This must be hidden
При поддержке препарата АФАЛАЗА

Консервативная терапия больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы ингибиторами 5-α-редуктазы

26.05.2020
1495
0

А.И. Неймарк, Б.А. Неймарк, Н.А. Ноздрачев

Кафедра урологии и андрологии с курсами специализированной хирургии Алтайского государственного медицинского университета Минздрава РФ, Барнаул, Россия

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является результатом разрастания периуретральной железистой зоны предстательной железы (ПЖ), что приводит к обструкции нижних мочевыводящих путей (НМП). ДГПЖ – это результат увеличения числа клеток ПЖ. Первые гистологические признаки заболевания при аутопсиях выявляются с 30–32 лет, к 40 годам они встречаются у 25% обследованных, а к 50 – более чем у 40%. ДГПЖ характеризуется пролиферацией железистого эпителия и проходит 5 стадий: от формирования первичного центра пролиферации до терминального кистозного расширения ацинарных структур, с атрофией их эпителия. Клинические признаки ДГПЖ обнаруживаются у 14% мужчин в возрасте 40–49 лет, а к 80 годам этот показатель достигает 80–90%. Она может проявляться различными расстройствами мочеиспускания, связанными с нарушением пассажа мочи по уретре и ухудшением накопительной функции мочевого пузыря. При этом возникают симптомы в виде ноктурии, уменьшения напряжения струи мочи, ощущения неполного опорожнения мочевого пузыря, императивных позывов на мочеиспускание, выделения мочи небольшими порциями, затруднения в начале акта мочеиспускания, более выраженного утром. Все эти симптомы объединяются под общим названием симптомы нарушения функции нижних мочевыводящих путей (СНМП) [1]. При отсутствии адекватного лечения возрастает риск возникновения острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) и почечной недостаточности, появления дивертикулов и камней мочевого пузыря, воспалительных заболеваний НМП. Выраженность указанных симптомов связана с объемом ПЖ. Если объем ПЖ превышает 50 см3 , то риск развития тяжелых СНМП повышается в 5 раз. Выделяют 3 категории СНМП: симптомы фазы накопления, симптомы фазы опорожнения и постмиктурические симптомы. Современная терапия больных ДГПЖ сводится к 3 лечебным тактикам:

I. Динамическое наблюдение показано пациентам, у которых СНМП выражены не сильно, не снижены качество жизни и уровень социальной активности. Обычно по международной шкале суммарной оценки симптомов заболеваний ПЖ (IPSS – International Prostate Symptom Score) сумма баллов составляет не более 7 и нет остаточной мочи.

II. Оперативное лечение выполняется пациентам с выраженной симптоматикой, с вовлечением в процесс верхних мочевыводящих путей, у которых есть основание предполагать, что консервативное лечение будет неэффективным. При этом суммарный балл по шкале IPSS составляет 20 и более.

III. Лекарственная терапия может быть показанной пациентам с умеренно выраженной симптоматикой, при отсутствии показаний к операции или наличием медицинских или социальных противопоказаний к выполнению оперативного лечения. Эта самая большая группа пациентов. Она составляет 60–70%.

В последние годы отмечена тенденция к снижению оперативной активности среди пациентов с ДГПЖ и возрастанию интереса к лекарственной терапии. Это стало возможным в связи с появлением лекарственных средств, оказывающих существенное влияние на патогенез ДГПЖ. Среди современных лекарственных средств ведущими являются α-адреноблокаторы, ингибиторы 5-α-редуктазы (5-АРИ), кроме того, в последние годы стали успешно применяться антагонисты мускариновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, а также агонисты β3-адренорецепторов и растительные препараты. В ряде ситуаций назначают комбинации этих препаратов. Ингибиторы 5-АРИ применяются у пациентов, имеющих средний и тяжелый уровень симптоматики при увеличении ПЖ в размере. Из препаратов, предназначенных для консервативной терапии больных ДГПЖ, только 5-АРИ способны воздействовать на объем ПЖ. Это связано с влиянием фермента 5-АРИ на процесс превращения тестостерона в дегидротестостерон, который приводит к активности ДНК в ядрах клеток ПЖ и росту этих клеток с одновременным угнетением апоптоза. Увеличение числа пролиферативных клеток и уменьшение числа погибших клеток приводит к увеличению объема ПЖ и формированию ДГПЖ.

В настоящее время дигидротестостерону отводится основная роль в регуляции роста ПЖ с учетом ведущей роли фермента 5-АРИ в патогенезе ДГПЖ. С 1992 г. для лечения больных этим заболеванием стали применять ингибитор 5-АРИ второго типа – финастерид. В 2005 г. в России был зарегистрирован и разрешен для лечения больных ДГПЖ препарат этого класса дутастерид, который способен ингибировать 5-АРИ не только второго, но и первого типа.

Применение дутастерида приводит довольно быстро к улучшению качества мочеиспускания. Однако лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить терапевтический эффект. Длительный прием препарата (6–12 месяцев) способствовал уменьшению объема ПЖ [2–4]. Ингибиторы 5-АРИ обладают рядом тканевых эффектов. Они вызывают атрофию железистой и стромальной тканей, снижают эпителиально-стромальное соотношение преимущественно в транзиторной зоне, замедляется рост и снижается плотность сосудов микроциркуляторного русла, уже через 6 месяцев терапии 5-АРИ отмечается уменьшение количества соединительной ткани и фибробластов, за счет чего и происходит уменьшение объема гиперплазированной ПЖ. Происходит запустевание сосудов, истонченных стенок артерий и вен. Отмечается усиленный фиброз стромы за счет увеличения количества коллагеновых волокон, их отек и фрагментация. Практически отсутствуют эластические волокна. Гипоплазия стромы отмечена даже в отдаленных участках ПЖ, где определяется склероз межальвеолярных стромальных элементов, усиление коллагенизации базальной мембраны секреторного эпителия [5].

Под влиянием 5-АРИ наиболее значимые изменения происходят именно с железистым компонентом ПЖ. Доминирующим процессом является атрофия железистого эпителия. Клетки железистого эпителия изменяются также качественно. Они уменьшаются в размерах, приобретают уплощенную форму. Просвет желез суживается, резко снижается их секреторная активность, уменьшается количество внутриацинарного секрета [6].

Лечебный эффект дутастерида зависит от длительности его применения. Максимальный результат получен при 4-летнем применении дутастерида. Так, суммарный балл по шкале IPSS снизился с 13,3±3 до 3,1±0,9 балла. Индекс качества жизни уменьшился с 4,2±0,5 до 1,2±0,2, а объем ПЖ сократился на 16,5 см3 (с 56,4±10,3 до 39,9±4,1 см3 ). Объем остаточной мочи, по данным УЗИ, достиг 20,4±5,4, при исходной величине 76,9±8,6 мл.

Важно, что после приема препарата лечебный эффект сохранялся, в частности объем ПЖ спустя 36 месяцев после прекращения лечения был равен 40,1±0,9 см3 , а суммарный балл по шкале IPSS был стабильно низким у 98,8% больных ДГПЖ [7, 8].

Важным моментом при длительном использовании дутастерида была оценка его влияния на эректильную функцию (ЭФ) и сперматогенез. По данным опросника МИЭФ-5 (международный индекс ЭФ), была отмечена положительная динамика у пациентов, в частности улучшение мочеиспускания сопровождалось уменьшением тревожности. В результате снижался психогенный компонент эректильной дисфункции. Особенно заметным улучшение ЭФ было отмечено спустя 6 месяцев после начала лечения. В то же время 5,1% пациентов отмечали в течение первого года лечения дутастеридом развитие эректильной дисфункции, которая по мере продолжения лечения снижалась и составила спустя 4 года терапии 0,3%. Снижение либидо встретилось у 3,8% пациентов спустя 1 год и не отмечалось через 4 года. После отмены препарата половая активность восстановилась [9]. Также было установлено, что проявления возрастного андрогенодефицита, являющегося частым состоянием у больных ДГПЖ, спустя 6 месяцев после лечения дутастеридом становились менее выраженными. Это, по мнению А.А. Волкова и соавт., связано с повышением уровня свободной фракции общего тестостерона у пациентов на фоне приема дутастерида. Клинически это выражалось в увеличении частоты утренних эрекций и соответственно в улучшении качества жизни [6].

При изучении влияния дутастерида на качество спермы было установлено некоторое снижение числа сперматозоидов. При этом морфология и подвижность их практически не менялась. Показатели общего простатического специфического антигена (ПСА) крови снизились уже к 3-му месяцу терапии, а спустя 6 месяцев средняя концентрация ПСА снизилась примерно на 50%. Поэтому для пациентов, принимающих дутастерид, должна быть установлена новая базовая концентрация ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование концентрации ПСА. Любое подтвержденное повышение концентрации ПСА относительно наименьшего его значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии рака предстательной железы (РПЖ) или о несоблюдении режима терапии препаратом. Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность определения концентрации ПСА как маркера РПЖ после того, как установлена новая базовая концентрация ПСА. Концентрация общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

При исследовании пациентов, длительно принимающих дутастерид, не было отмечено увеличения случаев РПЖ с оценкой 5–6 и 7–10 баллов по шкале Глиссона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Использование дутастерида в качестве химиопрофилактики РПЖ показало отсутствие новых случаев РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глиссона. Долгосрочные исследования (до 18 лет) по химиопрофилактике РПЖ с помощью другого ингибитора 5-АРИ (финастерида) не выявили статистически значимого различия в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости и выживаемости после подтверждения РПЖ.

В 24-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности была низкой (менее 1%). Причинноследственной связи между приемом дутастерида и сердечной недостаточностью не установлено.

При мета-анализе 12 рандомизированных контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18 802), целью которых являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых побочных эффектов при применении дутастерида, не выявлено соответствующего статически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности [11]. При проведении клинических исследований не зарегистрированы сведения о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-АРИ [11].

Важным показателем успешности лечения дутастеридом является число выполненных операций после консервативной терапии дутастеридом. Применение дутастерида в течение 48 недель сопровождалось необходимостью оперативного лечения лишь у 5,2% больных. ОЗМ развилась в 2,7% случаев. Операции выполнены у 3,5% больных ДГПЖ [10].

В последние годы все больше урологов уделяют особое внимание комбинированному лечению ДГПЖ. Оказалось, что риск прогрессирования ДГПЖ на фоне комбинированной терапии финастеридом и доксадозином оказался на 64% ниже, чем в группе плацебо, а вероятность оперативного вмешательства – ниже на 67%. Результаты 4-летнего комбинированного лечения ингибитором обоих типов 5-АРИ – дустастерида и α-адреноблокатора тамсулозина показали, что общий риск прогрессирования ДГПЖ снизился на 41%, вероятность развития ОЗМ – на 68%, а необходимость оперативного вмешательства – на 71%. Комбинация 5-АРИ и α-адреноблокатора – эффективная схема лечения пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами ДГПЖ (IPSS более 12), старше 50 лет, объемом ПЖ 30 см3 и более, ПСА более 1,5 нг/мл [12].

Таким образом, ДГПЖ является актуальной медицинской проблемой, затрагивающей значительную часть мужчин среднего и пожилого возраста. Важное место в лекарственной терапии больных ДГПЖ занимают ингибиторы 5-АРИ, в частности дутастерид. Их лечебный эффект основывается на снижении активности тканевых факторов роста и активации апоптоза, что при длительном применении способствует уменьшению ПЖ в размерах и снижению выраженности механического компонента инфравезикальной обструкции. При длительном постоянном приеме ингибиторов 5-АРИ снижается риск прогрессирования заболевания у больных ДГПЖ и значительно уменьшается необходимость выполнения оперативных вмешательств, что позволяет рекомендовать препараты этой группы для консервативного лечения.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Симптомы нижних мочевыводящих путей и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Урология. 2018;4(Прил. 1):30–44.
  2. Доста Н.И., Вальвачев А.А. Доброка-чественная гиперплазия предстательной железы: новый взгляд на этиопатогенез и лечение. Рецепт. 2007;3:112–21.
  3. Мартов А.Г. Применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы перед трансуретральной резекцией доброкачественной гиперплазии предстательной железы. I Российский прогресс по эндоурологии. М., 2008. 4–6 июня. 136 с.
  4. Oelke M., Kuczyk M.A., Herrmann T.R. Medikamentose Therapie der benignen Prostata рhyperplasie. Urol. 2009;48:1365–77.
  5. Кудрявцев Ю.В., Сивков А.В. Морфологические изменения в ткани предстательной железы при доброкачественной гиперплазии. Экспериментальная и клиническая урология. 2010;1:35–40.
  6. Волков А.А., Воронова О.В., Петричко М.И. и др. Морфологические изменения в простате под влиянием терапии дутастеридом. Фундаментальные исследования. 2012;12:36–9.
  7. Ткачук В.Н., Изиев М.М. Оценка эффективности и безопасности длительной терапии дутастеридом больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Нефрология. 2016;20(1):63–8.
  8. Изиев М.М., Аль-Шукри А.С., Ткачук В.Н. Состояние уродинамики нижних мочевых путей у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы на фоне лечения дутастеридом. Урологические ведомости. 2017;7(3):28–33.
  9. Спивак Л.Г., Винаров А.З., Евдокимов М.С. Медикаментозная терапия больных аденомой предстательной железы с расстройствами мочеиспускания. Урология. 2011 ;6:96–9.
  10. Спивак Л.Г.Локшин К.Л., Винаров А.З. Обзор клинических исследований комбинированной терапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы и альфа-адреноблокаторами пациентов с гиперплазией предстательной железы. Урология. 2015;4: 125–33.
  11. Винаров А.З., Восканян Г.А., Рохликов И.М. и др. Современные акты безопасности ингибиторов 5-альфа-редуктазы. Урология. 2012;6:106–8.
  12. Раснер П.И., Пушкарь Д.Ю. Лечение симптомов нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы: современные медикаментозные стандарты. РМЖ. 2019;7:25.

Тематики и теги

Комментарии