Рак предстательной железы – от онкопрофилактики к эффективному лечению
Преимуществами применения препаратов, созданных на основе веществ природного происхождения, являются их множественная противоопухолевая активность и отсутствие токсичности. 6 августа 2016 г. в рамках II Международного симпозиума, посвященного РПЖ и прошедшего в рамках Всемирной конференции по борьбе с раком (PCS Global Cancer Conference 2nd International Prostate Cancer Symposium), состоялся круглый стол при поддержке компании «ИльмиксГрупп». В ходе мероприятия были рассмотрены современные подходы к профилактике и лечению РПЖ, представлены новые разработки в области таргетной лекарственной терапии онкологических заболеваний. Специалисты обменялись опытом применения противоопухолевых средств, созданных на основе веществ природного происхождения, обозначив перспективы их использования в онкоурологии.
Профессор, член-корреспондент Российской академии наук, д.б.н. Всеволод Иванович КИСЕЛЕВ (Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля) отметил, что за последние десять лет концепция канцерогенеза органов репродуктивной системы претерпела принципиальные изменения. Исходя из современных представлений, развитию злокачественных новообразований предшествуют многочисленные молекулярно-клеточные процессы – предвестники канцерогенеза, своевременное обнаружение и коррекция которых могу значительно уменьшить заболеваемость и смертность больных. Предстательная железа (ПЖ) – гормонзависимый орган, и развитие гиперпластических процессов в тканях простаты обусловлено прежде всего нарушением гормонального баланса, а следовательно, лечение таких заболеваний в первую очередь предполагает воздействие на гормональную составляющую. Жизнеспособность клеток предстательной железы определяется активностью андрогенового рецептора. Известно, что на начальном этапе андрогендепривационной терапии происходит эффективное подавление опухолевого роста в тканях ПЖ. Однако подобное воздействие на клетки ПЖ и подавление в них андрогензависимой пролиферации приводит к возникновению селективного преимущества андрогеннезависимых механизмов клеточного роста и адаптивному аномальному изменению функций андрогеновых рецепторов. В результате этого гормонзависимые ткани ПЖ перерождаются в гормоннезависимые (гормонрезистентные), то есть становятся невосприимчивыми к дальнейшей гормональной терапии. Как следствие, у большинства пациентов в дальнейшем неизбежно развиваются прогрессирующий кастрационно-резистентный РПЖ и метастатическая болезнь.
Данные масштабного исследования с участием 19 тыс. мужчин в возрасте старше 55 лет подтвердили эффективность гормональной блокады при пролиферативных заболеваниях ПЖ1. Длительный, в течение семи лет, прием ингибитора 5-альфа-редуктазы (финастерида) тормозил развитие и прогрессирование гиперпластических процессов в ПЖ и снижал частоту развития РПЖ по сравнению с плацебо. Однако впоследствии у этой группы пациентов в два раза чаще по сравнению с контрольной группой развивался РПЖ. И это была рефрактерная опухоль, обладающая высокой степенью агрессивности, которая не поддавалась лечению гормонами. Лечение рефрактерного рака предстательной железы – серьезная проблема современной онкоурологии.
Среди молекулярных механизмов развития рефрактерного рака простаты можно выделить следующие феномены:
- «незаконный путь активации андрогеновых рецепторов» – лиганднезависимая перекрестная активация андрогеновых рецепторов инсулиноподобным фактором роста 1, HER2/neu, фактором роста кератиноцитов, эпидермальным фактором роста, интерлейкином 6, онкостатином М и др.;
- гиперчувствительность к низким концентрациям андрогенов,обусловленная амплификацией гена андрогенового рецептора;
- «рецепторный промискуитет» –активация андрогеновых рецепторов антиандрогенами, обусловленная мутациями генов.
Накопленный к настоящему моменту объем научных и практических данных позволяет с уверенностью заключить, что фармакологические возможности торможения опухолевого роста в ПЖ путем блокады андрогенной стимуляции как на уровне отделов центральной нервной системы посредством регуляции продукции половых гормонов при использовании агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, так и напрямую путем блокирования синтеза андрогенов в половых железах с помощью финастерида и других антиандрогенных препаратов практически исчерпаны. Адекватная коррекция пролиферативных заболеваний ПЖ должна затрагивать не только андрогензависимый механизм развития заболевания, но и остальные звенья патогенеза.
Далее профессор В.И. Киселев рассказал о веществах природного происхождения, воздействующих одновременно на широкий спектр процессов канцерогенеза. Два наиболее известных вещества, которые продемонстрировали доказанную множественную противоопухолевую активность, – индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат входят в состав средств Индигал® и Индигалплюс®. Индигал® и Индигалплюс® производятся по стандартам GMP и имеют фармацевтический стандарт качества, что гарантирует чистоту ингредиентов, высокую стабильность, длительный срок хранения, а также воспроизводимость лечебных эффектов их активных компонентов, описанных в литературе.
Индол-3-карбинол и его основной продукт метаболизма – 3,3’-дииндолилметан (ДИМ) в ряде источников называют «терапевтическим чудом». Эти вещества подавляют воспаление, патологическую пролиферацию, вызывают апоптоз трансформированных клеток, тормозят ангиогенез, гасят окислительный стресс2. Важно подчеркнуть, что метаболит индол-3-карбинола ДИМ является антагонистом андрогеновых рецепторов. ДИМ конкурирует с дигидротестостероном за связывание с рецепторами. Комплекс «ДИМ – андрогеновый рецептор» не активен. В отличие от комплекса с дигидротестостероном он не переносится в клеточное ядро и не запускает гиперэкспрессию генов, ответственных за пролиферацию. Второй компонент комплексов Индигал® и Индигалплюс® – эпигаллокатехин-3-галлат обладает выраженными противовоспалительными, антиоксидантными, а также антиангиогенными свойствами, что также обусловливает его онкопрофилактическое действие. В основе современных представлений о канцерогенезе лежит концепция опухолевых стволовых клеток. Данные исследований показали, что индол-3-карбинол, ДИМ3 и эпигаллокатехин-3-галлат являются специфическими ингибиторами опухолевых стволовых клеток.
Кроме того, индол-3-карбинол, его активный метаболит ДИМ, а также флавоноид эпигаллокатехин-3-галлат обладают удивительным набором эпигенетических свойств и эффективно корригируют аномальные эпигенетические изменения, которые лежат в основе канцерогенеза и опухолевой прогрессии. Данные вещества подавляют активность ферментов гистондеацетилазы и ДНК-метилтрансферазы. Деацетилирование гистонов хроматина и метилирование промоторных регуляторных участков генов приводят к эпигенетическому «умолканию» и выключению их из работы. В настоящее время эти механизмы эпигенетического регулирования встречаются во всех видах злокачественных опухолей и обусловливают один из важнейших способов блокады генов противоопухолевой защиты.
Применение средств Индигал® и Индигалплюс® способствует восстановлению активности эпигенетически «молчащих» генов опухолевой защиты, а также препятствует пополнению пула опухолевых стволовых клеток, в том числе гормонрезистентных, блокируя эмбриональные сигнальные пути. Как уже было сказано ранее, ДИМ можно считать во всех отношениях идеальной молекулой для торможения неопластических процессов в ПЖ и профилактики РПЖ. ДИМ обладает множественной противоопухолевой активностью, воздействует как на андрогензависимые, так и на андрогеннезависимые механизмы клеточной пролиферации, при этом у него нет ингибирующей активности по отношению к нормальным клеткам простаты. Единственный недостаток ДИМ – низкая биодоступность в тканяхмишенях, обусловленная низкой растворимостью данного вещества в биологических жидкостях, ограниченной способностью проникать через барьерные мембраны, связыванием с белками плазмы крови и неспецифическими взаимодействиями в кровотоке.
С учетом сказанного выше была создана лекарственная форма ДИМ с высокой биодоступностью, способная обеспечить доставку активного вещества в ткань-мишень и гарантировать его необходимую терапевтическую концентрацию. На начальном этапе была разработана и зарегистрирована лекарственная субстанция ДИМ, отличающаяся высокой фармакологической активностью, химической чистотой и стабильностью при хранении. А затем на ее основе разработана уникальная технология получения жидкой формуляции высокобиодоступного ДИМ с использованием масляного носителя, получившего название лекарственный препарат Инфемин®. Лекарственный препарат Инфемин® представляет собой маслонаполненные твердые желатиновые капсулы, содержащие 50/100/150 мг ДИМ (50%) в качестве активного вещества, носитель з рыбьего жира (2,5–3,5%) и полисорбат.
К настоящему моменту успешно проведены I и II фазы рандомизированных плацебоконтролируемых клинических испытаний данного препарата. Результаты исследований показали, что Инфемин® являетсяэффективнымтерапевтическим средством для лечения пролиферативных и предраковых процессов репродуктивной системы благодаря мультитаргетной активности ДИМ. Новое средство отличают отсутствие токсичности и серьезных побочных эффектов, десятикратно повышенная биологическая доступность,избирательное ингибирование опухолевых стволовых клеток и специфическая эпигенетическая активность. Получены убедительные данные по снижению частоты обнаружения очагов опухолевой прогрессии у пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН) высокой степени. В заключение профессор В.И. Киселев выразил надежду, что в скором будущем это лекарственное средство появится на фармацевтическом рынке и будет успешно применяться при лечении ПИН и профилактике РПЖ.
1 Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. № 3. P. 215–224.
2 Maruthanila V.L., Poornima J., Mirunalini S. Attenuation of carcinogenesis and the mechanism underlying by the influence of indole-3-carbinol and its metabolite 3,3'-diindolylmethane: a therapeutic marvel // Adv. Pharmacol. Sci. 2014. Vol. 2014. ID 832161.
3 Semov A., Iourtchenco L., Liu L.F. et al. Diindolylmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012. Vol. 424. № 1. P. 45–51.
