This must be hidden
При поддержке препарата АФАЛАЗА

Вирусы и репродуктивная функция

29.05.2020
650
0

Тема борьбы с вирусами сегодня важна как никогда для мирового медицинского сообщества. В программе «Час с ведущим урологом» Максим Николаевич Коршунов, к.м.н., доцент кафедры урологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» Управления делами президента, рассказал о влиянии вирусов на репродуктивную функцию человека.

М.Н. Коршунов,
к.м.н., доцент кафедры урологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» Управления делами президента (г. Москва)

Как напомнил Максим Николаевич, вирус – это неклеточный инфекционный агент, который может воспроизводиться только внутри живых клеток. Вирусами поражаются все типы организмов, включая растения, животных и бактерии. Вирусы обнаружены почти в каждой экосистеме Земли и являются самой многочисленной биологической формой. Размер типичного вируса варьируется от 15 до 350 нм, поэтому его можно увидеть только с помощью электронного микроскопа.

Начало вирусологии положил в 1892 г. Дмитрий Иосифович Ивановский, опубликовав свою статью, в которой он описывал патоген растений табака. Уже в 1898 г. Мартином Бейеринком был открыт вирус табачной мозаики. В 1939 г. Эрнест Гудпасчер вырастил вирус гриппа и несколько других вирусов в оплодотворенных куриных яйцах. С того момента ученые описали уже около 6 тыс. различных вирусов, хотя предполагается, что их существует более 100 млн. Первые изображения вирусов были получены после изобретения электронного микроскопа немецкими инженерами Эрнстом Руской и Максом Кноллем.

Со стороны репродуктивной системы возможен целый ряд негативных реакций на присутствие вирусов, например гибель сперматозоидов с уменьшением их концентрации, ухудшение качества спермы (подвижность, морфология) и повреждение генома гамет. Кроме того, воспалительные цитокины могут также косвенно влиять на выработку сперматозоидов и функцию половых органов, тем самым снижая фертильность [1-3].

Существует риск вирусного тестикулярного поражения. Его причинами могут быть перенесенные детские инфекции (корь, краснуха, грипп). Часто встречается эпидемический паротит, осложненный орхитом. В этом случае почти у половины переболевших мужчин отмечаются необратимые повреждения сперматогенного эпителия. При тестикулярном поражении наблюдается нарушение эндокринной и гаметопродуцирующей функции яичек. При перенесенном одностороннем процессе – как правило, снижение фертильности. При двустороннем поражении гонад на фоне гипоплазии – тяжелые нарушения фертильности и гипогонадизм.

Широко распространенная проблема – вирус папилломы человека (ВПЧ). Первые упоминания о генитальных папиломах или кондиломах сделаны врачами древней Греции в I в. до н. э. Сегодня ВПЧ является самой распространенной инфекцией во всем мире, передаваемой половым путем. Наиболее высокий уровень выявления – у сексуально активных молодых людей [4].

В настоящее время Американский центр по контролю и профилактике заболеваний не рекомендует проводить оценку мужчин на ВПЧ, и ни один тест не был одобрен для обнаружения вируса в областях, отличных от шейки матки. В то же время существует высокая потребность в методах выявления ВПЧ у мужчин. Причинами к этому можно считать необходимость скрининга обоих партнеров в паре, аногенитальные бородавки, рецидивирующий респираторный папилломатоз, а также влияние на фертильность. Впрочем, следует помнить, что для ВПЧ до сих пор не существует специфических средств лечения.

Вирионы ВПЧ могут находиться не только на коже перианальной области, наружных половых органах, головке полового члена, но также в уретре, семявыносящем протоке, придатках яичка и самом яичке. Инфекции ВПЧ в значительной степени связаны с бесплодием, поскольку оказывают негативное влияние на качество спермы и могут повышать уровень антиспермальных антител. Также ВПЧ может влиять на акросомальную реакцию и ассоциируется с повышенной ДНК-фрагментацией. Доказана связь между инфицированием сперматозоидов ВПЧ и идиопатической астеноспермией [5-7].

В одном из недавних исследований выявлено, что ВПЧ не обнаруживается внутри ядра ни в эписомальной, ни в интегрированной форме, но обычно располагается на поверхности сперматозоидов. Показано, что вирус может инфицировать сперму человека и локализуется в экваториальной области сперматозоидов благодаря взаимодействию капсидного белка ВПЧ L1 и синдекана-1. Сперматозоиды, трасфицированные ВПЧ Е6/Е7 гены и подвергающиеся воздействию капсидного белка ВПЧ L1, способны проникать в ооцит и переносить вирусные гены, которые затем активируются. Эти данные указывают, что сперматозоиды могут функционировать как векторы для ВПЧ и переносить его в ооциты, что важно для исхода вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [4].

В другом исследовании с участием 1138 субъектов было обнаружено, что инфицированность ВПЧ спермы составляет около 12% от общей популяции и 6,7% среди 523 подтвержденных фертильных мужчин. Среди 615 мужчин, страдающих идиопатическим бесплодием, 17,4% были ВПЧ-положительными, что показало более высокий уровень в сравнении с контролем. Также следует обратить внимание на представленные в научной литературе данные о том, что ВПЧ-инфекция встречается в три раза чаще при спонтанных абортах, что может влиять на исходы программ ВРТ [8, 9].

Верификация ВПЧ проводится методом полимеразной цепной реакции, позволяющим идентифицировать генотип ВПЧ и определять степень вирусной нагрузки. Также проводятся цитологические и морфологические исследования, позволяющие исключить онкологическую патологию.

Также репродуктологам часто приходится сталкиваться с вирусом генитального герпеса. Первое сообщение об обнаружении герпесвирусов в эякуляте появилось около 40 лет назад. Герпетическая инфекция характеризуется широким распространением, 90% инфицированием человеческой популяции и пожизненной персистенцией вируса простого герпеса (ВПГ) в организме. ВПГ занимает второе место среди вирусных поражений человека, уступая гриппу, и также второе место среди вирусных инфекций, передающихся половым путем, после ВПЧ [10].

Согласно актуальным данным литературы, интенсивный показатель распространенности только простого ВПГ в Российской Федерации составляет 11,4 на 100 тыс. населения. При этом около 70% инфицированных не имеют эпизодов клинических проявлений [11]. С учетом данных различных источников частота встречаемости ВПГ среди бесплодных и фертильных мужчин отличается в разных исследованиях. Это может быть связано с использованием различных методов верификации вируса (культуральный метод, ПЦР, иммунофлюоресценция), особенностями обследуемого контингента и стран, где выполняются наблюдения.

Существуют данные о более высокой частоте выявления ВПГ у пациентов с бесплодием по сравнению со здоровыми мужчинами (31% против 17%). Аналогичные результаты получены методом ПЦР in situ: ВПГ обнаружен у 26% пациентов с бесплодием и у 2,6% мужчин контрольной группы [12]. Комплексное применение быстрого культурального метода, ПЦР и ПЦР in situ при исследовании вирусных маркеров в эякуляте 808 мужчин позволило выявить ВПГ у 27,2% обследованных [13].

Герпесвирусы способны реплицироваться в эпителиальных клетках урогенитального тракта и добавочных железах, что создает условия для контакта зрелых гамет с вирусом в сперме. Использованные экспериментальные модели позволили установить факт инфицирования ВПГ и цитомегаловирусом (ЦМВ) незрелых половых клеток. Герпесвирусы способны вызывать острую литическую инфекцию сперматогенных клеток на ранних стадиях инфекции. В то же время выраженный гаметотоксический эффект наблюдается и на поздних сроках, когда активность инфекционного процесса резко снижается. Это означает, что герпесвирусы могут оказывать не только прямое, но и опосредованное повреждающее действие [12].

В эксперименте на химерных животных удалось раскрыть некоторые молекулярные механизмы влияния ВПГ на сперматогенез: у трансгенных самцов мышей со встроенным геном тимидинкиназы ВПГ-1 (HSV1-tk) были выявлены нарушения фертильности. Показано, что на фоне повышенной экспрессии HSV1-tk происходит апоптоз сперматогониев, сперматоцидов и сперматид. Появляются акросомные аберрации, а также структурные аномалии шейки и жгутика сперматозоида. Предположительно вследствие ферментативной активности тимидинкиназы, накапливающейся в цитоплазме сперматид, происходит истощение запасов АТФ, необходимых для дальнейшего созревания половых клеток [14, 15].

В совокупности данные о высокой частоте выявления ВПГ в эякуляте мужчин с бесплодием, ухудшении показателей качества спермы, изменении состава популяции НПК, а также о прямом и опосредованном гаметотоксическом воздействии вируса в экспериментальных модельных системах указывают на то, что ВПГ играет определенную патогенетическую роль в формировании мужского бесплодия [16].

Клинические данные указывают на наступление беременности у трех бесплодных пар после назначения мужчине курса противовирусной терапии [10]. В другой работе отмечен эффект лечения ацикловиром у 5 из 12 бесплодных пар [17].

В диагностике ВПГ, по сравнению с клеточной культурой, метод ПЦР более чувствительный и специфичный. ПЦР в режиме реального времени требует менее строгих условий хранения и транспортировки образцов, чем вирусная культура, позволяет быстро обнаруживать и типировать ВПГ с меньшим риском контаминации, чем традиционная ПЦР. Серологические исследования рекомендуются при рецидивирующем или атипичном течении заболевания, когда прямые методы не определяют вируса. Не рекомендуется определение антител к ВПГ у пациентов с бессимптомным течением и проведение тестов на IgM в рутинной клинической практике.

Цитомегаловирус относится к семейству Herpesviridae. Частота обнаружения его ДНК в эякуляте пациентов с бесплодием составляет 2–3% во Франции, 2–3,7% – в Германии, 4,8% – в Китае, 2,1–49,5% – в Греции и 24% – в Японии. Данные о негативном влиянии ЦМВ на мужскую фертильность противоречивы. В одном из исследований при наличии активного инфекционного ЦМВ в эякуляте концентрация сперматозоидов оказалась в 1,7 раза ниже, чем в его отсутствие. Влияния на подвижность и морфологию гамет выявлено не было [13]. Другое исследование показало, что у пациентов с мононуклеозоподобным синдромом ЦМВ-этиологии высокая концентрация вируса в эякуляте коррелировала с транзисторным снижением подвижности сперматозоидов [18]. Также указывалось на уменьшение концентрации сперматозоидов при наличии ЦМВ в сперме [19]. Но в тоже время другие исследователи сошлись во мнении об отсутствии влияния ЦМВ на показатели спермограммы [20, 21].

Таким образом, причинно-следственная связь ЦМВ с мужским бесплодием остается под вопросом. Несмотря на имеющиеся данные о нарушениях в составе популяции половых клеток при использовании количественного кариологического анализа в эякуляте ЦМВ-инфицированных мужчин и модели ЦСВ-инфекции яичка in vitro, большинство наблюдений указывает на отсутствие ассоциации вируса с показателями спермограммы.

Как напомнил Максим Николаевич, в профилактике вирусных инфекций важны барьерная контрацепция и моногамные отношения, а в случае с ВПЧ – вакцинирование до начала половой жизни. Если предотвратить инфекцию не удалось, лечение проводится с помощью противовирусных препаратов (Ацикловир, Валацикловир, Фамцикловир, Панавир) и иммуномодуляторов (Изопринозин, Циклоферон, Имунофан, Виферон и др.).

Полезным для укрепления иммунной системы и повышения фертильности может оказаться прием комбинированных препаратов с витаминами, антиоксидантами и коэнзимами, таких как, например, Сперотон и Синергин, нацеленных на поддержание репродуктивной функции. Также, чтобы обезопасить себя от вирусов, следует отказаться от вредных привычек, избегать стрессовых ситуаций, нормализовать режим сна и бодрствования.

Крайне актуальна сейчас тема вируса COVID-19. Количество наблюдений по нему пока что ограничено, но на сегодня нет данных о внутриутробном инфицировании плода путем вертикальной передачи вируса. Дети инфицированных рожениц в Китае родились здоровыми. Исследованные образцы плаценты и амниотической жидкости показали отрицательные результаты теста на коронавирус [22].

Источники:

  1. Guazzone, Jacobo et al., 2009
  2. Perez et al., 2013
  3. Bhushan, Shuppe et al., 2009
  4. Foresta et al., 2015
  5. Connelly et al., 2001
  6. Lee et al., 2002
  7. Hong et al., 2013
  8. Yang et al., 2019
  9. Foresta et al., 2010
  10. Kotronias, Kapranos, 1998
  11. Looker et al., 2008
  12. Науменко В.А. и соавт., 2010
  13. Климова Р.Р. и соавт., 2010
  14. Caia et al., 2009
  15. Huttner et al., 1993
  16. Науменко В.А., Кущ А.А., 2017
  17. Kundsin et al., 1987
  18. Lang D.J. et al., 1972, 1974
  19. Wu K.H. et al., 2007
  20. Bezold G. et al., 2007
  21. Eggert-Kruse W. et al., 2009
  22. Chen D. et al., 2020

Материал подготовила Ю.Г. Болдырева
Доклад можно посмотреть на Uro.TV

Статья опубликована в журнале "Дайджест урологии", выпуск №2 2020, стр. 30-34

  •  

Комментарии

Айриян Роман Ервандович
Спасибо, очень содержательно и полезно. Вопрос: какое место в противовирусном лечении вы бы определили препарату аллокин-альфа?
Важные новости
Последние новости