This must be hidden
При поддержке препарата АФАЛАЗА

Подавление белка теплового шока 27 с использованием OGX 427 вызывает стресс эндоплазматического ретикулума и потенцирует действие ингибиторов белка теплового шока 90 в задержке развития кастрационно-устойчивого рака простаты

20.10.2014
6
0

Хотя рак предстательной железы первоначально реагирует на андрогенно-абляционную терапию, часто происходит прогрессирование в кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ). Ингибирование белка теплового шока (БТШ) 90 является рациональной терапевтической стратегией при КРРПЖ, которая таргетно действует на ключевые белки, такие как андрогенные рецепторы (АР) и протеинкиназы В (ПКВ); однако, большинство ингибиторов БТШ90 вызывают повышение уровня стрессовых белков, таких как БТШ27, которые повышают выживаемость клеток опухоли и устойчивость к лечению.

Цель

Мы предположили, что действие на цитопротекторный шаперон БТШ27 и БТШ90 может усилить стресс эндоплазматической сети (ЭС) и вызванную лечением гибель клеток при раке.

Дизайн, установки и участники

Индуцибельный и конститутивный БТШ27 и другие белки теплового шока были измерены в режиме реального времени посредством обратной транскриптазно-полимеразной цепной реакции и иммуноблотингом. Комбинации OGX-427 с ингибиторами БТШ90 были оценены in vitro для клеточного роста модели рака простаты LNCaP и апоптоза и in vivo в ксенотрансплантатных моделях КРРПЖ LNCaP.

Результат измерений и статистический анализ

Объемы опухолей сравнивались с использованием теста Крускала-Уоллиса. Общая выживаемость была проанализирована с помощью кривых Каплана-Мейера, статистическая значимость оценивалась с помощью лог-рангового теста.

Результаты и ограничения

Ингибиторы БТШ90 индуцируют экспрессию БТШ в опухолевых клетках и тканях дозо- и время-зависимым способом; в частности, уровни мРНК и белка БТШ27 увеличились в три раза. In vitro OGX-427 синергически усиливает БТШ90: ингибитор-индуцированное подавление роста клеток и апоптоз, индуцированный на 60%, что фиксировалось повышением суб-G1 фракции и поли (АДФ-рибоза) полимеразы расщепления.

Это сопровождалось снижением экспрессии белков теплового шока, ПКВ, АP, простат-специфического антигена и индукции маркеров стресса ЭС (расщепленный активированный транскрипционный фактор 6, глюкозо-регулированный белок 78 и повреждения ДНК-повреждение-индуцибельный транскрипт 3). In vivo, OGX-427 усиливал противораковые эффекты ингибитора БТШ90 PF-04929113 (per os, 25 мг/кг) ингибирования роста опухоли и продлевал выживание ксенотрансплантатов КРРПЖ LNCaP.

Выводы

БТШ90 ингибитор-опосредованная индукция экспрессии БТШ27 может быть ослаблена OGX-427, что приводит к увеличению стресса и апоптоза ЭС и синергического ингибирования роста опухоли КРРПЖ.

Резюме для пациентов

Это исследование поддерживает развитие таргетной терапии с использованием OGX-427 в комбинации с ингибиторами БТШ90 для улучшения результата при КРРП.

Ключевые слова: андрогенный рецептор; кастрационно-устойчивый рак простаты; БТШ27; ингибиция БТШ90; OGX-427.

Suppression of heat shock protein 27 using OGX 427 induces endoplasmic reticulum stress and potentiates heatshock protein 90 inhibitors to delay castrate-resistant prostate cancer

Lamoureux F1, Thomas C1, Yin MJ2, Fazli L1, Zoubeidi A1, Gleave ME3.

  1. The Vancouver Prostate Centre, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada.
  2. Oncology Research, Pfizer Worldwide Research & Development, San Diego, CA, USA.
  3. The Vancouver Prostate Centre, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada. Electronic address: m.gleave@ubc.ca.

Комментарии

Журнал "Европейская Урология"
European Urology (Европейская урология) 2014 июль; 66(1)
Выпуски