TGFβ1 играет ключевую роль в развитии фиброза после пиелонефрита, вызванного кишечной палочкой

26.04.2020
1196
0

Развитие фиброза почек после пиелонефрита усугубляется присутствием андрогенов и связано с активацией сигнального пути TGFβ1. Этот путь запускает процессы, приводящие к увеличению кортикальной популяции МСК-подобных клеток и Gli1+ активированных миофибробластов, ответственных за формирование рубцов. К таким выводам пришли исследователи из Вашингтонского университета, изучившие молекулярные механизмы постинфекционного фиброза почек в мышиной модели.

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) поражают миллионы людей во всем мире, оказывая существенное влияние на качество их жизни. В 80% случаев ИМП, включая острый, рецидивирующий цистит и одно- и двусторонний пиелонефрит, вызывает кишечная палочка.

В целом ИМП чаще встречаются у женщин, но среди мальчиков и пожилых мужчин распространенность заболевания выше, чем среди женщин того же возраста. Кроме того, у мужчин чаще развиваются осложнения и смертность среди них выше. У детей примерно 7% всех случаев ИМП приводят к рубцовым изменениям почек, что коррелирует с повышенными рисками гипертонии, хронической болезни почек и терминальной стадией почечной недостаточности в более старшем возрасте.

В лабораторных исследованиях было показано, что активация андрогеновых рецепторов повышает восприимчивость мышей (как самцов, так и самок) к пиелонефриту и усиливает тяжесть заболевания. Тогда как антиандрогенная терапия защищала мышей от развития тяжелых форм ИМП. Так же как и у детей, у молодых мышей с тяжелым пиелонефритом развивались почечный фиброз и рубцовые изменения.

В неинфекционных моделях повреждения почек развитие фиброза связывают с избыточным накоплением внеклеточного матрикса, которое стимулируют αSMA-позитивные миофибробласты. Чуть более половины активированных миофибробластов происходит из Gli1+ МСК-подобных клеток, расположенных в периваскулярной нише. Остальные миофибробласты могут происходить из разных типов клеток-предшественников. Активированные миофибробласты очень чувствительны к сигналам трансформирующего ростового фактора β1 (TGFβ1), продукция которого, как известно, усиливается при неинфекционном повреждении почек.

Американские специалисты разработали новую экспериментальную модель пиелонефрита на мышах, которая позволила изучить молекулярные механизмы постинфекционного фиброза почек и выяснить, как на его развитие влияет присутствие андрогенов.

Эксперимент проводился на андрогенизированных самках мышей линии C57BL. Для андрогенизации животным вводили тестостерона ципионат в дозе 150 мг/кг веса один раз в неделю, начиная с 5-недельного возраста и вплоть до умерщвления. ИМП инициировали путем инокуляции уропатогенной кишечной палочки (1-2х107 КОЕ) в мочевой пузырь через катетер в возрасте 7 недель.

После умерщвления животных мочевой пузырь и почки асептически извлекали. Образцы тканей изучали с помощью бактериологического, иммуногистохимического, иммунофлюоресцентного методов анализа и проточной цитометрии.

Результаты исследования показали, что высокие уровни циркулирующего тестостерона стимулировали почечный фиброз, повышая локальную продукцию TGFβ1 до начала развития ИМП, изменяя соотношение факторов транскрипции Smad2 и Smad3 и увеличивая популяцию МСК-подобных клеток и Gli1+ активированных фибробластов (основных клеток, ответственных за формирование рубцовой ткани). Повышенная продукция TGFβ1 в присутствии андрогена отмечалась на протяжении всего периода инфекции и коррелировала с рубцовыми изменениями почек, которых не наблюдалось в контрольной, неандрогенизированной группе мышей.

Фармакологическое ингибировние TGF-β1/SMAD-сигнального пути в эксперименте притупляло активацию миофибробластов.

Исследование было опубликовано в Physiological Reports.

Источник: Hreha TN, Collins CA, Daugherty AL, Twentyman J, Paluri N, Hunstad DA. TGFβ1 orchestrates renal fibrosis following Escherichia coli pyelonephritis. Physiol Rep. 2020;8(6):e14401. doi:10.14814/phy2.14401.

Еще материалы

Комментарии

Юсупов  Рустам Махмудович
Какие то ножницы - у мальчиков и пожилых мужчин андрогендефицит, как же они больше поражаются постинфекционным фиброзом почечной ткани...?
Еще материалы
Новости по теме