This must be hidden
При поддержке препарата АФАЛАЗА

Сорафениб при распространенном светлоклеточном раке почки

05.06.2012
1774
0

Сорафениб при распространенном светлоклеточном раке почки

Bernard Escudier, M.D., Tim Eisen, M.D., Walter M. Stadler, M.D., Cezary Szczylik, M.D., Stéphane Oudard, M.D., Michael Siebels, M.D., Sylvie Negrier, M.D., Christine Chevreau, M.D., Ewa Solska, M.D., Apurva A. Desai, M.D., Frédéric Rolland, M.D., Tomasz Demkow, M.D., Thomas E. Hutson, D.O., Pharm.D., Martin Gore, M.D., Scott Freeman, M.D., Brian Schwartz, M.D., Minghua Shan, Ph.D., Ronit Simantov, M.D., and Ronald M. Bukowski, M.D. for the TARGET Study Group

N Engl J Med 2007; 356:125-134January 11, 2007

Абстракт

5-летняя выживаемость пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком составляет менее 10% . Высокодозная терапия интерлейкином-2 редко вызывает прочный полный ответ, а терапия альфа-интерфероном дает лишь скромный выигрыш в выживании. До недавнего времени не существовало других методов лечения пациентов с почечно-клеточным раком, которым по какой-либо причине терапия цитокинами противопоказана.

Сорафениб, оральный мультикиназный ингибитор, действующий на пролиферацию клеток опухоли и ангиогенез, изначально определен как ингибитор Raf-киназы. Он также ингибирует фактор роста эндотелия рецепторов (VEGFR); β-рецептор к фактору роста, выделенному из тромбоцитов (PDGFRβ); FMS-подобную тирозинкиназу 3 (Flt-3), белок с-Kit (С-Kit) и RET рецептор тирозин-киназы.

Сорафениб демонстрирует противоопухолевую активность в животной модели. В модели мышиной почечной аденокарциномы (Renca) и в модели нокаута опухоль-супрессорных генов фон Хиппель-Линдау (VHL), сорафениб предотвратил рост опухолей, в первую очередь путем ингибирования ангиогенеза. Кроме того, он индуцировал апоптоз опухолевых клеток и некроз в модели VHL-дефицитного ксенотрансплантата.

В рандомизированном исследовании 2 фазы прием сорафениба увеличил выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с плацебо у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, у которых предшествующее лечение было неудачным. Большинство пациентов, которые активно ответили на сорафениб, имели светлоклеточный вариант ПКР, наиболее агрессивный и распространенный тип этого заболевания.
Увеличение производства фактора роста эндотелия сосудов (VEGF),трансформирующего фактора роста α (TGF-α) и потеря VHL опухоль-супрессорных генов вовлечены в прогрессию светлоклеточного рака почки. Сорафениб влияет на нисходящий путь VEGF и TGF-α. Мы провели исследование 3й фазы - TARGET (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial), чтобы определить влияние сорафениба на выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость пациентов с распространенным светлоклеточным раком почки, у которых предыдущая попытка системной терапии не увенчалась успехом.

Методы

Пациенты

В исследование были включены пациенты старше 18 лет с гистологически подтвержденным метастатическим светлоклеточным раком почки, который прогрессировал после системной терапии в течение предыдущих 8 месяцев. Дополнительными критериями отбора были: функциональный статус 0 или 1 на основе критериев Eastern Cooperative Oncology Group, промежуточная или низкая степень риска в соответствии с прогностическими критериями Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), ожидаемая средняя продолжительность жизни не менее 12 недель; адекватное состояние костного мозга, печени, поджелудочной железы и почек, а также протромбиновое или частичное тромбопластиновое время менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы. Больные с метастазами в головной мозг или с историей приема ингибиторов VEGF-пути были исключены.

Все пациенты дали письменное информированное согласие.

Исследование было одобрено институциональным экспертным советом в каждом центре и соблюдало положения Хельсинкской декларации, принципы надлежащей клинической практики и местные законы и правила.

Дизайн исследования

Мы провели исследование в 117 центрах 19 стран. Пациенты были разделены в зависимости от страны и показателей прогностической шкалы MSKCC (низкой или промежуточной) и рандомизированы на группы изучения в соотношении 1:1 с размером блока в четыре человека. Пациенты получали либо непрерывное лечение с назначением сорафениба орально (в дозе 400 мг два раза в день), либо плацебо в двойной слепой манере, осуществлявшееся 6-недельными циклами в течение первых 24 недель, а в дальнейшем - 8-недельным циклами. Мы оценивали безопасность каждые 3 недели в течение первых 24 недель и каждые 4 недели после этого. Препарат был отменен либо доза его была сокращена при развитии клинически значимых гематологических и других неблагоприятных событий, которые считали связанными с приемом сорафениба, что устанавливалось с помощью CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) версии 3.0 Национального института рака. В таких случаях дозы были уменьшены до 400 мг один раз в день, а затем до 400 мг через день. Если сохранялась необходимость в дальнейших уменьшениях дозы - пациенты исключались из исследования. Если побочные эффекты уменьшались до класса 1 или менее, доза могла быть увеличена до прежнего уровня на усмотрение исследователя. Оценка опухолевого ответа проводились в течение последних 10 дней каждого цикла. Мы следили за пациентами до их смерти из-за прогрессирования заболевания или до исключения из исследования из-за нежелательных явлений. Исследователям не было известно, что именно принимают пациенты в каждой группе, но информация была раскрыта после доказательства прогресса лечения на основе результатов радиологической оценки. Пациенты, у которых применение сорафениба было эффективным, имели право продолжать прием препарата в открытом режиме.
С ноября 2003 по апрель 2005 года спонсор и исследователи не имели информации о назначениях в группах. Независимый комитет по мониторингу безопасности и данных рассмотрел данные о безопасности и эффективности. В апреле 2005 года на основе первого анализа выживаемости без прогрессирования комитетом было принято решение раскрыть данные групп и предложить прием сорафениба пациентам, ранее принимавшим плацебо. Исследователи и спонсор оставались в неведении относительно связи между препаратом и выживаемостью. Из-за того, что вследствие кроссовера данные о конечной точке - общей выживаемости - могли быть поставлены под угрозу, протокол был изменен, чтобы провести первый анализ общей выживаемости до перехода в мае 2005 года.

Изучение конечных точек

Мы измеряли данные относительно первичной конечной точки (общая выживаемость) с момента рандомизации до даты смерти и относительно вторичной конечной точки (выживаемость без прогрессирования) с момента рандомизации до даты прогрессии. Прогрессирование заболевания определялось на основании заключения компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), клинического прогрессирования или смерти, с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST). Исследователи и независимые рентгенологи, которые не знали заданий групп исследования, оценивали выживаемость без прогрессирования заболевания. Другой вторичной конечной точкой была лучшая общая частота ответа (на основе RECIST) в течение последних 10 дней цикла каждого препарата. Для оценки ответа требовались подтверждающие находки на КТ или МРТ в течение 4 и более недель после первоначального определения ответа. Побочные эффекты были классифицированы с использованием CTCAE.

Статистический анализ

Мы подсчитали количество пациентов, которое должно быть зарегистрировано для того, чтобы обнаружить 33.3% увеличение общей выживаемости у пациентов, получавших сорафениб по сравнению с получавшими плацебо. Если предположить размер двусторонней ошибки типа I в 0,04, то исследование будет иметь 90% вероятности обнаружения 33,3% различий в выживаемости между двумя группами после смерти 540 пациентов. Продолжительность исследования оценивается в 29 месяцев на основе следующих предположений: ежемесячный показатель охвата 50 пациентов, экспоненциальное распределение времени события, медиана времени в 12 месяцев в группе плацебо и 17-месячное наблюдение в общей сложности 856 пациентов в обеих группах (428 в группе).

Предполагая, что 3% пациентов были бы потеряны для последующего наблюдения, около 884 были рандомизированы для изучения. Согласно этим предположениям, около 270 смертей ожидались за 17 месяцев наблюдения.

Мы проанализировали запланированные промежуточные результаты (после 270 смертей) и окончательные выводы намерения-лечения в отношении общей выживаемости (после смерти примерно 540 пациентов) посредством стратифицированного лог-рангового критерия. Функция О'Брайена-Флеминга была проспективно использована для того, чтобы общий процент ложных срабатываний (альфа) был не более 0,04 (в двустороннем анализе). В первом анализе общей выживаемости, который был проведен в мае 2005 года доля информации - общее число случаев смерти (независимо от кроссовера) на дату отсечки, деленное на общее число смертей по протоколу (540) было использовано для расчета порога значимости О'Брайена-Флеминга (p = 0,0005). В ноябре 2005 года (через 6 месяцев после того, как кроссовер был разрешен), когда мы провели второй анализ общей выживаемости, порог О'Брайена-Флеминга составил P = 0,0094. Последний запланированный анализ общей выживаемости был предпринят после того, как 540 пациентов умерли.

Мы выполнили запланированный независимый анализ выживаемости без прогрессирования заболевания 28 января 2005 года, после того, как болезнь прогрессировала примерно у 363 пациентов. Анализ имел достоверность 90% для выявления 50%-ного увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания в группе сорафениба (двухсторонняя альфа - 0,01). Выживаемость без прогрессирования сравнивалась с помощью лог-рангового критерия (с разбивкой по прогностической группе и стране). Все пациенты в группе исследования были включены в анализ эффективности. Связанные с лечением различия в реакции оценивались тестом Cochran-Mantel-Haenszel. Все пациенты, получившие по крайней мере одну дозу сорафениба, подходили для включения в анализ безопасности. Все приведенные значения Р являются двусторонними и нескорректированными для временного анализа.

Bayer Pharmaceuticals и Onyx Pharmaceuticals разработали исследование в сочетании с основными академическими исследователями и двумя членами руководящего комитета. Сбором и передачей данных занималась LabCorp. Радиологическая оценка проводилась академическими исследователями и независимой группой радиологов из Perceptive Informatics. Статистический анализ для комитета по мониторингу данных и безопасности проводился Axio Research. Данные параллельно обрабатывались спонсором и академическими исследователями. Академические исследователи несут ответственность за решение о публикации результатов исследования и имели неограниченный доступ к окончательным данным. Доктора Escudier, Simantov и Shan несут ответственность за полноту и достоверность данных.

Результаты

Набор пациентов и результаты.

С 24 ноября 2003 года, когда мы провели скрининг первого пациента, до 31 марта 2005 года, когда мы закрыли регистрацию, в исследование были включены 903 пациента для приема сорафениба или плацебо: 451 пациент в группе сорафениба и 452 в группе плацебо.

Исходные характеристики

Исходные характеристики были хорошо сбалансированы между группами (табл. 1) У большинства пациентов (99%) был светлоклеточный рак почки. Из них 51% имел низкий риск заболевания и 49% имели промежуточный риск заболевания в соответствии с критериями MSKCC. Большинство пациентов перенесли нефрэктомию и получали лечение цитокинами. По состоянию на 31 мая 2005 года в общей сложности 282 больных в группе сорафениба и 338 в группе плацебо прекратили лечение или умерли (рис. 1). Восемнадцать пациентов в группе сорафениба и 17 в группе плацебо прекратили участие в исследовании препарата из-за побочных эффектов. Средний период наблюдения составил 6,6 месяцев в обеих группах.

Эффективность

Общая выживаемость

В первом анализе общей выживаемости, который был проведен в мае 2005 года непосредственно перед разрешением кроссовера, произошло 220 смертей (41% из определенных протоколом 540 случаев): 97 из 451 пациентов (22%) в группе сорафениба и 123 из 452 пациентов (27%) в группе плацебо умерли. При среднем сроке наблюдения 6,6 месяцев, актуарная медиана общей выживаемости составила 14,7 месяца в группе плацебо, но еще не была достигнута в группе сорафениба.
ОВ оценивали через 6 месяцев (в ноябре 2005 года), после того, как 216 из 452 пациентов, получавших плацебо, перешли на сорафениб и после 367 смертей (68% из определенных протоколом 540 событий). Из этого числа смертей, 171 имела место в группе сорафениба (38%) и 196 - в группе плацебо (43%). Медиана общей выживаемости составила 19,3 месяца у пациентов в группе сорафениба и 15,9 месяца у пациентов в группе плацебо (отношение рисков 0,77; 95% CI, 0,63 до 0,95, p = 0,02) (рис. 2В). Анализы не достигли заданной границы статистической значимости О'Брайена-Флеминга.

Выживаемость без прогрессирования

В январе 2005 года был проведен определенный протоколом независимый обзор состояния 769 пациентов - 384 в группе сорафениба и 385 в группе плацебо. В ходе этого анализа, средняя выживаемость без прогрессирования, основанная на 147 событиях (у 38% пациентов) в группе сорафениба (23 смерти, 117 радиологических и 7 клинических прогрессий) и 195 событиях (51%) в группе плацебо (23 смерти, 164 радиологических и 8 клинических прогрессий), составила 5,5 месяцев в группе сорафениба и 2,8 месяцев в группе плацебо (р <0,001). По оценке исследователей средний показатель выживаемости без прогрессирования, основанный на 136 событиях (у 35% больных) в группе сорафениба и 211 событиях (55%) в группе плацебо составил 5,9 месяцев в группе сорафениба и 2,8 месяца в группе плацебо (р <0,001). Прием сорафениба был связан с сокращением риска прогрессирования на 56% по результатам независимой оценки (отношение рисков 0,44; 95% ДИ, 0,35 до 0,55) (рис. 2). По оценке исследователей выживаемость без прогрессирования заболевания у 903 пациентов на момент кроссовера значительно увеличилась на фоне приема сорафениба (5,5 против 2,8 месяцев, p <0,001), с 49%-ное снижением риска прогрессирования (отношение рисков 0,51 , 95% ДИ, 0,43 до 0,60) (рис. 2D). Это преимущество в выживаемости без прогрессирования заболевания не зависит от возраста, балла MSKCC, использования или неиспользования цитокиновой терапии, наличия или отсутствия метастазов в легкие или в печень.

Общий ответ

По состоянию на январь 2005 года независимыми экспертами оценивался лучший ответ среди 672 пациентов: 335 в группе сорафениба и 337 в группе плацебо. В группе сорафениба были 7 пациентов с частичным ответом (2%), 261 пациент со стабильным течением (78%) и 29 пациентов с прогрессированием заболевания (9%); по 38 пациентам данные отсутствовали (11%). В группе плацебо не было пациентов с частичным ответом, 186 пациентов со стабильным течением (55%) и 102 пациента с прогрессированием заболевания (30%), отсутствуют данные по 49 пациентам (15%). По состоянию на май 2005 года, 903 пациента в когорте намерения-лечения подходят для оценки исследователями на лучший ответ (таблица 2).

Среди 451 пациента в группе сорафениба, 1 пациент имел полный ответ (<1%), у 43 был частичный ответ (10%) и у 333 отмечалась стабилизация заболевания (74%). Среди 452 пациентов в группе плацебо, ни у одного пациента не было полного ответа, у 8 наблюдался частичный ответ (2%) и у 239 была отмечена стабилизация заболевания (53%). Значительно большее число пациентов в группе сорафениба, чем в группе плацебо имели частичный ответ или стабилизацию заболевания (р <0,001) (табл. 2). После 3 месяцев лечения 255 пациентов, получавших сорафениб (57%) имели полный или частичный ответ или стабилизацию заболевания, по сравнению со 152 пациентами, получавшими плацебо (34%). Среди 44 пациентов, которые имели полный или частичный ответ в группе сорафениба, медиана времени до ответа составила 80 дней (от 35 до 275), а средняя продолжительность ответа составила 182 дня (от 36 до 378).

Побочные эффекты

Средняя продолжительность лечения составила 23 недели в группе сорафениба и 12 недель в группе плацебо. Доля пациентов, которые прекратили лечение из-за побочных эффектов исследуемого препарата, была одинаковой в обеих группах (10% в группе сорафениба и 8% в группе плацебо); прекращение было связано с конституциональными, желудочно-кишечными, кожными, легочными и симптомами верхних дыхательных путей. Дозы были снижены у 13% пациентов в группе сорафениба по сравнению с 3% в группе плацебо (р <0,001), лечение было прервано из-за побочных эффектов у 21% пациентов в группе сорафениба по сравнению с 6 % в группе плацебо (р <0,001). Средняя продолжительность перерывов приема составила 7 дней в группе сорафениба и 6 дней в группе плацебо. Причиной перерывов в основном были дерматологические события (в основном, ладонно-подошвенный синдром или сыпь) и желудочно-кишечные события, в том числе диарея.

Неблагоприятные события, происходившие во время лечения, были в основном 1 или 2 класса. Наиболее распространенными событиями были диарея, сыпь, утомляемость, ладонно-подошвенный синдром, алопеция, тошнота (таблица 3).

Гипертония встречалась чаще в группе сорафениба, но привела к прекращению лечения менее чем у 1% пациентов, данное осложнение чаще всего имело место во время первого цикла лечения. Кардиальная ишемия или инфаркт имели место у 12 больных в группе сорафениба (3%) и у 2 больных в группе плацебо (<1%) (p = 0,01). Из этих событий 11 (в том числе 2 случая смерти в группе сорафениба и 1 случай смерти в группе плацебо) были признаны серьезными побочными эффектами, связанными с лечением.

Кровотечения (в основном 1-й степени тяжести) чаще отмечались в группе сорафениба (15%), чем в группе плацебо (8%). Частота серьезных кровотечений была одинаковой в обеих группах (3% в группе сорафениба и 2% в группе плацебо). Фебрильная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени не отмечались в группе сорафениба. Анемия 3 и 4 степени были зафиксированы у 3% пациентов в группе сорафениба и у 4% - в группе плацебо.

Серьезные неблагоприятные события, приведшие к госпитализации или смерти были зарегистрированы в 154 пациентов, получавших сорафениб (34%), в том числе 46 смертельных исходов (10%), и у 110 пациентов, получавших плацебо (24%), в том числе 25 смертельных случаев (6%) (p <0,01 ). Серьезные нежелательные явления, повлиявшие не менее чем на 2% пациентов, включают вышеупомянутые эпизоды кардиальной ишемии или инфаркты, другие конституционные симптомы (2% в обеих группах), одышку (2% в обеих группах) и смерть вследствие прогрессирования заболевания (2% в обеих группах). Наиболее часто связанным с препаратами серьезным нежелательным явлением была гипертония (у 1% пациентов в группе сорафениба).

Лабораторные осложнения 3 или 4 степени, о которых сообщалось в группе сорафениба и плацебо: лимфопения (у 13% и 7% пациентов, соответственно), гипофосфатемия (13% и 3%) и повышение уровня липазы (12% и 7%). Повышение уровня липазы любой степени было частой лабораторной аномалией в обеих группах (имело место у 41% и 30% пациентов, соответственно), но редко связано с клиническими проявлениями панкреатита (1% и <1%).

Обсуждение

Прогноз для пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком за последние 25 лет заметно не улучшился. Почечно-клеточный рак обладает высокой устойчивостью как к химиотерапии, так  и к лучевой терапии. Интерлейкин-2 и альфа-интерферон, хотя и используются в лечении метастатического заболевания, но имеют ограниченную эффективность и вызывают значительные токсические эффекты. Недавние исследования не рекомендуют назначение цитокинов как терапии первой линии для лечения больных с промежуточным прогнозом метастатического почечно-клеточного рака. До недавнего времени у пациентов, не отвечавших на терапию цитокинами первой линии, не было других действенных вариантов лечения.

Выживаемость без прогрессирования является надежным критерием в онкологических исследованиях. Данное исследование показало значительное продление выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с распространенным светлоклеточным раком почки после неудачи предшествующей терапии и приема сорафениба. В апреле 2005 года надежность данных о выживаемости без прогрессирования заболевания привела к решению предложить прием сорафениба пациентам, получавшим плацебо. Запланированный анализ общей выживаемости в это время показал 28% снижение риска смерти среди пациентов, получавших сорафениб по сравнению с получавшими плацебо. Отношение рисков 0,72 и значение P 0,02 не считалось статистически значимым, так как протокол исследования предполагал значение P 0,0005 для сравнения между группами лечения в этом анализе. Средняя актуарная общая выживаемость у пациентов в группе плацебо составила 14,7 месяцев. В ходе исследования ингибитора ангиогенеза АЕ-941 (Neovastat) медиана общей выживаемости составила 12,6 месяцев у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, у которых иммунотерапия не показала результата.

Изменение дизайна исследования вряд ли повлияло на первую оценку общей выживаемости, поскольку в то время только 12 пациентов перешли на получение сорафениба. Анализ общей выживаемости 6 месяцев после кроссовера показал продолжение тенденции к улучшению выживаемости с 23% снижением риска смерти (отношение рисков 0,77; р = 0,02), а сравнение между группами исследования не соответствовало заданному значению порога P O 'Брайена-Флеминга = 0,0094.

Мы использовали RECIST для стадирования ответа опухоли. Эти критерии были разработаны для оценки ответа на прием цитотоксических препаратов и не могут быть соответствующим показателем активности сорафениба или других таргетных средств, которые связаны с длительной стабилизацией заболевания и умеренным уменьшением опухоли.

Непрерывное назначение сорафениба в этом исследовании сопровождалось профилем побочных эффектов, похожим на таковой из 2й фазы исследования; самыми распространенными токсическими эффектами были дерматологические симптомы и диарея. Была отмечена существенная разница между группами сорафениба и плацебо в частоте серьезных нежелательных явлений (34% и 24% соответственно, р <0,01). Сердечно-сосудистые побочные эффекты были более частыми в группе сорафениба, чем в группе плацебо (3% и <1%, соответственно, р = 0,01). Тем не менее, общий уровень этих событий был низким, а отношение риск-польза - приемлемым в контексте очевидного клинического эффекта у пациентов со смертельным заболеванием. По сравнению со стандартной химиотерапией, - которая была связана с алопецией, анемией и нейтропенией - сорафениб обладал умеренными и легко управляемыми токсическими эффектами. Тем не менее, 21% пациентов, принимавших сорафениб, требовался перерыв в лечении по причине побочных эффектов. Сорафениб не был связан с почечными или неврологическими побочными эффектами 3 или 4 степени, которые ограничивают цитокиновую терапию.

Сорафениб является одним из нескольких новых препаратов, которые подавляют активность проангиогенных киназ. Он может действовать на почечно-клеточный рак, нарушая сосудистую сеть опухоли. Во 2й фазе исследования прием бевацизумаба, антагониста VEGF, привел к улучшению выживаемости без прогрессирования заболевания и к 10% частоте объективного ответа опухоли у пациентов с почечно-клеточным раком. Перспективную противоопухолевую активность также демонстрируют оральные ингибиторы VEGFR и PDGFR сунитиниб и AG-013736. 10% частичный ответ на прием сорафениба по оценке исследователей в нашем исследовании  был таким же, как при приеме высоких доз бевацизумаба. В двух исследованиях сунитиниба фазы 2, частичный ответ на лечение (по оценкам исследователей, а также по результатам независимой оценки) составил 40 % и 34%, соответственно. О частичном ответе в 46% случаев сообщалось у пациентов, получающих AG-013736. Токсические эффекты этих препаратов: диарея, гипертоническая болезнь, утомляемость, ладонно-подошвенный синдром, сыпь, частота и выраженность которых варьировались.

В заключение, оральная терапия сорафенибом продляет выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с распространенным светлоклеточным раком почки, у которых терапия первой линии не увенчалась успехом. Это улучшение было связано с увеличением числа побочных эффектов в сравнении с плацебо.

Рисунок 1

 

Рисунок 2 Анализ Каплан - Мейера общей и безпрогрессивной выживаемости

А – отражает вероятность общей выживаемости среди 903 пациентов  — 451 получали сорафениб и 452 получали плацебо — в мае 2005, когда пациентам, получающим плацебо, разрешили перейти на сорафениб (P=0.02 для сравнения между двумя изучаемыми группами; порог O'Brien–Fleming для статистического значения, P=0.0005).

B – отражает вероятность общей выживаемости среди этих же пациентов в ноябре 2005 года (P=0.02; порог O'Brien–Fleming для статистического значения, P=0.0094).

C -  показывает вероятность безпрогрессивной выживаемости среди 769 пациентов — 384 пациентов, получающих сорафениб, и 385 пациентов, получающих плацебо — кто были обследованы в независимом обзоре в январе 2005 (P <0.001).

D -  показывает вероятности безпрогрессивной выживаемости среди всех 903 пациентов, согласно данных исследователей от мая 2005 года (P <0.001).

 

Рисунок 3: Отношение рисков для безпрогрессивной выживаемости среди подгрупп пациентов

График показывает отношения рисков (с доверительными интервалами равными 95%) среди подгрупп пациентов, непрерывно получающих сорафениб (в дозе 400 мг два раза в день) или плацебо. 769 пациентов — 384 пациента, получающие сорафениб, и 385 пациентов, получающих плацебо — были оценены независимым рецензентом в январе 2005. MSKCC обозначает Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Таблица 1: Демографические и основные характеристики пациентов (общая выборка или анализ в соответствии с исходно назначенным лечением)

Характеристики       Сорафениб (N=451)    Плацебо (N=452)
Мужской пол – N (%) 315 (70) 340(75)
Средний возраст (г., диапазон) 58 (19 – 86) 59 (28-84)
Функциональный статус по шкале ECOG – N (%)
0
1
2
  данные отсутствуют
219 (49)
223 (49)
7 (2)
2 (<1)

210 (46)
236 (52)
4 (1)
2(<1)

Количество метастатических опухолей – N (%)
1
2
>2
данные отсутствуют

62 (14)
131 (29)
256 (57)
 2 (<1)

63 (14)
129 (19)
258 (57)
2 (<1)
Локализация метастатических опухолей – N (%)
легкие
печень
348 (77) 
116 (26)
348 (77)
117 (26)
Предшествующая системная терапия – N (%)
цитокины
интерлейкин - 2
интерферон
интерлейкин – 2 + интерферон
лучевая терапия
  нефрэктомия
374 (83)
191 (42)
307 (68)
124 (27)
124 (27)
422 (94)
368 (81)
189 (42)
314 (69)
135 (30)
108 (24)
421 (93)
Средняя продолжительность заболевания (г., диапазон) 2 (<1 – 19)               2 (<1 – 20)
Прогностическая шкала рисков MSKCC – N (%)
низкий
средний
данные отсутствуют
233 (52)
218 (48)
     0
228 (50)
223 (49)
  1 (<1)

Примечание: Отсутствуют значительные различия между группами сорафениба и плацебо на этапе включения в исследование.

ECOG –  шкала Eastern Cooperative Oncology Group

MSKCC – прогностическая шкала рисков Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Таблица 2:  Степень ответа на лечение (анализ выполнен с использованием шкалы RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), все 95% доверительные интервалы (ДИ) основаны на тесте Cochran-Mantel-Haenzel)

Ответ Сорафениб Плацебо
количество % (95% ДИ) количество % (95% ДИ)
Полный ответ   1   <1 (0 – 1)   0   0 (0 – 1)
Частичный ответ       43    10 (7 – 13)         8   2 (1 – 4)
Стабилизация заболевания (*)       333    74 (70 – 78)        239   53 (48 – 58)
Прогрессирование заболевания       56    12 (10 – 16)       167   37 (33- 42)
Не оценены      18    4 (2- 6)       38    8 (6 – 11)
Уровень контроля заболевания (**)     279   62 (57 – 66)      167   37 (33 – 42)

Примечание: * - Стабилизация заболевания была определена, как отсутствие изменений состояния за последние 28 дней. ** - Уровень контроля заболевания является суммой пациентов с полным ответом, частичным ответом и со стабилизацией заболевания за последние два цикла.

Таблица 3: Побочные эффекты

Побочные эффекты Сорафениб Плацебо Уровень Р (ст. 3 или 4)* Уровень Р      (ст.2)**
любая степень 2 степень 3 или 4 степень любая степень 2 степень 3 или 4 степень
Артериальная гипертензия N (%) 76 (17) 44 (10) 16 (4) 8 (2) 3 (< 1) 2 (< 1) 0,001 < 0,001
Снижение гемоглобина 34 (8) 14(3) 12 (3) 33 (7) 8 (2) 20 (4) 0,21 0,28
Конституциональные симптомы:утомляемость другие симптомы похудание 165 (37) 54(12) 22(5) 125(28) 39(9) 16(4) 0,41 0,12
46 (10) 9 (2) 6 (1) 27 (6) 8 (2) 6 (1) 1,00 1,00
46 (10) 23 (5) 3 (< 1) 25 (6) 8 (2) 0 0,25 0,009
ЖКТ: диарея
тошнота

анорексия

рвота

запор

195 (43) 56 (12) 11 (2) 58 (13) 13 (3) 3 (1) 0,06 ˂ 0,001
102 (23) 27 (6) 3 (˂ 1) 87 (19) 21 (5) 3 (1) 1,00 0,46
73 (16) 24 (5) 3 (˂ 1) 57(13) 16 (4) 5 (1) 0,73 0,26
73 (16) 25 (6) 3 (1) 53 (12) 20 (4) 3 (1) 1,00 0,05
68 (15) 22 (5) 2 (˂ 1) 49 (11) 19 (4) 3 (1) 1,00 0,05
Сенсорная нейропатия 59 (13) 13 (3) 2 (˂ 1) 29 (6) 4 (1) 3 (1) 1,00 0,05
Боль: в животе

головная боль

в суставах

в костях

в  области опухоли


49 (11) 22 (5) 7 (2) 41 (9) 16 (4) 9 (2) 0,80 0,41
47 (10) 18 (4) 1 (˂ 1) 27 (6) 7 (2) 2 (˂ 1) 1,00 0,04
45 (10) 13 (3) 7 (2) 29 (6) 14 (3) 1 (˂ 1) 0,07 1,00
34 (8) 18 (4) 3 (1) 35 (8) 12 (3) 15 (3) 0,007 0,35
29 (6) 9 (2) 13 (3) 24 (5) 11 (2) 8 (2) 0,38 0,82

Органы дыхания
кашель

одышка

60 (13) 21 (5) 1 (˂ 1) 64 (14) 19 (4) 1 (˂ 1) 1,00 0,87
65 (14) 25 (6) 16 (4) 52 (12) 18 (4) 11 (2) 0,44 0,35

Кожа
сыпь или шелушение


ладонно-подошвенный синдром


алопеция

зуд

180 (40) 59 (13) 4 (1) 70 (16) 9 (2) 1 (˂ 1) 0,37 ˂ 0,001
134 (30) 55 (12) 25 (6) 30 (7) 5 (1) 0 ˂ 0,001 ˂ 0,001
122 (27) 17 (4) 1 (˂ 1) 15 (3) 2 (˂ 1) 0 1,00 ˂ 0,001
85 (19) 21 (5) 1 (˂ 1) 29 (6) 2 (˂ 1) 0 1,00 ˂ 0,001

Комментарии

Важные новости