osteoporosis in men with hip fracture. Arch Intern Med 2002;162:2217e22.
4. Papaioannou A, Kennedy CC, Ionnadis G, Gao Y, Sawka AM, Goltzman D, et al. The osteoporosis care gap in men with fragility fractures: the Canadian Multicentre Osteoporosis Study. Osteoporos Int 2008;19:581e7. DOI: 10.1007/s00198-007 -0483-0.
5. Curtis JR, McClure LA, Delzell E, Howard VJ, Orwoll E, Saag KG, et al. Population based fracture risk assessment and osteoporosis treatment disparities by race and gender. J Gen Intern Med 2009;24:956e62. DOI: 10.1007/s11606-009-1031- 8.
6. Van Staa TP, Dennison EM, Leuftens HG, Cooper C. Epidemiology of fractures in England and Wales. Bone 2001;29:517e22.
7. Bilezikian JP. Osteoporosis in men. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3431e4. DOI: 10.1210/jcem.84.10.6060.
8. Sambrook P, Cooper C. Osteoporosis. Lancet 2006;367:2010e8.
DOI: 10.1016/S0140-6736(06)68891-0.
9. Kaufman JM, Goemaere S. Osteoporosis in men. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22:787e812. DOI: 10.1016/j.beem.2008.09.005
10. Ebeling PR. Clinical practice. Osteoporosis in men. N Engl J Med 2008;358:1474e82. DOI: 10.1056/NEJMcp0707217.
11. Drake WM, Kendler DL, Rosen CJ, Orwoll ES. An investigation of the predictors of bone mineral density and response to therapy with alendronate in osteoporotic men. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5759e65. DOI: 10.1210/jc.2002- 021654.
12. Boonen S, Orwoll ES, Wenderoth D, Stoner KJ, Eusebio R, Delmas PD. Once-weekly risedronate in men with osteoporosis: results of a 2-year, placebocontrolled, double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res 2009;24:719e25. DOI: 10.1359/jbmr.081214.
13. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mau-talen C, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:1799e809. DOI: 10.1056/NEJMoa074941.
14. Boonen S, Orwoll E, Magaziner J, Colon-Emeric CS, Adachi JD, Bucci-Rechtweg C, et al. Once-yearly zoledronic acid in older men compared with women with recent hip fracture. J Am Geriatr Soc 2011;59:2084e90. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2011.03666.x.
15. Boonen S, Reginster JY, Kaufman JM, Lippuner K, Zanchetta J, Langdahl B, et al. Fracture risk and zoledronic acid therapy in men with osteoporosis. N Engl J Med 2012;367:1714e23. DOI: 10.1056/NEJMoa1204061.
16. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, Miller P, Kendler D, Graham J, et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000;343:604e10. DOI: 10.1056/NEJM200008313430902.
17. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809e22. DOI: 10.1056/NEJMoa067312.
18. Orwoll ES, Miller PD, Adachi JD, Brown J, Adler RA, Kendler D, et al. Efficacy and safety of a once-yearly i.v. infusion of zoledronic acid 5 mg versus a once-weekly 70-mg oral alendronate in the treatment of male osteoporosis: a randomized, multicenter, double-blind, active-controlled study. J Bone Miner Res 2010;25:2239e50. DOI: 10.1002/jbmr.119.
19. Smith MR, Egerdie B, Hernandez Toriz N, Brown J, Adler RA, Kendler D, et al. Denosumab in men receiving androgen- deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009;361:745e55. DOI: 10.1056/ NEJMoa0809003.
20. Orwoll E, Teglbjaerg CS, Langdahl BL, Chapurlat R, Czerwinski E, Kendler DL, et al. A randomized, placebo- controlled study of the effects of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3161e9. DOI: 10.1210/jc.2012- 1569.
21. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez-Perez A, et al. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1e34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003;18:9e17. DOI: 10.1359/jbmr.2003.18.1.9.
22. Kaufman JM, Orwoll E, Goemaere S, San Martin J, Hossain A, Dalsky GP, et al. Teriparatide effects on vertebral fractures and bone mineral density in men with osteoporosis: treatment and discontinuation of therapy. Osteoporos Int 2005;16:510e6. DOI: 10.1007/s00198-004-1713- 3.
23. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, Wyland JJ, Lee H, Neer RM. The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med 2003;349:1216e26. DOI: 10.1056/NEJMoa035725
24. Finkelstein JS, Leder BZ, Burnett SM, Wyland JJ, Lee H, de la Paz AV, et al. Effect of teriparatide, alendronate, or both on bone turnover in osteoporotic men. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2882e7. DOI: 10.1210/jc.2006- 0190.
25. Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, Palermo L, McGowan JA, Lang TF, et al. The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2003;349:1207e15. DOI: 10.1056/NEJMoa031975.
26. Cosman F, Eriksen EF, Recknor C, Miller PD, Guanabens N, Kasperk
C, et al. Effects of intravenous zoledronic acid plus subcutaneous teri-paratide [rhPTH(1e34)] in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2011;26:503e11. DOI: 10.1002/jbmr.238.
27. Rizzoli R, Reginster J-Y, Boonen S, Breart G, Diez- Perez A, Felsenberg
D, et al. Adverse reactions and drugedrug interactions in the management of women with osteoporosis. Calcif Tissue Int 2011;89:91e104. DOI: 10.1007/s00223-011-9499-8.
28. Kaufman J-M, Audran M, Bianchi G, Braga V, Diaz-Curiel M, Francis RM, et al. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of osteoporosis in men. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:592e601. DOI: 10.1210/jc.2012- 3048.
29. Anderson MS, Gendrano IN, Liu C, Jeffers S, Mahon C, Mehta A, et al. Odanacatib, a selective cathepsin K inhibitor, demonstrates comparable pharmacodynamics and pharmacokinetics in older men and postmenausal women. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:552e60. DOI: 10.1210/jc.2013- 1688.
30. Padhi D, Allison M, Kivitz AJ, Gutierrez MJ, Stouch B, Wang C, et al. Multiple doses of sclerostin antibody romosizumab in healthy men and postmenopausal women with low bone mass: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 2014; 54:168e78.
DOI: 10.1002/jcph.239.
31. McClung MR, Grauer A, Boonen S, Bolognese MA, Brown JP, Diez-Perez A, et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2014;370:412e20. DOI: 10.1056/NEJ-Moa1305224.
32. McColm J, Hu L, Womack T, Tang CC, Chiang AY. Singleand multi-ple-dose randomized studies of blosozumab, a monoclonal antibody against sclerostin, in healthy postmenopausal women. J Bone Miner Res 2014;29:935e43. DOI: 10.1002/jbmr.2092.
33. Glantschnig H, Scott K, Hampton R, Wei N, McCracken P, Nantermet P, et al. A rate-limiting role for dickkopf-1in bone formationand the remediation of bone loss in mouse and primate models of postmenopausal osteoporosis by an experimental therapeutic antibody. J Pharmacol Exp Ther 2011;338:568e78. DOI: 10.1124/jpet.111.181404.
34. Mittan D, Lee S, Miller E, Perez RC, Basler JW, Bruder JM. Bone loss following hypogonadism in men with prostate cancer treated with GnRH analogs. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3656e66. DOI: 10.1210/jcem.87.8.8782.
35. Mellstrom D, Vandenput L, Mallmim H, Holmberg AH, Lorentzon M, Oden A, et al. Older men with low serum estradiol and high serum SHBG have an increased risk of fractures. J Bone Miner Res 2008;23:1552e60. DOI: 10.1359/jbmr.080518.
36. Kaufman JM, Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications. Endocr Rev 2005;26:833e76. DOI: 10.1210/er.2004-0013.
37. Greenspan SL, Nelson JB, Trump DL, Resnick NM. Effect of once weekly oral alendronate on bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for non-metastatic prostate cancer. Ann Intern Med 2007;146:416e24.
38. Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, McGovern FJ, Kantoff PW, Fallon MA, et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol 2007;25:1038e104. DOI: 10.1200/JCO.2006.07.3361.
39. Smith MR, Fallon MA, Lee H, Finkelstein JS. Raloxifene to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3841e6. DOI: 10.1210/jc.2003-032058.
40. Behre HM, Kliesch S, Leifte E, Link TM, Nieschlag E. Long-term effect of testosterone therapy on bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2386e90. DOI: 10.1210/jcem.82.8.4163
41. Riggs BL, Khosla S, Melton LJ. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocr Rev 2002; 23:279e302. DOI: 10.1210/edrv.23.3.0465.
42. Vanderschueren D, Vandenput L, Boonen S, Lindberg MK, Bouillon R, Ohlsson C. Androgens and bone. Endocr Rev 2004;25:389e425. DOI: 10.1210/er.2003-0003.
43. Van Pottelbergh I, Goemaere S, Kaufman JM. Bioavailable estradiol and an aromatase gene polymorphism are determinants of bone mineral density changes in men over 70 years of age. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3075e81.
44. Kanis JA, Bianchi G, Bilezikian JP, Kaufman JM, Khosla S, Orwoll E, Seeman E. Towards a diagnostic and therapeutic consensus in male osteoporosis. Osteoporos Int 2011;22:2789e98. DOI: 10.1007/ s00198-011-1632-z.
45. Rizzoli R, Adachi JD, Cooper C, Dere W, Devogelaer JP, Diez-Perez A, et al. Management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Calcif Tissue Int 2012;91: 225e43. DOI: 10.1007/s00223-012-9630-5.
46. Kaufman JM, Reginster JY, Boonen S, Brandi ML, Cooper C, Dere W, et al. Treatment of osteoporosis in men. Bone 2013;53:134e44. DOI: 10.1016/j.bone.2012.11.018.
Комментарии