Терапия тестостероном у взрослых мужчин с возрастным гипогонадизмом: клинические рекомендации Американского колледжа врачей

12.08.2020
1093
0

Американский колледж врачей (ACP, The American College of Physicians) разработал данные указания, чтобы предоставить клинические рекомендации о пользе и рисках лечения тестостероном у взрослых мужчин с возрастным гипогонадизмом с опорой на современные доказательные данные. Этот документ рекомендован Американской академией семейных врачей.

Методы. Комитет ACP по клиническим рекомендациям при составлении данных указаний основывался на систематическом обзоре безопасности и эффективности лечения тестостероном у мужчин с возрастным снижением уровня этого гормона. Клинические исходы оценивались по системе GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), рассматриваемые показатели включали в себя сексуальную функцию, физическую функцию, качество жизни, энергию и витальность, депрессию, серьезные побочные эффекты, существенные побочные сердечно-сосудистые эффекты и другие нежелательные явления.

Целевая аудитория и популяция пациентов. Целевая аудитория включает в себя всех сотрудников здравоохранения, целевая популяция пациентов – взрослые мужчины с возрастным недостатком тестостерона.

Рекомендация 1а. ACP предлагает клиницистам обсуждать необходимость начала лечения тестостероном у мужчин с возрастным гипогонадизмом и сексуальной дисфункцией, желающих улучшить свою сексуальную функцию (условная рекомендация, низкий уровень доказательности). Дискуссия должна включать в себя рассмотрение потенциальной пользы, рисков, затрат и предпочтений пациента.

Рекомендация 1b. ACP предлагает клиницистам производить повторную оценку симптомов в течение 12 месяцев после начала лечения и периодически после. Лечение тестостероном должно быть прекращено у мужчин с возрастным гипогонадизмом и сексуальной дисфункцией, у которых не наблюдается улучшения сексуальной функции (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).

Рекомендация 1с. ACP предлагает рассматривать внутримышечные формулы тестостерона вместо трансдермальных при начале терапии для улучшения сексуальной функции у мужчин с возрастным гипогонадизмом, поскольку затраты при использовании внутримышечных формул существенно ниже, а клиническая эффективность и риски – сопоставимы.

Рекомендация 2. ACP не рекомендует лечение тестостероном у мужчин с возрастным гипогонадизмом для повышения уровня энергии, витальности, улучшения физических или когнитивных функций (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).

Постепенное снижение уровня сывороточного тестостерона начинается у мужчин после 30 лет и продолжается со скоростью примерно 1,6% в год [1–5]. Этот феномен называется возрастным гипогонадизмом и сопровождается симптомами, связанными с андрогенным дефицитом. На сегодня не существует универсально принятого, обоснованного порога уровня тестостерона, ниже которого возникают симптомы андрогенного дефицита и неблагоприятные последствия для здоровья [6–8]. Распространенность снижения тестостерона в США составляет примерно 20% среди мужчин старше 60 лет, 30% – у мужчин старше 70 и 50% – у тех, кто старше 80 лет. При этом распространенность синдромного снижения тестостерона, при котором присутствуют как минимум 3 сексуальных симптома, а общий уровень тестостерона ниже 11,1 нмоль/л (320 нг/дл), по-видимому, ниже. Нельзя точно сказать, связаны ли с низким уровнем тестостерона неспецифические симптомы и проявления, такие как сексуальная дисфункция, снижение уровня энергии и мышечной массы, перепады настроения, изменения в плотности костной массы, сердечно-сосудистые заболевания, депрессия, снижение либидо, эректильная дисфункция, снижение объема эякулята, потеря волос на лице и теле, слабость и уровень смертности, или же они являются результатами иных факторов, таких как хронические заболевания или прием сопутствующих медикаментов [7, 10, 11].

Роль терапии тестостероном при лечении возрастного гипогонадизма противоречива. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA, The U.S. Food and Drug Administration) обязывает фармацевтических производителей указывать на упаковке препаратов, что их использование одобрено только для лиц с доказано низким уровнем тестостерона по установленным причинам [11].

Фокус рекомендаций и целевая популяция

Цель данных рекомендаций АСР – предоставить указания, основанные на лучших из доступных доказательных данных относительно пользы, вреда и затрат на тестостероновую терапию у взрослых мужчин с возрастным снижением уровня тестостерона. Данные рекомендации не рассматривают скрининг и диагностику гипогонадизма, как и мониторинг уровня тестостерона.

Целевая аудитория этих рекомендаций – все клинические сотрудники, а целевая популяция включает взрослых мужчин с возрастным снижением уровня тестостерона. Рекомендации основаны на систематическом доказательном обзоре, предпринятом в Центре практики в Миннесоте на средства АСР [12]. Этот документ рекомендован Американской академией семейных врачей.

Систематический обзор доказательных данных

Авторы обзора провели в нескольких базах данных поиск статей и систематических обзоров на английском языке, опубликованных с 1980 по май 2019 г. Была произведена оценка риска предвзятости авторов работ стандартизированными методами.

Также созывалась техническая панель экспертов для составления обзора доказательных данных и помощи в уточнении ключевых вопросов. Помимо этого, эксперты АСР провели независимый быстрый обзор для выявления существующей литературной базы относительно ценностей и предпочтений пациентов. Были просмотрены базы MEDLINE и PsycINFO с момента их основания по ноябрь 2018 г. с применением комбинации ключевых слов и терминов системы MeSH (Medical Subject Headings), относящихся к предпочтениям и ценностям пациентов при лечении тестостероном.

Первоочередные исходы

Членов комитета по клиническим рекомендациям (CGC Clinical Guidelines Committee) попросили a priori независимо оценить важность оцениваемых исходов. В качестве критически важных были отмечены качество жизни, эректильная функция, когнитивные функции, а также риски, включая серьезные побочные эффекты, выраженные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, тромбоз глубоких вен и легочная эмболия, смертность и рак предстательной железы (РПЖ). Как важные были классифицированы энергия и витальность, физические функции, настроение (депрессия), снижение частоты переломов, либидо и симптомы нижних мочевых путей. При составлении рекомендаций учитывались все критически важные и важные исходы. В понятие сексуальной функции включались собственные доклады пациентов о своей сексуальной и эректильной функции. Также производилась оценка по шкале симптомов старения мужчин (AMS, Aging Males' Symptoms) и Международному индексу эректильной функции (IIEF, International Index of Erectile Function). Показатели IIEF включают эректильную функцию, функцию оргазма, сексуальное желание, удовлетворение половым актом и общее удовлетворение. Шкала AMS оценивает перепады потенции, ослабление утренней эрекции, снижение либидо и сексуальной активности, замедление роста волос на лице и «чувство того, что лучшие годы миновали». Данные, предоставленные в форме стандартизованной разности средних, интерпретировались как данные низкого, умеренного или высокого уровня доказательности [12].

Доказательная база рекомендаций

Данный документ разработан комитетом АСР по клиническим рекомендациям в соответствии с внутренними указаниями АСР по их составлению. В своей работе над систематическим обзором комитет использовал систему GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) для оценки доказательных данных и определения силы рекомендаций [12,14,15].

Клинические рекомендации прошли независимую коллегиальную экспертизу через публикацию в журнале, а также были опубликованы онлайн для комментирования высокопоставленными членами АСР, представляющими различные области медицины внутренних органов на внутриамериканском и мировом уровне. При разработке документа также оказывали свое влияние точки зрения, ценности и предпочтения двух членов комитета, представлявших общественность, и панели из семи человек, оценивавших значимость исходов и предоставлявших комментарии к документу.

Краткое изложение доказательств

Обзор доказательных данных выявил 38 рандомизированных контролируемых исследований, соответствовавших критериям включения, чтобы соотнести пользу и риски лечения тестостероном. Средний возраст участников исследований составил 66 лет, сроки наблюдения варьировались от 6 до 36 месяцев. В большинстве исследований участники имели базовый уровень тестостерона порядка 10,4 нмоль/л (300 нг/дл) и ниже (в 20 исследованиях), однако ряд исследований включали в себя мужчин с более высокими показателями. Результаты существенно не различались между исследованиями с разным базовым уровнем тестостерона участников или оценкой применения разных форм тестостерона.

Качество жизни

Данные низкого уровня доказательности из 7 исследований показали небольшое повышение качества жизни по шкале AMS, однако оно может быть обусловлено улучшением сексуальной функции, которая входит в число подразделов AMS.

Сексуальная функция

Данные умеренной степени доказательности из 7 исследований показали небольшое улучшение глобальной сексуальной функции IIEF и AMS. Данные низкой степени доказательности из 7 исследований показали небольшое улучшение эректильной функции.

Физическая функция

Данные низкой степени доказательности из 7 исследований показали незначительное отличие или никакого отличия вовсе в физической функции, оцениваемой по объективным параметрам такими методами, как тест с ходьбой. Также данные низкой степени доказательности из 5 исследований показали незначительные или никаких улучшений в физической функции по результатам опросников, таких как, например, анкета Short Form-36 Health Survey.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы

Данные низкой степени доказательности из 14 исследований показали небольшое повышение либо никаких отличий в части встречаемости побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Серьезные побочные эффекты

Данные умеренной степени доказательности из 8 исследований показали отсутствие доказательств повышения риска серьезных побочных эффектов или развития синдрома отмены в связи с лечением тестостероном.

Смертность

В целом исследования не рассматривали отличия в уровне смертности и, как правило, не включали мужчин с высоким риском смерти, в том числе недавно переживших сердечно-сосудистые события. Вместе с тем общий анализ 12 исследований показал меньший уровень смертности среди пациентов, получавших тестостерон, чем среди тех, кто получал плацебо (0,4% (ДИ, 0,07–0,99) против 1,5% (ДИ, 0,48–2,89%)). Обзор доказательных данных оценил доказательность в этом случае как низкую. В целом из-за высокой неточности данных, низких показателей смертности и потенциальной хрупкости результатов комитет по клиническим рекомендациям посчитал доказательные данные недостаточными для того, чтобы делать выводы о смертности.

Другие результаты

В трех исследованиях лечение тестостероном позволило крайне незначительно повысить витальность и снизить уровни утомляемости. Пять исследований оценивали симптомы депрессии по различным шкалам и получили крайне незначительные улучшения, однако большинство мужчин в исследованиях не пребывали в депрессии на момент включения. В исследованиях, оценивавших когнитивные функции по различным системам, не удалось увидеть никаких отличий при лечении тестостероном. Небольшое число исследований доложило о случаях переломов, которые происходили слишком редко, чтобы делать какиелибо выводы о влиянии тестостерона.

Данные 20 наблюдательных исследований со средним сроком наблюдения от 0,73 до 10,3 лет не показали повышения рисков смерти, сердечно-сосудистых событий, РПЖ, легочной эмболии или тромбоза глубоких вен. Объем доказательств в отношении долговременных рисков остается недостаточным. Большинство исследований исключали мужчин с недавними сердечно-сосудистыми событиями. В исследованиях, рассматривавших различные формы препаратов, не наблюдалось устойчивой разницы в рисках при применении трансдермальных формул тестостерона по сравнению с внутримышечными.

Ценности и предпочтения

В независимом быстром обзоре были выделены 6 исследований, рассматривавших предпочтения пациентов. Два исследования изучали предпочтения пациентов в вопросе выбора методов лечения [16, 17]. Так, в одном 53% пациентов (n = 382) выбрали инъекционные формы тестостерона вместо гелевых гранул, в большинстве случаев из-за более низкой цены [16]. Второе исследование (n = 54) рассматривало предпочтения субпопуляции пациентов после того, как они получали тестостероновую терапию в течение более чем одного месяца. По результатам большинство пациентов (71%) предпочли наружный гель инъекциям или патчам. Среди его преимуществ названы удобство применения и отсутствие пятен на одежде после нанесения средства [17].

Касательно относительной важности исходов, 2 исследования показали одинаковые результаты. Среди 312 мужчин с гипогонадизмом наиболее неприятными симптомами были названы нехватка энергии (90% пациентов, выбравших терапию тестостероном, против 81% пациентов, которые от нее отказались, р = 0,077), снижение силы и выносливости (52% против 31% соответственно, р = 0,004) [18]. В исследовании 95 пациентов с гипогонадизмом, не получавших тестостероновую терапию, в числе наиболее тревожащих отмечались эректильная дисфункция (66,3%), снижение сексуального влечения (55,8%), потеря энергии и усталость (47,4%) [19].

Три исследования рассматривали готовность мужчин к прохождению терапии. В исследовании со 110 участниками, получавшими консультацию уролога, половине их которых клинически был диагностирован гипогонадизм, 43% респондентов доложили о заинтересованности в тестостероновой терапии вне зависимости от их урологического диагноза. Впрочем, половина из этих мужчин не были уверены насчет рисков такого лечения [20]. Другое исследование показало, что эректильная дисфункция входит в число наиболее частых причин к поиску вариантов лечения (66%). Среди других – снижение уровня энергии и усталость, (59%) и снижение полового влечения (57,9%) [19]. При этом докладывалось о преждевременном прекращении лечения тестостероном в 30–62% случаев [19, 21].

Затраты

Годовые затраты на бенефициара за терапию тестостероном составили в 2016 г. 2135,32 долларов за трансдермальные и 156,24 долларов за внутримышечные формы, в соответствии с числом оплаченных рецептов по программе Medicare.

Множественная коморбидность: клинические опасения

Результаты исследований, включавших только мужчин с ожирением, метаболическим синдромом или диабетом, не отличались от результатов других исследований в общем анализе.

Рекомендации

Рекомендация 1а. ACP предлагает клиницистам обсуждать необходимость начала лечения тестостероном у мужчин с возрастным гипогонадизмом и сексуальной дисфункцией, желающих улучшить свою сексуальную функцию (условная рекомендация, низкий уровень доказательности). Дискуссия должна включать в себя рассмотрение потенциальной пользы, рисков, затрат и предпочтений пациента.

Рекомендация 1b. ACP предлагает клиницистам производить повторную оценку симптомов в течение 12 месяцев после начала лечения и периодически после. Лечение тестостероном должно быть прекращено у мужчин с возрастным гипогонадизмом и сексуальной дисфункцией, у которых не наблюдается улучшения сексуальной функции (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).

Рекомендация 1с. ACP предлагает рассматривать внутримышечные формулы тестостерона вместо трансдермальных при начале терапии для улучшения сексуальной функции у мужчин с возрастным гипогонадизмом, поскольку затраты при использовании внутримышечных формул существенно ниже, а клиническая эффективность и риски – сопоставимы.

Согласно доказательным данным, мужчины с возрастным гипогонадизмом (базовый порог тестостерона – 10,4 нмоль/л и ниже (300 нг/дл)) [22, 23] могут демонстрировать небольшое улучшение сексуальной функции по шкале AMS, IIEF и упрощенной IIEF. При этом собранные данные не показывают достоверного улучшения физической функции, симптомов депрессии, энергии и витальности или же когнитивных функций. Доказательства относительно качества жизни были ограничены результатами шкалы AMS, где небольшое повышение, скорее всего, объясняется улучшением сексуальной функции. О вреде и рисках судить было тяжело из-за недостаточной силы исследований и ограниченности доступной информации. По этой причине сложно делать заключения о сердечно-сосудистых рисках, риске рака предстательной железы и их взаимосвязи с лечением тестостероном. На сегодня FDA обязывает производителей указывать на препаратах тестостерона информацию о возможном повышении риска сердечно-сосудистых событий. Согласно результатам исследований, ценности и предпочтения пациентов широко варьируются. Таким образом, нельзя доказательно рекомендовать тестостероновую терапию всем пациентам с возрастным гипогонадизмом без информированного принятия решения.

Большинство исследований предоставляли информацию по результатам годичного или менее наблюдения, так что сложно судить о долговременных выгодах и рисках. Без явно различимого улучшения симптомов такое лечение повлечет за собой дополнительные затраты и никакой определенной пользы. По этой причине симптомы пациентов должны регулярно оцениваться, чтобы понять эффективность проводимой терапии. Если в течение 12 месяцев не возникает улучшения сексуальной функции, лечение нужно прекратить.

Как внутримышечные, так и трансдермальные формулы тестостерона были ассоциированы с улучшением сексуальной функции. Итоги непрямого сравнения показывают отсутствие значительных различий в клинической эффективности, пользе или рисках между этими двумя формами, однако на сегодня существует крайне мало результатов прямого сравнения [13]. По причине более низкой цены пациенты зачастую предпочитали внутримышечные формулы трансдермальным [16]. Внутримышечная формула на сегодня может считаться предпочтительной, поскольку она существенно дешевле трансдермальной (156,32 против 2135,32 долларов на человека в год) в отсутствие различий относительно пользы и риска.

Рекомендация 2. ACP не рекомендует лечение тестостероном у мужчин с возрастным гипогонадизмом для повышения уровня энергии, витальности, улучшения физических или когнитивных функций (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).

Анализ доказательств показал крайне невысокую или никакой пользы от лечения тестостероном в отношении обычных признаков старения, включая уровень энергии и витальности, физическую и когнитивную функции. Кроме того, отсутствуют доказательства относительно долговременных рисков такой терапии. Несмотря на то, что доказательные данные показали небольшое снижение смертности при лечении тестостероном, дизайн исследований не позволял достоверно отслеживать разницу в показателях смертности, за время проведения исследований случилось небольшое количество смертей, доказательные данные имеют серьезную неточность, а результаты являются потенциально непрочными. Кроме того, исследования исключали мужчин с повышенными рисками смерти. По этой причине комитет по клиническим рекомендациям не считает имеющиеся доказательные данные достаточными для того, чтобы делать выводы о влиянии терапии тестостероном на показатели смертности. Мужчинам с возрастным гипогонадизмом не должно назначаться лечение тестостероном с целями, отличными от улучшения социальной функции.

Приложение: детальное описание методов

Базирующийся в Миннесоте Центр практики предпринял поддерживающий обзор доказательных данных. Подробности о процессе разработки рекомендаций можно найти в документе относительно методов работы АСР [13]. Разъяснения по поводу урегулирования возможного конфликта интересов – по ссылке.

Ключевые рассмотренные вопросы

  • базовый уровень тестостерона;
  • базовые симптомы;
  • коморбидность (ожирение, употребление опиатов, применение кортикостероидов, ВИЧ);
  • целевой или достигнутый уровень тестостерона.

Стратегия поиска. Авторы обзора произвели по нескольким базам данных поиск исследований и систематических обзоров на английском, опубликованных с 1980 по май 2019 г.

Оценка качества. Авторы оценили риски предвзятости, используя модифицированный кокрейновский подход [24] к рандомизированным контролируемым исследованиям и модифицированный подход Агенства по исследованиям и качеству в здравоохранении – для наблюдательных исследований [25].

Исследуемая популяция – взрослые мужчины. Исследуемые медикаменты – внутримышечные и трансдермальные формулы тестостерона, одобренные FDA.

Сравнение – с нетестостероновыми препаратами, включая плацебо.

Результаты. Участники группы обзора – как врачи, так и эксперты другого рода деятельности – независимо оценивали важность рассматриваемых результатов. Врачи оценили серьезные побочные эффекты как наиболее важные, в то время как представители общественности поставили на первую позицию выраженные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Качество жизни, эректильная функция, когнитивная функция и риски, включая серьезные побочные эффекты, выраженные сердечно-сосудистые эффекты, тромбоз глубоких вен и легочная эмболия, смертность и рак предстательной железы были отмечены как критически важные исходы. Энергия и витальность, физическая функция, настроение, включая депрессию, риск переломов, либидо и симптомы нижних мочевых путей отмечены как важные исходы.

Продолжительность – терапия в течение 6 и более месяцев.

Условия – внебольничные.

Целевая аудитория – все врачи.

Целевая популяция пациентов – взрослые мужчины.

Включение общественности и пациентов

В разработке этих рекомендации учитывались взгляды, ценности и предпочтения двух членов комитета, не являвшихся врачами и представлявших общественность, а также семи членов общественной панели комитета по разработке клинических рекомендаций.

Коллегиальный обзор

Обзор поддерживающих доказательств и клинические рекомендации прошли коллегиальный обзор через публикации в журнале. Кроме того, рекомендации были опубликованы онлайн для комментирования высокопоставленными членами АСР, представляющими различные области медицины внутренних органов на национальном и международном уровне.

Материал подготовил С.С. Красняк

Источники:

  1. Tajar A, Forti G, O'Neill TW et al. EMAS Group Characteristics of secondary, primary, and compensated hypogonadism in aging men: evidence from the European Male Ageing Study. J Clin Endocrinol Metab 20109518108.
  2. Feldman HA, Longcope C, Derby CA et al. Аge trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Clin Endocrinol Metab 20028758998.
  3. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, and EAU recommendations. Int J Androl 2005281257.
  4. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD et al. Baltimore Longitudinal Study of Aging Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 20018672431.
  5. Stanworth RD, Jones TH. Testosterone for the aging male; current evidence and recommended practice. Clin Interv Aging 200832544.
  6. Maggi M, Schulman C, Quinton R et al. The burden of testosterone deficiency syndrome in adult men: economic and quality-of-life impact. J Sex Med 20074105669.
  7. Mulligan T, Frick MF, Zuraw QC et al. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract 2006607629.
  8. Petak SM, Nankin HR, Spark RF et al. American Association of Clinical Endocrinologists American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients – 2002 update. Endocr Pract 2002 Nov-Dec 844056.
  9. Wu FC, Tajar A, Beynon JM et al. EMAS Group Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 201036312335.
  10. Bassil N, Morley JE. Late-life onset hypogonadism: a review. Clin Geriatr Med 201026197222.
  11. Nguyen CP, Hirsch MS, Moeny D et al. Testosterone and «Age-related hypogonadism» – FDA concerns. N Engl J Med 201537368991.
  12. Diem SJ, Greer NL, MacDonald R et al. Efficacy and safety of testosterone treatment in men: an evidence report for a clinical practice guideline by the American College of Physicians. Ann Intern Med 7 January 2020.
  13. Qaseem A, Kansagara D, Lin JS et al. Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians The development of clinical guidelines and guidance statements by the clinical guidelines committee of the American College of Physicians: update of methods. Ann Intern Med 2019170863870.
  14. GRADEpro GDT: GRADEpro Guideline Development Tool [software]. Hamilton, Ontario, Canada; McMaster University; 2015 (developed by Evidence Prime).
  15. Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A, eds. Handbook for Grading the Quality of Evidence and the Strength of Recommendations Using the GRADE Approach. Updated October 2013. Accessed at https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html#:~:text=The%20GRADE% 20handbook%20describes%20the, www.gradeworkinggroup.org on 6 November 2019.
  16. Kovac JR, Rajanahally S, Smith RP et al. Patient satisfaction with testosterone replacement therapies: the reasons behind the choices. J Sex Med 20141155362.
  17. Szeinbach SL, Seoane-Vazquez E, Summers KH. Development of a men's preference for testosterone replacement therapy (P-TRT) instrument. Patient Prefer Adherence 2012663141.
  18. Rosen RC, Seftel AD, Ruff DD et al. A pilot study using a web survey to identify characteristics that influence hypogonadal men to initiate testosterone replacement therapy. Am J Mens Health 201812567574.
  19. Shortridge EF, Polzer P, Donga P et al. Experiences and treatment patterns of hypogonadal men in a U.S. health system. Int J Clin Pract 201468125763.
  20. Gilbert K, Cimmino CB, Beebe LC et al. Gaps in patient knowledge about risks and benefits of testosterone replacement therapy. Urology 20171032733.
  21. Smith RP, Khanna A, Coward RM et al. Factors influencing patient decisions to initiate and discontinue subcutaneous testosterone pellets (Testopel) for treatment of hypogonadism. J Sex Med 201310232633.
  22. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 201810317151744.
  23. Mulhall JP, Trost LW, Brannigan RE et al. Evaluation and management of testosterone deficiency: AUA guideline. J Urol 2018200423432.
  24. Higgins JPT, Green S, eds. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, version 5.1.0 (updated March 2011). Cochrane, 2011. Accessed at http://handbook.cochrane.org on 6 November 2019.
  25. Viswanathan M, Ansari MT, Berkman ND et al. Methods Guide for Effectiveness and Comparative Effectiveness Reviews. Rockville Agency for Healthcare Research and Quality 2008.
Еще материалы

Тематики и теги

Комментарии

Еще материалы
Новости по теме