При поддержке препарата АФАЛАЗА

SARS-CoV-2 – взгляд андролога

12.10.2020
1889
0

Р.И. Овчинников

К.м.н., уролог, андролог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» МЗ РФ (г. Москва)


В программе «Час с ведущим урологом» к.м.н., уролог, андролог Руслан Игоревич Овчинников представил доклад о связи нового коронавируса с мужской репродуктивной функцией, подготовленный сотрудниками ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» МЗ РФ.

Свое выступление Руслан Игоревич начал, признав, что пандемия нового тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавиру-сом SARS-CoV-2, – величайший кризис в области здравоохранения, политики, экономики и в социальной сфере третьего тысячелетия. Мужчины болеют им в полтора раза чаще женщин, но в тоже время 95% из них переносят инфекцию в легкой форме. Считается, что решение большинства проблем, связанных с мужской репродуктивной системой, может быть отложено в сложившейся ситуации. Но что мы знаем об андрологических последствиях SARS-CoV-2, и чего нам ожидать?

На сегодня существует целый ряд андрологических вопросов, связанных с SARS-CoV-2, которые требуют научного ответа:

– Почему мужчины более восприимчивы к вирусу, чем женщины?

– Проходит ли вирус гематотестикулярный барьер, и находится ли он в семенной жидкости?

– Есть ли влияние SARS-CoV-2 на выработку андрогенов?

– Заражает ли SARS-CoV-2 яичко, и если да, то с какими последствиями?

– Каково влияние вируса и связанных с ним проблем (бессимптомная инфекция, изоляция, карантин) на сексуальную функцию, сексуальное поведение и репродукцию в целом?

Плановые медицинские вмешательства, включая определенные андрологические процедуры, в настоящее время приостановлены по всему миру. Однако существуют вмешательства, которые откладывать нельзя, например криоконсервация спермы до лечения рака. Все эти аспекты требуют дополнительных исследований. В России, согласно поручению президента (Пр-891, п. 2б, опубл. 1.06.2020) возобновлена плановая работа федеральных и региональных медицинских организаций по оказанию первичной медико-санитарной и специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи населению.

Сейчас, несмотря на то, что пандемия бушует уже несколько месяцев, доступны лишь единицы исследований на тему взаимосвязи нового коронавируса с мужским бесплодием. Данные меняются каждый день, и многое из доступного сегодня завтра может быть оспорено. Таким образом, хотя экспрессия яичка АСЕ2 может указывать на возможное проникновение вируса в яички, литература, касающаяся SARS-CoV-2, не является последовательной и согласованной. К примеру, китайские исследователи столкнулись с наличием SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках яичка и клетках Лейдига [1]. В то же время другая группа врачей столкнулась с прямой инфекцией в других органах, но не в яичках [2].

В еще одном недавнем исследовании были собраны 12 образцов спермы от выживших пациентов с COVID-19 и биопсия яичка от умершего пациента с ним же. В образцах спермы и при биопсии яичка в тканях не было обнаружено РНК 2019-nCov. Эти результаты могут указывать на то, что вирус не сумеет напрямую заразить яички или половые пути мужчины даже в острой фазе [3].

Также было проведено когортное исследование после подписания пациентами ИДС с одобрения комитета по этике Городской больницы Шанцю (Китай). В период с 26 января по 16 февраля 2020 г. в городской больнице Шанцю авторы отобрали всех мужчин старше 15 лет с подтвержденным диагнозом COVID-19. Всех зарегистрированных пациентов попросили предоставить образец спермы для тестирования на SARS-CoV-2. Среди 50 идентифицированных пациентов 12 не смогли предоставить образец спермы из-за эректильной дисфункции (находились в коме или уже умерли к моменту сбора эяакулята). В общей сложности 38 больных были включены в исследование для тестирования спермы. Тестирование эякулята было выполнено методом ПЦР в реальном времени [4]. Из 38 участников, которые предоставили образцы спермы, 23 (60,5%) достигли клинического выздоровления, а 15 (39,5%) находились на острой стадии инфекции.

Результаты тестирования спермы показали, что 6 пациентов (15,8%) имели положительные результаты по SARS-CoV-2, в том числе 4 из 15 пациентов (26,7%), которые находились в острой стадии инфекции, и 2 из 23 пациентов (8,7%), у которых было полное выздоровление. При этом не было никакой существенной разницы в группах отрицательного и положительного теста спермы на SARS-CoV-2 по возрасту, истории и культуре урогенитального заболевания, дням с начала заболевания и дням после госпитализации. Вследствие этого авторы сделали вывод, что SARS-CoV-2 может присутствовать в сперме пациентов с COVID-19 и остается в сперме переболевших пациентов.

Поскольку влияние COVID-19 на гаметы, эмбрионы и ранние сроки беременности неизвестно, решением специалистов в области репродукции во всем мире стала приостановка проведения процедур ВРТ на период пандемии (ESHRE (Европа) – 23 апреля, ASRM (США) – 17 марта, РАРЧ (Россия) – 2 апреля). Выделяется ряд основных принятых положений:

  • Термометрия всех пациентов. Разделение потоков. Минимизация персонала в клиниках ЭКО.
  • Проведение консультаций онлайн и по телефону.
  • Минимизация времени приема и времени ожидания.
  • Отказ от начала циклов ЭКО, ИИ, крио, если ситуация не признана ургентной (онкология, хирургическое лечение с удалением репродуктивных органов).
  • Старший репродуктивный возраст и снижение овариального резерва не являются показаниями к продолжению лечения методами ВРТ.
  • Настоятельно рекомендована отмена переноса эмбрионов во всех начатых циклах, в том числе крио.
  • Вопрос с начатыми циклами стимулирования овуляции решать рекомендовано в индивидуальном порядке.
  • Предписывается обязательное консультирование пациентов о неизвестных науке рисках передачи COVID-19 эмбрионам и гаметам.

Таким образом, можно однозначно утверждать, что длительное прекращение оказания медицинской помощи пациентам с мужским бесплодием из-за пандемии будет иметь пагубные последствия. На сегодня разрешена только криоконсервация спермы у мужчин с онкологическими заболеваниями.

Опубликованное в мае исследование предлагает внести ряд изменений в существующие рекомендации и разрешить криоконсервацию также:

  • пациентам с бесплодием, проходящим медицинское или хирургическое лечение для улучшения количества и качества спермы;
  • мужчинам репродуктивного возраста, страдающим воспалительными заболеваниями, которые находятся в стадии ремиссии;
  • мужчинам репродуктивного возраста с системными аутоиммунными заболеваниями, которые собираются начать лечение гонадотоксическими препаратами [5].

Руслан Игоревич напомнил, что «окно рождаемости» при лечении мужчин с бесплодием может быть временным. Откладывание диагностики и лечения у таких пациентов может поставить под угрозу перспективы биологического родительства. Необходимо продолжать предоставлять андрологические услуги в продуманном порядке и в безопасных условиях, однако в большинстве стран услуги по лечению бесплодия в настоящее время приостановлены и считаются низкоприоритетными.

На первое место при этом следует поставить мужчин с онкологическими заболеваниями, поскольку до 30% выживших пациентов теряют потенциал фертильности после противоопухолевой терапии. Химиотерапия, лучевая терапия и радикальные хирургические процедуры могут необратимо нарушить сперматогенез и/или эякуляцию. Само заболевание также может напрямую влиять на фертильность (например, рак яичка). В настоящее время единственным надежным методом сохранения фертильности у мужчин репродуктивного возраста с онкозаболеваниями является криоконсервация сперматозоидов. Сперма при этом должна быть сохранена до начала гонадотоксической терапии. Расходы, связанные с криоконсервацией сперматозоидов, относительно невелики, и большинство пациентов бывают удовлетворены принятием этого решения [6].

Также следует рассматривать случаи варикоцеле и сопутствующей азооспермии у пациентов с мужским бесплодием. Сперматогонии, сперматоциты и ранние сперматиды уязвимы к тепловому и оксидативному стрессу, связанному с варикоцеле. Варикоцелеэктомия может предприниматься как попытка улучшить сперматогенез у мужчин с необструктивной азооспермией (НОА) и варикоцеле [7]. В систематическом обзоре, включающем 468 пациентов с НОА и варикоцеле, у 44% пролеченных пациентов после операции были жизнеспособные сперматозоиды в эякуляте, пригодные для ИКСИ или криоконсервации [8]. Эти пациенты, однако, должны подвергаться мониторингу в связи с риском рецидива азооспермии [9].

Также следует рассматривать случаи варикоцеле и сопутствующей азооспермии у пациентов с мужским бесплодием. Сперматогонии, сперматоциты и ранние сперматиды уязвимы к тепловому и оксидативному стрессу, связанному с варикоцеле. Варикоцелеэктомия может предприниматься как попытка улучшить сперматогенез у мужчин с необструктивной азооспермией (НОА) и варикоцеле [7]. В систематическом обзоре, включающем 468 пациентов с НОА и варикоцеле, у 44% пролеченных пациентов после операции были жизнеспособные сперматозоиды в эякуляте, пригодные для ИКСИ или криоконсервации [8]. Эти пациенты, однако, должны подвергаться мониторингу в связи с риском рецидива азооспермии [9].

Одна из главных проблем репродукции – повреждение ДНК сперматозоидов. Факторами риска для него являются поздний отцовский возраст, варикоцеле, инфекции половых путей, травма спинного мозга, лихорадки и гонадотоксины [12,13].

Как известно, с возрастом у женщин снижается овариальный резерв и целостность ооцитов. У мужчин существует способность поддерживать определенный уровень фертильности в течение всей жизни, однако эта функция снижается, хоть и очень постепенно. С возрастом могут наблюдаться:

  • снижение половых гормонов;
  • ухудшение сексуальной функции;
  • ухудшение показателей сперматогенеза;
  • снижение фертильности;
  • неблагоприятные исходы беременности;
  • мутации спермы De Novo (растут на 4% в год);
  • хромосомные анеуплоидии;
  • врожденные дефекты и заболевания потомства [14].

С возрастом происходит сокращение объема спермы, ухудшение подвижности и морфологии сперматозоидов. Концентрация сперматозоидов достоверно не меняется, однако уменьшается их общее количество. Причинами этого выступают в первую очередь накопленные сопутствующие заболевания, такие как сосудистая недостаточность, диабет, артериальная гипертензия, хронические инфекции, ожирение, гормональная недостаточность и гонадотоксины. Также с возрастом увеличивается количество сперматозоидов с большими ядерными вакуолями (более 50% объема ядра), значительно возрастает степень фрагментации ДНК. Таким образом, на репродуктивные способности пары влияет возраст не только матери, но и отца [15].

Причиной многих из этих изменений является оксидативный стресс – широко распространенное патологическое состояние, признаки которого можно обнаружить у 30–80% мужчин с бесплодием. К активным формам кислорода (АФК), вызывающим его, относят ионы кислорода, пероксиды и свободные радикалы. Их источниками могут служить сперматозоиды и лейкоциты спермы. Источниками оксидативного стресса могут являться вредные факторы окружающей среды и образа жизни.

Мембраны сперматозоидов содержат большое количество полиненасыщенных жирных кислот. АФК повреждают мембрану, и вследствие этого снижается подвижность сперматозоида. Сперматозоиды почти не имеют собственной антиоксидантной системы в цитоплазме. Как следствие, ДНК сперматозоидов беззащитна перед прямым воздействием АФК.

В число стратегий по оптимизации фертильности сегодня входят устранение варикоцеле, нормализация образа жизни, антиоксидантная терапии, новые достижения ВРТ (ИМСИ) и сокращение количества внеклеточной ДНК [14].

В клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) подчеркивается, что пероральный прием антиоксидантов улучшает результаты ВРТ. Его влияние на естественное зачатие при этом требует дальнейшего изучения. В одном из последних кокрейновских обзоров показано, что употребление в пищу антиоксидантов и микроэлементов способствует повышению шансов на зачатие для субфертильных пар. Указывается на отсутствие увеличения риска репродуктивных потерь. Отмечается, что необходимы дальнейшие большие и хорошо спланированные плацебо-контролируемые сравнительные исследования [16].

Среди антиоксидантов, применяемых на практике в России, Руслан Игоревич выделил препарат Мираксант. Это современное средство для лечения мужского бесплодия, которое улучшает параметры эякулята, содержит мощный природный антиоксидант, облегчает проникновение сперматозоидов в яйцеклетку и обладает клинически доказанной эффективностью. В его состав входят астаксантин из Haematococcus pluvialus, мака перуанская, L-карнитин и цинка цитрат. Препарат может быть рекомендован при снижении подвижности и оплодотворяющей способности сперматозоидов при идиопатическом мужском бесплодии, после оперативного лечения варикоцеле для ускорения восстановления сперматогенеза, а также при подготовке к применению репродуктивных технологий в терапии бесплодия [17]. В отечественном исследовании при участии 86 мужчин с идиопатическим бесплодием было показано улучшение динамики общей подвижности, жизнеспособности и средней концентрации сперматозоидов в эякуляте.

Еще один важный вопрос – воздействие нового коронавируса на уровень тестостерона. Известно, что концентрация тестостерона в плазме снижается с возрастом и сопутствующими заболеваниями, такими как ожирение, диабет и обструктивное апноэ сна [18]. В свою очередь, SARS-CoV-2 инфицирует альвеолярные эпителиальные клетки легких, используя в качестве входа рецептор АСЕ2, содержащийся в клетках Лейдига, что подразумевает возможное участие яичка и тестостерона в патогенезе COVID-19 [19, 20]. На сегодня точно неизвестна взаимозависимость между низким уровнем тестостерона и коронавирусом. К примеру, провоспалительные цитокины играют центральную роль в прогрессировании инфекции COVID-19. Гипогонадизм связан с повышением провоспалительных цитокинов. Снижение активности цитокинов и/или их рецепторов (антицитокиновая терапия) может быть полезным для лечения. Тестостерон может подавлять воспаление, и лечение тестостероном снижает IL-1ß, IL-6 и TNF-a [21]. Тестостерон может играть роль в каскаде событий, приводящих к прогрессированию инфекции COVID-19, вследствие цитокинового шторма. Подавление экспрессии воспалительными цитокинами может увеличивать смертность от COVID-19.

Существуют и данные, свидетельствующие о том, что высокий уровень тестостерона усугубляет течение COVID-19. Так называемая тестостероновая теория развития коронавируса опирается на активацию андрогенных рецепторов транскрипции трансмембранной протеазы серина 2 (TMPRSS2), которая может расщеплять АСЕ2 для усиленного проникновения вируса [22]. Модуляция экспрессии TMPRSS2 тестостероном способствует преобладанию у мужчин инфекции COVID-19 [23]. TMPRSS2 экспрессируется также на легочном уровне, и использование ее ингибиторов для лечения рака предстательной железы представляет собой привлекательную цель для лечения COVID-19 [24, 25].

Для подтверждения этой гипотезы по-прежнему нужны дальнейшие исследования. Требуется оценка терапевтического и профилактического потенциала лекарств, которые нацелены на андрогенную активность, таких как ингибиторы андрогенных рецепторов, ингибиторы стероидогенеза и ингибиторы 5-альфаредуктазы [26]. Выяснение роли тестостерона в борьбе с инфекцией COVID 19 остается насущной необходимостью.

В свежем итальянском исследовании пациенты с раком простаты, получавшие андроген-депривационную терапию (ADT), имели значительно более низкий риск инфицирования SARS-CoV-2 по сравнению с пациентами, которые ее не получали (ОР 4,05; 95% ДИ 1,55–10,59). Разница была обнаружена при сравнении пациентов с раком простаты, получавших ADT, и пациентов с любым другим типом рака (ОР 5,17; 95% ДИ 2,02–13,40). В целом у больных онкологическими заболеваниями риск инфицирования SARS-CoV-2 выше. Однако пациенты с раком простаты, получающие ADT, по-видимому, частично защищены от него [27].

Сегодня многие андрологи по всему миру обеспокоены последствиями инфекции SARS-CoV-2 для своих пациентов. Профессиональные сообщества и издания не остаются в стороне. В частности, журнал Andrology приглашает авторов публиковать статьи по клиническим и фундаментальным исследованиям, а также мнения по этой очень актуальной теме. Также итальянский многомерный исследовательский PROTEGGIMI – «Защити меня», инициированный A. Salonia, рассматривает SARS-CoV-2, уровни тестостерона и уязвимость мужчин. В нем выделяется ряд задач:

  1. Разработать международный европейский реестр данных, предоставляющий информацию о демографических, эпидемиологических и патологических / функциональных результатах лабораторно потвержденного SARS-CoV-2 у мужчин, а также о здоровых контрольных группах того же этнического происхождения и возраста.
  2. Оценить гормональную среду у пациентов в зависимости от возраста, этнической принадлежности, сопутствующих заболеваний, ИМТ, симптомов, терапевтических подходов и результатов, а также в сопоставимых по возрасту здоровых контролях.
  3. Изучить геномный профиль мужчин с подтвержденным SARS-CoV-2. 
  4. Разработать системы культивирования in vitro для изучения воздействия тестостерона на различные ткани, включая человеческий ACE2 в яичке, репродуктивном тракте, эпителиальных и эндотелиальных клетках легких.
  5. Разработать модель на животных, которая может повторять различия в показателях общих результатов в зависимости от пола.
  6. Исследовать изменения качества спермы, связанные с инфекцией SARS-CoV-2, как биологический маркер общего мужского здоровья и мужского репродуктивного потенциала.

Со своей стороны Центр им. академика В. И. Кулакова, располагающий 25 лабораториями, продолжает исследование вопроса взаимосвязи между COVID-19 и мужской репродуктивной функцией на российской почве.

Источники:

  1. Zhao JM et al. Zhonghua. 2003; 17: 217–221
  2. Ding Y et al. J Pathology. 2003; 622–630
  3. Song C et al. MedRxiv, 2020
  4. Diangeng Li et al. JAMA Netw Open 2020 May; 3 (5)
  5. Esteves S et al. Andrology. 2020; 00 1–9
  6. Xu R et al. Andrology. 2019; 7: 449–453
  7. Agarwal A, Hamada A, Esteves S. Nat Rev Urol. 2012; 9: 678–690
  8. Esteves S et al. Asian J Androl. 2016; 18: 246–253
  9. Pasqualotto FF et al. Fertil Steril. 2006; 85: 635–639
  10. Jennings MO et al. Fertil Steril. 2017; 107: 324–328
  11. Drobnis EZ, Nangia AK. Adv Exp Med Biol. 2017; 1034: 163–178
  12. Zini A et al. Andrology. 2014; 2: 322–5
  13. Moscovtsev SI et al. Reprod Biomed online 2010 20: 759–63
  14. Belloc S et al. Maturitas. 2014; 78: 22–9
  15. Oliveira JB et al. JBRA Assist Reprod. 2014; 18 (2): 34–41
  16. Showell MC et al. Cochrane database of Syst Rev. 2014; 12
  17. Ефремов Е. А. и соавт. Эксперт и клин урология. 2018; 1: 1–6
  18. Bhasin S et al. J Clin Endocrin Metab. 2018; 103: 1715–1744
  19. Douglas GC et al. Endocrinol. 2004; 145: 4703–4711;
  20. Pozzilli P, Lenzj A. Metabolism. 2020; 108
  21. Mohamad NV et al. Aging Male. 2019; 22: 129–140
  22. Heurich A et al. J Virol. 2014; 88: 1293–13
  23. Stopsack KH et al. Cancer Discov, 2020
  24. Lukassen S et al. EMBO J, 2020
  25. Hoffmann M et al. Cell, 2020
  26. Wambier CG, Goren A. J Am Acad Dermatol, 2020
  27. Montopoli M et al. Annals of Oncol, 2020

Материал подготовила Шадеркина В.А.
Видео можно посмотреть на Uro.TV.

Комментарии

Важные новости
Последние новости