SRRM4 стимулирует нейроэндокринную трансдифференциацию аденокарциномы простаты при ингибировании оси рецепторов к андрогенам
11.10.2017
323
0

Актуальность

Нейроэндокринный рак предстательной железы (НЭРПЖ) является агрессивным подтипом кастрационно-резистентного рака простаты, которые обычно не отвечает на ингибирование оси рецепторов к андрогенам (ИОАР), и такой диагноз встречается всё чаще.

Цель исследования

Понять, как развивается НЭРПЖ, и идентифицировать ответственные за данный процесс гены, чтобы обосновать терапию для предотвращения НЭРПЖ.

Дизайн, условия и участники исследования

Данные секвенирования целого транскриптома опухолей простаты были получены в двух независимых когортах: в когорте Beltran было 27 образцов аденокарциномы и пять образцов НЭРПЖ от пациентов, а в когорте Vancouver Prostate Centre - три образца от пациентов и девять полученных от пациентов ксенографтов.

Проведённые вмешательства

Разработан инновационный инструмент для биоинформатики – сравнительное выявление альтернативного сплайсинга (comparative alternative splicing detection; COMPAS) – для анализа альтернативного сплайсинга РНК в данных РНК-секвенирования.

Определение результатов и статистический анализ

COMPAS идентифицировал потенциальные драйверные гены для развития НЭРПЖ. Биохимическая и биологическая валидация выполнялась как в клетках простаты, так и на моделях опухолей.

Результаты и ограничения

Более 66% сплайс-событий были по результатам анализа регулированы РНК-сплайсинг фактором серин/аргинин-повторяющейся матрицей 4 (SRRM4). In vitro и in vivo данные подтвердили, что геном-мишенью SRRM4 был RE1-сайленсинг фактор транскрипции (REST), ключевой регулятор нейрогенеза. Более того, SRRM4 сильно стимулировал клетки аденокарциномы в плане экспрессии биомаркеров НЭРПЖ, и этот эффект усугублялся ИОАР. ИОАР сочетался с появлением SRRM4-индуцированных клеток аденокарциномы с мультклеточной сфероидной морфологией и оказался критически важным в формировании прогрессирующих ксенографтов НЭРПЖ. Это влияние SRRM4 усиливалось потерей функции TP53.

Заключение

SRRM4 стимулирует прогрессию НЭРПЖ. Эта информация может привести к разработке инновационных видов терапии, направленных на НЭРПЖ.

Ключевые слова: нейроэндокринный рак простаты, ингибирование АР, SRRM4, альтернативный РНК-сплайсинг.

SRRM4 Drives Neuroendocrine Transdifferentiation of Prostate Adenocarcinoma Under Androgen Receptor Pathway Inhibition

By: Yinan Li, Nilgun Donmez, Cenk Sahinalp, Ning Xie, Yuwei Wang, Hui Xue, Fan Mo, Himisha Beltran, Martin Gleave, Yuzhuo Wang, Colin Collins, Xuesen Dong

  • a Vancouver Prostate Centre, Department of Urologic Sciences, University of British Columbia, Vancouver, Canada;
  • b School of Computing Science, Simon Fraser University, Burnaby, Canada;
  • c Department of Experimental Therapeutics, British Columbia Cancer Agency, Vancouver, Canada;
  • d Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA;
  • e Laboratory for Advanced Genome Analysis, Vancouver, Canada

European Urology, Volume 71 Issue 1, January 2017, Pages 68–78

Keywords: Neuroendocrine prostate cancer, AR inhibition, SRRM4, Alternative RNA splicing

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич

Комментарии

European Urology (Европейская Урология) 2017, Январь;
European Urology (Европейская Урология) 2017, Январь;
Выпуски