This must be hidden

Потенцирование воспалительной CXCL8-сигнализации поддерживает выживаемость клеток в PTEN-дефицитной карциноме простаты

12.02.2014
4304
0

Potentiation of inflammatory CXCL8 signalling sustains cell survival in PTEN-deficient prostate carcinoma

Maxwell PJ, Coulter J, Walker SM, McKechnie M, Neisen J, McCabe N, Kennedy RD, Salto-Tellez M, Albanese C

Centre for Cancer Research and Cell Biology, Queen's University Belfast, Belfast, Northern Ireland.

Воспаление и генетическая нестабильность запускают онкогенез в предстательной железе (РПЖ). Инактивация гомолога фосфатазы и тензина (PTEN) гена опухолевого супрессора распространена при раннем РПЖ. Отношение дефицита PTEN к воспалительной сигнализации нуждается в характеристике.

Цель

Определить, как потеря функциональности PTEN модулирует экспрессию и эффективность клинически значимых провоспалительных хемокинов при РПЖ.

Материалы и методы

Эксперименты проводили в установленных клеточных моделях рака предстательной железы, при поддержке патогистологического анализа экспрессии хемокинов в ткани предстательной железы, собранной у PTEN гетерозиготных (Pten (+/-)) мышей с одной инактивированной аллелью PTEN.

Вмешательства

Стратегии, направленные на малые интерферирующие РНК (миРНК), или небольшие шпилечные РНК (шРНК), использованные для подавления экспрессии PTEN и, как следствие, сигнализации интерлейкина-8 (CXCL8), определялись при нормальных и гипоксических условиях культурирования.

Результаты измерений и статистический анализ

Изменения экспрессии хемокинов в клетках рака и ткани предстательной железы были проанализированы посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени, иммуноблоттингом, твердофазным иммуноферментным анализом (ELISA) и иммуногистохимией; эффекты сигнализации хемокинов на функции клеток оценивали с помощью анализа апоптоза и анализа выживания.

Результаты

Переходное (миРНК) или длительное (шРНК) подавление PTEN повышает экспрессию CXCL8 и его рецепторов, а так же рецепторов хемокинов CXCR1 и CXCR2 (C-X-C motif) в клетках РПЖ. Индуцированное гипоксией увеличение экспрессии CXCL8, CXCR1 и CXCR2 было больше по величине и продолжительности в PTEN-истощенных клетках. Аутокринная сигнализация CXCL8 была более эффективной в PTEN-истощенных клетках, вызывая транскрипцию индуцируемого гипоксией фактора-1 (ГИФ-1) и ядерного фактора каппа-легкой цепи усилителя активированных В клеток (ЯФ-kB) и регулируя гены, вовлеченные в выживание и ангиогенез. Повышенная экспрессия ортологичных хемокиновых KC наблюдалась в регионах, отображающих атипичные цитологические особенности в Pten (+/-) мышиной ткани предстательной железы по отношению к нормальному эпителию желез мышей дикого типа PTEN (Pten ДТ). Ослабление сигнализации CXCL8 снижает жизнеспособность клеток РПЖ с частичной или полной потерей PTEN путем промоции прекращения G1 клеточного цикла и апоптоза. Ограничением исследования является отсутствие клинической валидации.

Выводы:

Потеря PTEN вызывает селективную активацию CXCL8 сигнализации, которая поддерживает рост и выживание PTEN-дефицитного эпителия простаты.

Комментарии

Журнал "Европейская Урология"
European Urology (Европейская урология) 2013 август; 64 (2)
Выпуски
Последние статьи