При поддержке препарата АФАЛАЗА

Вторичный гипогонадизм у мужчин

28.12.2020
696
0

В продолжение первого доклада о первичном гипогонадизме у мужчин андролог, уролог, заведующий отделением андрологии и урологии НМИЦ акушерства, гинекологи и перинатологии имени В.И. Кулакова профессор Сафар Исраидович Гамидов выступил с обширной лекцией об особенностях вторичного гипогонадизма у мужчин и доступных режимах терапии.

С.И. Гамидов

Д.м.н., профессор, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» (г. Москва)


Как напомнил Сафар Исраилович, для специалиста-андролога обязательным является понимание физиологической роли гормонов, умение интерпретировать эндокринные показания с диагностической целью, а также назначать гормональные препараты с ожидаемым терапевтическим эффектом.

Существует ряд случаев, когда андрологу следует задуматься о назначении гормональной терапии:

  • детская урология: крипторхизм, гипоспадия, микропенис;
  • гипогонадизм, в том числе с ассоциированной эректильной дисфункцией;
  • гиперпролактинемия;
  • бесплодие (олигозооспермия, фрагментация ДНК сперматозоидов);
  • необходимость в мужской контрацепции;
  • приапизм;
  • доброкачественная гиперплазия простаты;
  • рак простаты с неблагоприятными прогностическими признаками.

Репродуктивная функция у мужчин работает благодаря гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе. В гипоталамусе важно инфундибулярное ядро, содержащее KNDy-нейроны (субпопуляция нейронов аркуатного ядра) и ГнРГ-нейроны. В переднем гипофизе гонадотрофы вырабатывают лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны. В свою очередь, гонады продуцируют половые стероиды и гаметы под влиянием ЛГ и ФСГ.

В регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы важную роль играют тестостерон, эстрадиол, ЛГ, ФСГ, пролактин, активины и ингибины, а также антимюллеров гормон.

В 1977 г. группы A. Schally и R. Guillemin были удостоены Нобелевской премии за открытие гонадолиберина (гонадотропин-релизинг-гормона, ГнРГ). Он представляет собой достаточно простой декапептид. Сначала носил название «ЛГРГ», но затем выяснилось, что он регулирует секрецию не только ЛГ, но и ФСГ. Как пояснил Сафар Исраилович, у человека присутствует в среднем лишь 1000–1500 ГнРГнейронов. Они вырабатывают ГнРГ, который попадает в систему воротных вен гипоталамо-гипофизарного аппарата. ГнРГ циркулирует в веночной сети гипоталамуса и гипофиза.

У женщин важную роль в регуляции менструального цикла играют пульссекреция и выбросы ГнРГ. У здоровых мужчин есть только один режим его секреции — пульс-секреция. За сутки происходит около 10–20 секреторных импульсов, и не существует пейсмейкеров, которые могли бы четко их регулировать. Секреция гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) передней доли гипофиза стимулируется пульсирующим высвобождением ГнРГ и ингибируется высвобождением гонадотропин-ингибирующего гормона из гипоталамуса. ЛГ и ФСГ имеют общую a-субъединицу и отдельную ß-субъединицу. ЛГ стимулирует и повышает продукцию тестикулярного андрогена клетками Лейдига, а ФСГ стимулирует сперматогенез в клетках Сертоли [1–3].

ФСГ является полезным индикатором для оценки функционального состояния мужского герминогенного эпителия, хотя и далеким от совершенства. Несмотря на большой разброс нормативных показателей (1,4–18,1 МЕ/л), по мнению ряда авторов, значения данного гормона > 4,5 МЕ/л уже свидетельствуют о высоком риске нарушения сперматогенеза. Кроме того, нестимулированный ФСГ является плохим предиктором успешного хирургического лечения сперматозоидов у мужчин с необструктивной азооспермией (НОА) [4, 5].

В практике встречаются мутации рецепторов ФСГ и ЛГ. Мутации гена ФСГ-ß у мужчин неизменно приводят к азооспермии и уменьшению размеров яичек. По некоторым научным данным, имеющиеся мутации рецепторов ФСГ обеспечивают разной степени влияние на мужскую фертильность. При этом в зависимости от характера мутации выраженность изменений сперматогенеза может проявляться от тяжелой олигозооспермии до нормозооспермии с возможностью зачатия естественным способом. Эти клинические данные хорошо коррелируют с результатами экспериментальных работ, полученными на моделях мышей. Модели мышей с измененными ЛГ-рецепторами демонстрируют снижение уровня сывороточного и интратестикулярного тестостерона и возникновение позднего блока сперматогенеза [3, 6, 7].

Важным фактором в формировании фертильности является уровень тестостерона. В частности, большое проспективное когортное исследование 357 мужчин с идиопатическим бесплодием и 318 фертильных мужчин показало, что у бесплодных мужчин значительно снижены уровень общего и свободного тестостерона, соотношение тестостерон / ЛГ, а также тестостерон / эстрадиол (р < 0,001) [8].

К основным известным эндокринным регуляторам сперматогенеза относятся тестостерон (регулирует количество бледных сперматогоний, эффект на другие этапы сперматогенеза не доказан) и ФСГ (основной фактор, регулирующий все этапы сперматогенеза, кроме мейоза). С клинической точки зрения, синергизм тестостерона и ФСГ необходим для инициации и поддержания активного сперматогенеза [3].

Что касается андрогеновых рецепторов, иммуногистохимический анализ тканей яичка у бесплодных мужчин показал изолированное распространение андрогеновых рецепторов только на клетки Сертоли. Экспрессия этих рецепторов в клетках Сертоли и адекватные интратестикулярные концентрации тестостерона необходимы как для завершения мейоза половых клеток, так и для пролиферации сперматогоний. Повреждение андрогеновых рецепторов клеток Сертоли у мышей приводит к ранней остановке сперматогенеза. Недостаточная интратестикулярная концентрация тестостерона связана с нарушением целостности гематотестикулярного барьера у мышей. Увеличение дозы тестостерона и ФСГ способствует развитию in vitro герминальных клеток, полученных у мужчин с ранним и поздним блоком сперматогенеза, до сперматид, и это позволяет выполнить процедуру ISCI [9–12].

Исследования с аспирационной биопсией яичек у фертильных мужчин подтвердили, что тестостерон является преобладающим интратестикулярным андрогенным гормоном. Концентрация интратестикулярного тестостерона составляет 60 000 нг/дл, что намного выше, чем средняя концентрация сывороточного тестостерона у мужчин (500 нг/дл). В исследовании концентрация интратестикулярного тестостерона превышала концентрацию ГСПГ, что свидетельствует о том, что большая часть внутриклеточного тестостерона, вероятно, находится в биодоступной форме [13].

Используя новые методы анализа, те же авторы показали, что 70% всего интратестикулярного тестостерона составляет биологически активное вещество. При этом концентрация общего тестостерона сыворотки слабо коррелировала с концентрацией интратестикулярного тестостерона (р = 0,38). По данным новых тестов, сывороточные биоактивные андрогены также слабо коррелируют с интратестикулярным уровнем биологически активного андрогена (r = 0,46; p = 0,03).

Уровни сывороточного и интрастестикулярного тестостерона, измеренные одновременно, сильно коррелировали между собой в исследованиях (r = 0,67, p = 0,03). Кроме того, была обнаружена значительная вариабельность интратестикулярного уровня тестостерона, корая очень сильно коррелировала с сывороточным ЛГ (r = 0,87; p = 0,01). По мнению авторов, пульсирующая секреция ЛГ может отражать аналогично пульсирующую секрецию интратестикулярного тестостерона. Пульсирующая секреция интратестикулярного тестостерона была также подтверждена при оценке концентрации тестостерона и эстрадиола в канюлированных венах половых желез у мужчин с варикоцеле. Отбор проб каждые 15 мин выявил ежечасные импульсы тестостерона (3–5 импульсов в час) со средней амплитудой 176 +/– 42 нг/мл, что в 6,6 раза больше, чем надир. Вместе с тем сегодня влияние интратестикулярной пульсирующей секреции тестостерона на сперматогенез неизвестно [14]. Впрочем, та же экспериментальная работа показала, что сперматогенез в яичке сохраняется до тех пор, пока уровень интратестикулярного тестостерона не упадет ниже 75% от базовой концентрации. Однако четкий уровень интратестикулярного тестостерона, при котором сперматогенез человека нарушается, до конца не уточнен.

Многообещающим биомаркером интратестикулярного андрогенного статуса является инсулиноподобный белок — 3 (INSL3), который секретируется зрелыми клетками Лейдига. Аспирация яичек и анализ сыворотки крови подтвердили, что INSL3 тесно коррелирует с интратестикулярным тестостероном как во время индуцированного гипогонадизма, так и после лечения ХГЧ (r = 0,79, p < 0,001). При этом ингибин В и антимюллеров гормон не коррелировали с интратестикулярным тестостероном. Несмотря на эти многообещающие результаты, INSL3 еще не используется в рутинной клинической практике в качестве биомаркера функции клеток Лейдига и интратестикулярного андрогенного статуса [15].

Важным показателем степени сперматогенеза является ингибин В. В случае гипосперматогенеза его секреция снижается, а секреция ФСГ увеличивается. В одном проспективном исследовании было обнаружено, что ингибин В и ФСГ значительно коррелируют с основными показателями спермограммы. Вместе с тем значения коэффициента корреляции для ингибина В выше, чем для ФСГ (ингибин В: 0,48; р < 0,0001, ФСГ: 0,41; р = 0,0007) [16].

Противоположным действием обладает активин. Он является гетеродимером или гомодимером ß-субъединиц и также вырабатывается в семенниках. Активин оказывает агонистическое действие на секрецию ФСГ гипофизом, и его высвобождение ингилируется ингибином В. Активин в настоящее время не используют в клинической оценке мужской фертильности [17].

В 2001 г. был обнаружен пептид кисспептин. Он оказывает агонистическое действие на высвобождение ГнРГ и пульсирующее высвобождение ЛГ. Кисспептин был использован экспериментально у мужчин для индуцирования секреции гонадотропинов. Экспериментально показано, что введение кисспептина сопровождается более выраженным увеличением ЛГ, чем ФСГ. В настоящее время кисспептин не используется в клинической практике [18].

Эстрадиол вырабатывается из тестостерона с помощью ароматазы, входящей в семейство цитохромов Р450. Концентрация эстрадиола у мужчин в крови низкая, но чрезвычайно высокая в сперме, а его содержание в яичке может достигать 250 пг/мл, что выше, чем в сыворотке крови у женщин. По имеющимся научным данным, только использование тестостерона и эстрадиола приводит к снижению уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. Ингибирующий эффект эстрадиола на ЛГ оказывается за счет снижения чувствительности к ГнРГ. Дигидротестостерон, который не превращается в эстрадиол, не оказывал ингибирующий эффект на секрецию гонадотропинов [19, 20].

Для нормального сперматогенеза необходим достаточный уровень эстрадиола в яичке, что доказано клиническими исследованиями с участием бесплодных мужчин с врожденным дефицитом ароматазы. Рецепторы к эстрадиолу экспрессируются в клетках Сертоли и Лейдига, как и в герминальных клетках. Экспериментальные животные с поврежденным рецептором к эстрадиолу бесплодны и имеют аномальный сперматогенез. Эстроген снижает регуляцию связанных со сперматогенезом генов и индуцирует апоптоз сперматоцитов через эстрогеновые рецепторы 1 и 2. Эстроген регулирует реабсорбцию просветной жидкости в головке придатка яичка. По имеющимся данным, бесплодие у данной категории животных происходит за счет нарушения реабсорбции жидкости из проксимального отдела эпидидимиса и последующего повышения внутрипросветного давления. Данное открытие вызывает обеспокоенность по поводу потенциального прямого воздействия андрогенов окружающей среды на репродукцию самцов и сообщений по поводу снижения количества сперматозоидов у человека [21–23].

Также участвуют в репродукции ароматазы ферменты цитохрома Р450, который необратимо преобразует андрогены в эстрогены в различных тканях, включая яичко, печень, мозг и жировую клетчатку [21, 24]. В яичке ароматаза локализована в клетках Лейдига [25]. В большом ретроспективном когортном исследовании была обнаружена связь между бесплодием, основными параметрами спермы и сниженным соотношениям тестостерон/эстрадиол. Это соотношение < 10 было расценено как точка отсечения 20-го процентиля среди фертильных мужчин. В частности, подобное снижение соотношения тестостерон/эстрадиол наблюдается у тучных мужчин из-за повышенной периферической ароматизации [26].

Также клетки Сертоли экспрессируют рецепторы тиреоидиных гормонов. Помимо этого, тиреоидные гормоны влияют на развитие клеток Лейдига и стероидогенез. Таким образом, гормоны щитовидной железы могут поддерживать различные популяции половых клеток. Отмечается связь между тератозооспермией и наличием клинической картины гипер- или гипотиреоза [27, 28].

В физиологических условиях при резком повышении концентрации пролактина в крови может усилиться секреция тестостерона. Многие исследователи полагают, что связанный со сном пик секреции тестостерона у мужчин частично обусловлен увеличением содержания пролактина в плазме крови. При хронической гиперпролактинемии у мужчин ингибируются импульсные выбросы ГнРГ, и, следовательно, секреция гонадотропинов и уровень тестостерона в крови снижаются [29].

Как напомнил Сафар Исраилович, в организме присутствует несколько видов регуляции. Аутокринная регуляция — наличие рецепторов к ГнРГ, каннабиоидам и опиоидам в гипоталамусе. Паракринная регуляция — наличие рецепторов к ГнРГII и ЛГ, которые ретроградно поступают в гипоталамус посредством портального кровотока. Эндокринная регуляция — тестостерон и эстрадиол замыкают цепь отрицательной обратной связи на гипофизе и гипоталамусе соответственно.

К регуляторам активности ГнРГ-нейронов в целом относятся эстрадиол, прогестерон, дигидротестостерон, тестостерон, эстрадиол, кортизол, пролактин, гамма-аминомасляная кислота, активины и ингибины, эндоканнабиноиды, опиоиды, серотонин, лептин и мелатонин.

Гипогонадотропный гипогонадизм связан с дефицитом продукции ГнРГ и ЛГ/ФСГ. Бывает врожденным (с аносмией или без аносмии) и приобретенным (черепно-мозговые травмы, нейроинфекции, опухоли, операции). Очень редко встречается изолированный дефицит ЛГ (синдром Паскалини), казуистически редко — изолированный дефицит ФСГ [30].

Внутричерепные опухоли являются наиболее частой причиной приобретенных форм гипогонадотропного гипогонадизма. В отличие от приобретенных форм, этиология врожденного гипогонадотропного гипогонадизма более сложна и большинстве случаев носит идиопатический характер. Распространенность врожденного гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин составляет 1/10000 [31].

До 90% случаев вторичного гипогонадизма не сопровождается признаками органического поражения яичек или других компонентов гипоталамо-гипофизарногонадной оси. Для этих ситуаций предложен термин «функциональный гипогонадизм» [32, 33]. До 85% мужчин с сексуальной дисфункцией при низком уровне тестостерона имеют признаки метаболического синдрома.

Перечень лекарственных препаратов, применяемых при гипогонадизме, достаточно широк:

  • ингибиторы обратного захвата серотонина;
  • антиаритмические препараты (амиодарон);
  • антиконвульсанты (фенитоин);
  • противогрибковые препараты (кетоконазол);
  • опиаты;
  • антипсихотики;
  • статины в высоких дозах;
  • тиазидные диуретики;
  • спиронолактон;
  • циметидин.

Для дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма от конституциональной формы задержки полового созревания необходимо учитывать результаты следующих тестов: 

  • физический осмотр;
  • анализ кариотипа;
  • определение уровня половых гормонов;
  • тест с аналогом ГнРГ;
  • определение костного возраста;
  • МРТ гипоталамо-гипофизарной области.

Выделяется ряд главных целей и задач терапии гипогонадотропного гипогонадизма. Так, цели гормональной терапии в этом случае — поддержание функции яичек, развитие вторичных половых признаков, улучшение качества жизни и восстановление репродуктивной функции. Ключ к успеху лечения гипогонадотропного гипогонадизма — это выбор адекватного препарата с соответствующей дозой. Препараты тестостерона, гонадотропинов и ГнРГ с пульсирующей помпой могут использоваться в гормональной регуляции пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом. При необходимости сохранения репродуктивной функции у данной категории больных наиболее предпочтительны гонадотропины [34].

При терапии гипогонадотропного гипогонадизма ХГЧ 1000–1500 ед. 3 раза в неделю или по 2500 ед. 2 раза в неделю в течение 3–6 месяцев основными целями являются нормализация уровня тестостерона, переход темных А-клеток в бледные А-клетки и пролиферация пула герминальных клеток. При терапии ФСГ по 75– 150 ед. 3 раза в неделю (рекомбинантный, очищенный или в составе менопаузального гонадотропина) зона инъекции не должна совпадать с ХГЧ. ФСГ стимулирует превращение бледных А-клеток в В-клетки и последующий мейоз, инициирует сперматогенез [35].

Сперматогенез обычно восстанавливается за 6–9 месяцев, хотя у некоторых пациентов процесс может затянуться до двух лет. Примерно у 10% больных, несмотря на терапию с использованием ХГЧ и ФСГ, сперматогенез не восстанавливается вовсе [36]. Эффективность терапии не зависит от этиологии гипогонадотропного гипогонадизма: прогнозировать результат позволяет только объем яичек [37]. Пороговое значение объема яичек для прогнозирования эффективности терапии гонадотропинами — 4 см3 [38].

В частности, в исследовании 36 мужчин от 11 до 42 лет с гипогонадотропным гипогонадизмом (у 81% — первичный и у 19% — вторичный) практиковалась длительная терапия препаратами хорионического гонадотропина — от 12 до 240 месяцев (в среднем 56). Увеличение количества сперматозоидов среди больных с уменьшенными размерами яичек отмечено в 36% случаев, а при нормальных размерах яичек увеличение концентрации сперматозоидов отметили у 71% больных.

Некоторые авторы сегодня ошибочно считают, что ХГЧ является аналогом ЛГ. Это не так. В частности, олигосахаридные цепочки защищают ХГЧ от биодеградации. Также возможно развитие иммуноопосредованной резистентности к ХГЧ [39]. В целом, комбинированная терапия с применением ХГЧ и ФСГ позволяет добиться больших успехов, чем монотерапия. Среди побочных эффектов такого лечения отмечались акне и гинекомастия.

Согласно одному из доступных исследований десятилетнего опыта использования ХГЧ и МГЧ по отдельности и вместе для лечения больных гипогонадотропным гипогонадизмом, на фоне комбинированной терапии, по сравнению с ХГЧ, достоверно чаще отмечалось увеличение объема яичек (75 против 50% соответственно). У 86% пациентов, получавших комбинированное лечение, в конечном итоге удалось добиться сперматогенеза, по сравнению с 81% среди тех, кто получал только ХГЧ [40]. Примерно в 10% случаев гипогонадотропный гипогонадизм спонтанно разрешается после прекращения комбинированного лечения. Факторы риска неудачи лечения включают крипторхизм и маленький объем яичек (менее 4 мл).

Альтернативным способом стимуляции сперматогенеза у данной категории больных может являться инфузия ГнРГ в пульсирующем режиме. Хоффман и Кроули в 1982 г. использовали гонадорелин в качестве подкожной инфузии в импульсном режиме у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом и добились у них индукции сперматогенеза [41, 42]. Также китайские исследователи в 2010 и 2011 гг. сообщили об успешном использовании импульсной подкожной инфузии ГнРГ для запуска сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме, однако размер выборки этих исследований был относительно небольшим [43, 44].

Пульс-терапия аналогами ГнРГ требует установки подкожной или венной помпы и имитирует естественную пульс-секрецию ГнРГ, при этом требуется регулярная смена канюли каждые 2–3 дня. Этот метод считается оправданным только при гипогонадотропном гипогонадизме с азооспермией. По сравнению с терапией ХГЧ+ФСГ, такой метод требует меньше времени для восстановления сперматогенеза, при нем наблюдается меньше пиков тестостерона, меньше частота развития акне и боли в грудных железах, однако выше частота местных кожных реакций [43].

В 2019 г. было предпринято рандомизированное контролируемое исследование CONSORT для сравнительной оценки эффективности гормональной терапии гипогонадотропного гипогонадизма в разных режимах с участием 220 пациентов. Участники были разделены на четыре группы. Группа 1 — ГнРГ при врожденном гипогонадотропном гипогонадизме, группа 2 — ГнРГ при приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме, группа 3 — ХГЧ/МГЧ при врожденном гипогонадотропном гипогонадизме и группа 4 — ХГЧ/МГЧ при приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме. Оценка эффективности производилась через 18 месяцев [45]. Группа ГнРГ получала подкожные инфузии гонадорелина в дозе от 100 до 500 мг в день с помощью специальной помпы — каждые 90 мин (16 импульсов за 24 ч). В зависимости от уровня ФСГ, ЛГ и тестостерона производилась корректировка дозы препарата. Симультанно были использованы раствор ХГЧ в дозе 5000 МЕ и МГЧ в дозе 75 МЕ. Доза МГЧ составила от 75 до 150 МЕ во внутримышечных инъекциях один или два раза в неделю. Доза ХГЧ — от 5000 до 10 000 МЕ внутримышечно один или два раза в неделю. Дозу препаратов корректировали в зависимости от уровня тестостерона и продуктивности сперматогенеза, причем уровень тестостерона поддерживался на отметке 10–15 нмоль/л. Авторы показали, что любой подход к терапии является эффективным: через 25 месяцев после начала терапии у 90% пациентов достигалось хотя бы минимальное присутствие сперматозоидов в эякуляте, однако концентрация сперматозоидов 10–15 млн/мл достигалась только у 50% мужчин. У пациентов, которые достигали более высоких пиковых уровней ЛГ на фоне терапии, частота получения сперматозоидов в эякуляте была выше.

В некоторых случаях больным могут назначаться селективные модуляторы рецепторов к эстрогенам (SERM), при этом частой ошибкой является бессмысленный прием таких препаратов, в частности кломифена. При истинном гипогонадотропном гипогонадизме отсутствует субстрат для активности SERM. В случае вторичного гипофизарного гипогонадизма отсутствуют гонадотрофы гипофиза, и нет клеток, способных синтезировать ЛГ и ФСГ. Гипоталамический гипогонадизм — «третичный», при нем нет смысла устранять отрицательную обратную связь, если нет положительного стимулирующего фактора (ГнРГ). Наконец, при гипогонадизме, ассоциированном с гиперпролактинемией, выработка ГнРГ не нормализуется, если не устранить избыточный уровень пролактина. При повышенном уровне пролактина, в частности, использование каберголина способно значительно улучшить гормональные показатели пациентов и помочь в восстановлении сексуальной функции [46].

В заключение Сафар Исраилович напомнил, что гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось — это хрупкая структура, в функционирование которой лучше не вмешиваться без оснований и четкого понимания своих действий. Лучший способ лечения гипогонадизма у мужчин, не заинтересованных в сохранении фертильности, — тестостерон-заместительная терапия. Монотерапия ХГЧ в большинстве случаев, за некоторыми исключениями, неоправданна и сопряжена с рисками. Следует помнить, что для нормального сперматогенеза необзодимы и тестостерон, и ФСГ. Наконец, при гипогонадизме и эректильной дисфункции имеет смысл провести исследование на пролактин сыворотки крови.

Источники:

  1. Ubuka T et al. Front Endocrinol, 2014
  2. Kumasi TR. Cell Endocrinol, 2007
  3. Layman LC et al. J Clin Endocrinol, 2002
  4. Kwee J et al. Fertil Steril, 2008
  5. Ramasamy R et al. J Urol, 2013
  6. Kumar TR. Molec Cell Endocrinol, 2007
  7. Siegel ET et al. Reprod Sci, 2013
  8. Andersson AM et al. J Clin Endocrinol Metab, 2004
  9. Tesarik J et al. Fertil Steril, 2002
  10. Kato Y et al. Andrology, 2014
  11. De Gendt K et al. A Proc Nat Acad Sci USA, 2004
  12.  Cheng CY et al. Prarmacol Rev, 2012
  13. Jarow JP et al. Ann NY Acad Sci, 2005
  14. Roth MY et al. J Androl, 2010
  15. Roth MY et al. Fertil Steril, 2013
  16. Meachem SJ et al. Eur J Endocrinol, 2001
  17. Hedger, MP et al. Mol Cell Endocrinol, 2012
  18. Skorupskaite K. Hum Reprod Upd, 2014
  19. Bagatell C et al. J Androl, 1994
  20. Hayes FJ et al. Clin Endocrinol Metab, 2000
  21. Carreau S et al. Adv Med Sci, 2012
  22. Hess RA et al. Nature, 1997
  23. Eddy EM et al., 1996
  24. Schlegel PN. Fertil Steril, 2012
  25. Inkster SJ. J Clin Endocrinol Metab, 1995
  26. Saylam B et al. Fertil Steril, 2011
  27. Mintziori G. Endocrinol Invest, 2016
  28. Kumar A. Indian J Endocrinol Metab, 2014
  29. Corsello SM et al. Clin Endocrinol, 2003
  30. Mao JF et al. Asian J Androl, 2017
  31. Varimo T et al. Hum Reprod, 2017
  32. Grossman, Matsumoto, 2017
  33. Corona, Maggi, 2015
  34. Lin et al. Medicine, 2019
  35. Arroyo et al., 2015
  36. Schiff et al., 2007
  37. Farhat et al., 2010
  38. Miyagawa Y, Tsujimura A. J Urol, 2005
  39. Leao, Esteves, 2014
  40. Yang L. Int Urol Nephrol, 2012
  41. Belchetz PE et al. Science, 1978
  42. Dwyer AA. Best Pract Rec Clin Endocrinol Metab, 2015
  43. Zhang GY. Reprod and Contracept, 2010
  44. Sun Y et al. Clin J Endocrinol Metab, 2011
  45. Lin et al. Medicine, 2019
  46. De Rosa M et al. J Clin Endocrinol Metab, 2004

Материал подготовила Шадеркина В.А.
Видео можно посмотреть на Uro.TV

Комментарии

Важные новости