This must be hidden
При поддержке препарата АФАЛАЗА

Особенности лечения и профилактики неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин

18.02.2015
6662
0

Зайцев А.В.
д.м.н, профессор кафедры урологии МГМСУ

Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) является одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций, поражающей в мире ежегодно около 150 миллионов людей [1]. Стоимость лечения ИМП в США в 2000 году составила 3,5 миллиарда долларов [2]. Неосложненная инфекция нижних мочевыводящих путей (НИМП) при отсутствии факторов риска, таких как структурные или функциональные нарушения мочевыводящих путей, развивается преимущественно у женщин. Согласно данным ряда авторов, у 50% - 60% взрослых женщин в течение их жизни однократно отмечается клинический эпизод ИМП [3]. Как правило, НИМП проявляется в виде острого цистита, с жалобами на учащенное мочеиспускание и ургентность, дизурию, боли над лоном, и в отдельных случаях на примесь крови в моче. Каждый эпизод НИМП сопровождается клиническими проявлениями цистита в среднем в течение 6,1 дней, ограничением активности и потерей трудоспособности на протяжении 2,4 дней [4]. При этом достижение быстрого облегчения симптомов путем оптимального подбора антимикробной терапии с одновременным контролем возбудителя и проведением профилактических мероприятий рецидива заболевания на настоящее время представляет собой непростую задачу.

Рецидивирующая инфекция нижних мочевыводящих путей (РИМП) определяется как 2 неосложненных случая ИМП в течение 6 месяцев или как 3 клинических эпизода в течение 12 месяцев [2]. Большинство рецидивов происходит в течение первых 3 месяцев после первичной инфекции. Среди женщин в возрасте от 17 до 82 лет, имевших в анамнезе ИМП, рецидив заболевания был отмечен в 44 % случаев в течение 1 года наблюдения (53% у женщин старше 55 лет и у 36% у женщин младшего возраста) [4]. По данным Italian National Health Service (NHS) при наличии ИМП в анамнезе у 309 пациенток РИМП была выявлена в 122 (39 %) случаях. В связи с наличием симптомов ИМП 243 (78 %) женщин отмечали нарушение половой жизни, а 51 (17 %) пациентка отказалась от нее совсем. Средний уровень дискомфорта и диспареунии (боль в области малого таза или наружных половых органов, испытываемая во время полового контакта) по визуальной аналоговой шкале (VAS, 0-10) равнялся 8 (7-10) баллам. Средняя стоимость лечения на одну пациентку составила €229 (€53-241) [ ].

Этиология НИМП достаточно хорошо изучена: спектр этиологических агентов одинаков при инфекции как нижних, так и верхних мочевыводящих путей и представлен в 70-95% Escherichia coli и 5%-10% Staphylococcus saprophyticus. Иногда могут быть выделены другие представители Enterobacteriaceae, например, Proteus mirabilis и Klebsiella или энтерококки. Такие грам-позитивные организмы как стрептококки группы B и D составляют около 1-2%. Примерно у 10-15% пациентов с клиническими проявлениями ИМП бактериурия не может быть выявлена с помощью рутинных методик [8].

Урокультура остается «золотым стандартом» для подтверждения ИМП, однако получение результата требует более 24 часов. В большинстве случаев диагноз основывается на клинико-анамнестических, физикальных данных и результате анализа мочи. Применение для этого тест-полосок является быстрым и экономически выгодным методом, позволяющим определить эстеразу лейкоцитов и наличие в моче нитритов. Этот метод имеет невысокую чувствительность, не все уропатогены могут превращать нитраты в нитриты. Даже при негативных показателях не всегда можно исключить ИМП. Вероятность ИМП возрастает при наличии гематурии и содержании в моче нитритов [24,25]. Определяющим остается наличие характерных для ИМП симптомов, хотя при расстройствах мочеиспускания у женщин бактериурия может отсутствовать в 30-50% случаев. Вместе с тем бактериурия с низким титром 102 КОЕ на фоне симптомов ИМП имеет определенную диагностическую ценность, позволяет поставить правильный диагноз и начать лечение [26]. Когда диагноз не вполне ясен, допускается отсроченное назначение антибиотиков. В этих случаях выполняется посев мочи, при положительном результате через 48 часов назначается антимикробная терапия.

Пациентам с рецидивирующей ИМП проводится тщательный сбор анамнеза, включая выявление возможных взаимоотношений эпизодов ИМП с половым контактом и методом контрацепции. Необходимо проведение гинекологического осмотра для исключения воспалительных заболеваний органов половой системы, заболеваний уретры, оценки топографо-анатомических взаимоотношений нижних мочевыводящих путей и половых органов, наличия атрофии влагалища либо выраженного пролапса тазовых органов (цистоцеле или выпадения матки). Возможное наличие остаточной мочи исключается с помощью УЗИ или катетеризации мочевого пузыря. УЗИ мочевыводящих путей и уретроцистоскопию выполняют для исключения анатомических аномалий и новообразований мочеполовой системы. Скрининг на предмет наличия сахарного диабета с последующей консультацией эндокринолога показан при наличии сопутствующих факторов риска. Лабораторные исследования при осложнённом или рецидивирующем цистите, помимо общего анализа мочи (с определением нитритов и лейкоцитов), включают:

  • бактериологическое исследование мочи, которое проводят для точного выявления возбудителя и его чувствительности к антибактериальным лекарственным средствам; а также обследование на инфекции, передаваемые половым путём (ПЦР из двух локусов — уретра, цервикальный канал);
  • обследование на вирусные инфекции (ИФА для определения иммуноглобулинов к герпесу, цитомегаловирусу), мазок и посев отделяемого из влагалища с количественным определением лактобактерий) для исключения дисбиоза.

Escherichia coli является основным возбудителем ИМП вследствие наличия факторов вирулентности, которые не только оказывают влияние на сродство возбудителя к уротелию (адгезия к клеткам эпителия вследствие наличия фимбрий и ворсин), но и препятствуют развитию иммунного ответа у пациента. Безусловно, помимо вирулентности и концентрации в моче возбудителя факторами риска развития ИМП являются:

  • Анатомо-физиологические особенности женского организма (короткая и широкая уретра, близость к естественным резервуарам инфекции — анус, влагалище; клиторо-уретральное расстояние, гипермобильность уретры, уретро-гименальные спайки [10], [6] врожденные аномалии развития — эктопия мочевого пузыря, мочеточников [12], [7] дистопия наружного отверстия уретры, гипоплазия седалищных костей [11], [8], а также неврологические состояния у пожилых пациенток, связанные с повреждением спинного мозга [13] [9] либо диабетической нейропатией). Также в эту группу можно отнести такие патологические состояния как релаксация и выраженное опущение тазового дна, которое ведет к появлению в мочевом пузыре остаточной мочи, что также является риском развития рецидивирующей ИМП [14]. [10]
  • Частые сопутствующие гинекологические заболевания — воспалительные процессы во влагалище, гормональные нарушения (в том числе гипоэстрогенемия – ощелачивание рН влагалища и уменьшение количества Lactobacillus), приводящие к дисбиозу влагалища и размножению в нём патогенной микрофлоры [6], [11] а также шеечно-вагинальные антитела [7], [9] - [12], [13]
  • Поведенческие аспекты - частота половых актов (наличие ИППП) и характер применяемых контрацептивов (спермициды), что может повысить скорость влагалища и периуретральной колонизации кишечной палочкой [8]. [14]
  • Наличие гематурии и ургентного мочеиспускания, по мнению ряда исследователей, свидетельствуют о присутствии в высокой степени вирулентной микрофлоры (1,2). К факторам риска развития РИМП относятся предшествующий половой контакт, новый половой партнер и применение спермицидов (3-8). Nonoxynol-9, наиболее часто применяемый спермицид, токсичен для лактобактерий, особенно H2O2 –продуцирующих, включая Lactobacillus crispatus (9). Токсический эффект спермицидов менее выражен в отношении E. Coli, при этом ее адгезивные свойства могут даже усиливаться. Наблюдается более частая колонизация влагалища E. Coli у женщин, применяющих спермициды (10).
  • Кроме этого риск повышается у больных моложе 15 лет и при наличии ИМП в анамнезе у матери. Продолжаются исследования индивидуальных генетических особенностей у больных РИМП, включая группу крови Lewis, основанную на параметрах 4 антигенов, кодируемых геном Le (локализован на хромосоме 19) и полиморфизма Toll-like рецепторов (11,12).

Поскольку E. Coli остается наиболее распространенным уропатогеном, составляя 65-95% микроорганизмов, выделяемых из мочевыводящих путей, многие эпидемиологические исследования сфокусированы на изучении резистентности E. Coli (13,14). Большое внимание сегодня уделяется связи между назначением антибиотиков, их коллатеральным повреждающим действием и развитием резистентности уропатогенов.

Рост резистентности основных уропатогенов ко многим антимикробным препаратам постоянно вызывает дискуссию о выборе эффективного метода лечения неосложненного цистита. Согласно существующим сегодня рекомендациям по лечению инфекционных заболеваний возбудитель должен быть идентифицирован и профиль его чувствительности к антибиотикам определен до начала терапии, по крайней мере, эмпирическая терапия не должна начинаться до получения материала для бактериологического исследования. При лечении больных неосложненным циститом в большинстве случаев это правило игнорируется, в основном по экономическим соображениям. По этой причине получение своевременных данных о профиле чувствительности уропатогенов у больных неосложненным циститом не всегда возможно и первоочередной задачей специалистов в этой области является создание и постоянное обновление терапевтических рекомендаций.

В ходе международного эпидемиологического исследования при неосложненном цистите у женщин (ARESC) в 9 странах Европы (включая Россию) и Бразилии определялась чувствительность уропатогенов к девяти антибиотикам (назначаемым per os) на основании требований Института Клинических и Лабораторных Стандартов (CLSI). Согласно полученным данным основным уропатогеном являлась Escherichia coli (74,6%), далее Enterococcus faecalis (4,0%), Staphylococcus saprophyticus (3,6%), Klebsiella pneumoniae (3,5%) и Proteus mirabilis (3,5%). E. coli показала наибольшую чувствительность к фосфомицину (98,1%), несколько меньшую к мециллинаму (95,8%), нитрофурантоину (95,2%) и ципрофлоксацину (91,8%). Низкой оказалась чувствительность этого уропатогена к ампициллину (45,1%) и котримоксазолу (70,5%). К амоксиклаву (амоксициллин/клавулановая кислота) (82,1%), цефуроксиму (82,5%) и налидиксовой кислоте (82,5%) уровень чувствительности был средний. В общем спектре чувствительность уропатогенов была следующей: фосфомицин (96,4%), мециллинам (95,9%), ципрофлоксацин (90,3%) и нитрофурантоин (87,0%). Во всех странах уровень чувствительности E. coli оказался выше 90% только к фосфомицину, мециллинаму и нитрофурантоину. Уровень чувствительности к препаратам существенно варьировал в разных странах, за исключением фосфомицина, мециллинама и нитрофурантоина. (5)

Чувствительность штаммов E. Coli, выделенных от пациентов с неосложненной ИМП в России (ДАРМИС, 2010-11гг.) составила к фосфомицину 98,9%; нитрофурантоину 94,7%; фуразидину калия 96,8%; ципрофлоксацину 90,0%; левофлоксацину 90,5%; ко-тримоксазолу 77,4%.

IDSA рекомендует избегать применения антимикробных препаратов при локальной резистентности к ним15 - 20%, допуская, что врачи в амбулаторной практике могут не всегда следовать этим рекомендациям. Изучение резистентности микроорганизмов в амбулаторной практике имеет большое практическое значение.

Выбор антимикробных препаратов для лечения неосложненного цистита проводится с учетом имеющихся рекомендаций по лечению ИМП (EAU, AUA, IDSA, Российские национальные рекомендации, 2014) в основу которых положены принципы доказательной медицины и результаты проведенных исследований (Таб. 1, 2) (31-33). Исследования продемонстрировали, что короткие курсы антимикробной терапии являются методом выбора по многим причинам: лучшая комплаентность, меньшее количество нежелательных и коллатеральных эффектов, меньшая стоимость, в тоже время равная эффективность по сравнению со стандартной терапией. Вместе с тем не все антибиотики одинаково подходят для этого режима дозирования. В настоящее время доказанной эффективностью в лечении больных с инфекцией НМВП обладают несколько препаратов.

Таблица 1. Антибактериальная терапия острого неосложненного цистита у женщин пременопаузального возраста (Рекомендации Европейской ассоциации урологов, 2014)

Антибиотики первая линия Суточная доза  Продолжительность лечения
Фосфомицина трометомол 3 гр  
Нитрофурантоин 50 мг каждые 6 часов 7 дней
Нитрофурантоин макрокристаллический 100 мг два раза в день  5 – 7 дней
Пивмециллин * 400 мг два раза в день  3 дня
Пивмециллин * 200 мг три раза в день 5 дней
Альтернативная терапия    
Ципрофлоксацин 250 мг два раза в день 3 дня
Левофлоксацин 50 мг четыре раза в день 3 дня
Норфлоксацин 400 мг два раза в день 3 дня
Офлоксацин 200 мг два раза в день 3 дня
При локальной резистентности E. Coli <20%    
Триметоприм-сульфаметоксазол 160/800мг два раза в день 3 дня
Триметоприм 200 мг два раза в день 5 дней

* Применяется только в Скандинавии, Нидерландах, Австрии и Канаде

Таблица 2. Антимикробная терапия при остром неосложненном цистите (Российские национальные рекомендации, 2014)

Антибиотик первая линия Суточная доза

Продолжительность лечения

Терапия выбора    
Фосфомицина трометомол 3 гр Однократно
Фуразидина калиевая соль с магния карбонатом основным 50-100 мг 3 р/сут 5 – 7 дней
Нитрофурантоин 100 мг 3-4 р/сут 5 дней
Альтернативная терапия    
Норфлоксацин 400 мг 2 р/сут 3 дня
Офлоксацин 200 мг 2 р/сут 3 дня
Ципрофлоксацин 500 мг 2 р/сут 3 дня
Левофлоксацин 500 мг 1 р/сут 3 дня
Цефтибутен 400 мг 1 р/сут 5 дней
Цефиксим 400 мг 1 р/сут 5 дней
Цефуроксим 250 мг 2 р/сут 5 дней

Фосфомицин. Фосфомицин является ингибитором синтеза клеточной стенки микроорганизмов, структурно не похожий на другие антибиотики, проявляющий активность в отношении многих уропатогенов. Биоэквивалентность препарата составляет около 40%, а период полувыведения 4 часа. Благодаря активной почечной экскреции создается высокая концентрация фосфомицина в моче, превышающая МПК для большинства уропатогенов (40).

Для лечения неосложненной ИНМП рекомендуется однократная доза фосфомицина 3,0 гр. Фосфомицин не связывается с белками плазмы, поэтому в первый день лечения оказывается в моче, превышая в 440 раз МПК E. Coli. Такая концентрация сохраняется в течение 80 часов. Изменения дозы при нарушении функции почек или печени не требуется. Нежелательные явления (НЯ) включают тошноту, рвоту, диарею, головную и абдоминальную боль, вагинит. При наблюдении более, чем за 800 больными умеренные НЯ отмечены только в 6,1% случаев (41,42). Больные должны быть предупреждены, что после однократного приема препарата симптомы регрессируют медленно в течение 2-3 дней и это не свидетельствует о его неэффективности. Применение препаратов 5-аминосалициловой кислоты и метоклопрамида может приводить к снижению концентрации фосфомицина в сыворотке крови и моче. Фосфомицин безопасен при беременности.

Сравнительные исследования эффективности фосфомицина в лечении неосложненной инфекции нижних МВП показали, что однократная доза препарата имеет одинаковую клиническую эффективность по сравнению с 5 – дневным курсом триметоприм - сульфаметоксазола (44). Клиническая эффективность фосфомицина была сопоставима с 7 –дневным курсом лечения нитрофурантоином, эрадикация возбудителя составила 78% и 86% в ранние сроки, а спустя 4-6 недель после окончания терапии 96% и 91%, соответственно (45).

Резистентность к фосфомицину наблюдается редко и обусловлена нарушением транспорта препарата в бактериальную клетку или энзиматической модификацией препарата. Уровень резистентности E. coli к фосфомицину в мире на протяжении многих лет не превышает 1 – 4%. В исследовании, в котором участвовали 12 госпиталей Южной Кореи, была определена чувствительность к антибиотикам 346 штаммов E. Coli, выделенной из мочи амбулаторных пациентов. Чувствительность составила: к фосфомицину 100% (346/346), нитрофурантоину 99,4% (344/346), ципрофлоксацину 78% (270/346) и триметоприм-сульфаметоксазолу 70,8% (245/346). При лечении острого неосложненного цистита, вызванного в 71% E. Coli, исследователи из Франции выявили, что ее чувствительность была к нитрофурантоину 100%, фосфомицину 99%, офлоксацину 97%, пивмециллину 87% и триметоприм-сульфаметоксазолу 87%.(Etienne M1, Lefebvre E, Frebourg 2014)

В ходе национального исследования CANWARD в Канаде с 2010 по 2013 год было выделено из мочи пациентов 868 штаммов Escherichia coli. Согласно стандартам CLSI, концентрации фосфомицина, ингибирующие рост 50 и 90% микроорганизмов были ≤1 и 4 μg/ml; 99,4% микроорганизмов были чувствительны к антибиотику (Karlowsky JA 2014).

Фосфомицин был открыт в 1969 году, когда микроорганизмы еще не вырабатывали бета-лактамазы расширенного спектра или карбапенемазы. Десятилетия спустя стало обычным выделение в клинической практике штаммов с множественной резистентностью (MDR) или даже панрезистентных микроорганизмов (PDR), что ограничивает возможности лечения ряда тяжелых пациентов. Многие микроорганизмы, резистентные к другим антибиотикам, в том числе продуцирующим БЛРС E. Coli, сохраняют чувствительность к фосфомицину (43). Бактерицидное действие препарата проявляется на более раннем этапе синтеза микробной клеточной стенки, по сравнению β-лактамными антибиотиками. В связи с этим сегодня сохраняется не только широкое применение пероральной формы фосфомицина, но вырос интерес и к его парентеральному введению. Фосфомицин создает высокую концентрацию в моче и тканях, проникает в биофильмы. In vitro препарат проявляет высокую активность против БЛРС- и карбапенемазу-продуцирующих Enterobacteriaceae; чувствительность к Pseudomonas aeruginosa с множественной устойчивостью зависит от местных условий.

При тестировании 47 штаммов Klebsiella pneumonia, продуцирующих БЛРС (в 79% случаев KPC и/или CTX-M β-lactamases), которые были выделены из МВП у амбулаторных больных, было установлено, что около 90% микроорганизмов были резистентны к триметоприм-сульфаметоксазолу и левофлоксацину, а 40% были резистентны к карбапенемам. В тоже время в 92% случаев наблюдалась чувствительность этих микроорганизмов к полимиксину B, в 87% - к тигециклину и в 79% - к фосфомицину. Недавно опубликован результат успешного лечения фосфомицином и меропенемом сепсиса, вызванного Morganella morganii, продудуцирующей New Delhi metallo-β-lactamase (blaNDM-1) и qnrD [ ]. Имеются также данные о профилактическом применении 2-х доз фосфомицина по 3 гр при биопсии простаты как альтернативе 10 дозам ципрофлоксацина по 500 мг. (Lista F1 2014). Хорошая фармакокинетика фосфомицина в ткани предстательной железы и высокая чувствительность к нему микроорганизмов с множественной устойчивостью позволили специалистам из Японии в течении четырех недель вылечить пациента с абсцессом простаты (Hagiya H 2014). Вместе с тем следует отметить, что исследований эффективности фосфомицина при лечении осложненной ИМП недостаточно и по мнению ряда специалистов в условиях растущей резистентности микроорганизмов к антибиотикам они необходимы. (Reffert JL 2014)

Нитрофурантоин. Нитрофурантоин является неактивным антисептиком, который активируется в моче микроорганизмами.

Микрокристаллическая форма нитрофурантоина (Furadantin) быстро всасывается и вызывает желудочно-кишечные расстройства, поэтому применяется редко. Макрокристаллический нитрофурантоин (Macrodantin) имеет более крупную молекулу, абсорбируется медленнее. Третья форма нитрофурантоина – моногидрат макрокристаллы или нитрофурантоин модифицированного высвобождения (Macrobid) состоит на 75% из нитрофурантоина моногидрата и на 25% из макрокристаллов, при этом в желудке формируется гелеобразный матрикс, и высвобождение препарата происходит медленно. Биоэквивалентность увеличивается при приеме препарата с пищей. Благодаря быстрой почечной экскреции терапевтическая концентрация в крови редко достигает оптимальных значений и в лечении пиелонефрита или простатита препарат не применяется. Клиренс препарата пропорционален клиренсу креатинина, поэтому при наличии почечной недостаточности необходима корректировка суточной дозы.

Сравнительные исследования эффективности нитрофурантоина показали, что 3-х дневный курс лечения ципрофлоксацином приводит к более высокому уровню эрадикации микроорганизмов, чем при лечении нитрофурантоином, однако клиническая эффективность оказалась одинаковой [34]. Пятидневный курс лечения нитрофурантоином сопоставим по результатам с 7-дневным курсом лечения триметоприм-сульфаметоксазолом [35]. Уропатогены редко приобретают вновь резистентность к нитрофурантоину, поэтому препарат назначают в случаях вероятного риска наличия резистентой к другим антимикробным препаратам микрофлоры. Вместе с тем, менее распространенные при инфекции НМВП Proteus, Pseudomonas, Enterobacter и Klebsiella обычно, по своей природе, резистенты к нитрофурантоину.

Наиболее часто наблюдающиеся нежелательные явления (НЯ) при приеме препарата связаны с ЖКТ: тошнота, рвота и диарея. Реже наблюдается реакция гиперчувствительности: озноб, лихорадка, изменения клеточного состава крови и гепатит. Макрокристаллический нитрофурантоин переносится больными лучше. Антациды, содержащие магнезию, могут нарушать абсорбцию нитрофурантоина и снижать его концентрацию в моче. Имеются сообщения о развитии на фоне лечения невропатий и пульмонита. Хронические легочные реакции при приеме нитрофурантоина в Великобритании, Швеции и Голландии за последние 30 лет составили 2.0%, 5.3% и 3.4%. Не рекомендуется назначать нитрофурантоин вместе с флуконазолом в связи с усилением токсического воздействия на печень и легкие (36). Недавно Французским агентством по фармакологической безопасности медицинских средств (AFSAPPS) было рекомендовано не применять нитрофурантоин для длительной профилактики РИМП из-за НЯ со стороны печени и легких, поэтому больные, принимающие этот препарат должны находиться под наблюдением и быть информированы о возможных осложнениях [37].

В России широко применяется фуразидина калиевая соль с магния бикарбонатом основным (Фурамаг), что обусловлено высокой чувствительностью основных уропатогенов (E. Coli – 96,8%; Enterococcus spp. – 100%; Staphylococcus spp. – 100%, «Дармис», 2011).

Триметоприм-сульфаметоксазол. Комбинированный препарат, появившийся в клинической практике в 1970-е годы. Обладает бактериостатическим эффектом, быстро абсорбируется в ЖКТ, период полувыведения составляет около 10 часов, а почечная экскреция - 25% - 60% в течение первых 24 часов. Этот препарат традиционно используется для лечения первой линии в США. За прошедшее время отметился существенный рост резистентности к данному препарату. В Европе резистентность E. coli к триметоприм-сульфаметоксазолу при неосложненной ИМП достигает 33,8%. По данным исследования «Дармис» в России уровень резистентности E. coli к триметоприм-сульфаметоксазолу превышает 20% (38). Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов и Российским национальным рекомендациям триметоприм-сульфаметоксазол не рассматривается в качестве препарата первой линии в лечении неосложненного цистита [31,32].

Фторхинолоны. Ципрофлоксацин и левофлоксацин часто необоснованно применяются в лечении неосложненной ИМП. Бактерицидный эффект этих препаратов связан с воздействием на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Фторхинолоны хорошо абсорбируются при приеме per os, имеют период полувыведения около 4 часов и являются время-зависимыми и доза-зависимыми препаратами. Прием фторхинолонов вызывает НЯ в основном со стороны ЖКТ, уровень их достигает 17%. Среди фторхинолонов ципрофлоксацин чаще других вызывает развитие колитов, обусловленных Clostridium difficile. Иногда отмечаются симптомы со стороны ЦНС (умеренная головная боль, редко - эпилептические припадки, особенно при применении вместе с НПВС и теофиллином) и аллергические реакции (сыпь). Известны случаи разрыва сухожилий (особенно Ахиллово) на фоне лечения фторхинолонами, частота этих осложнений составила 3,2 случая на 1000 больных, преимущественно старше 60 лет [46].

Резистентность к фторхинолонам стремительно растет и находится в зависимости от частоты их применения. Частота устойчивости к фторхинолонам в России превышает 15%, поэтому они не рекомендуются как препараты первого выбора. Фторхинолоны, как препараты с хорошим проникновением в ткани, резервируются для лечения более серьезных инфекций паренхиматозных органов [32].

Несмотря на имеющиеся, утвержденные рекомендации по лечению ИМП проведенные в разных странах исследования свидетельствуют о неправильном назначении антибиотиков, как в госпитальной, так и в амбулаторной практике [16,17]. Анализ 10 674 назначений (2006 - 08 гг.) антибиотиков по поводу бактериального цистита в Швейцарии показал, что триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMX) был назначен 2 537 (22%) больным, а в 78% случаев для лечения были выбраны хинолоны (48). В Венгрии больным неосложненной ИМП наиболее часто назначают норфлоксацин (26%) и ципрофлоксацин (19%). Назначение сульфониламидов, нитрофуранов и фосфомицина составляет 15%, 7% и 2%, соответственно. Таким образом, приверженность национальным рекомендациям в Венгрии составляет 66% (Juhász Z,2014). Несоответствие назначенной антибактериальной терапии по выбору препарата, частоте и продолжительности его применения существующим рекомендациям по лечению ИМП в некоторых регионах США достигает 33.96 % и является субоптимальным.

Рутинное выполнение бактериологического исследования мочи после лечения при отсутствии симптомов не показано (LE: 2b, GR:B). У пациенток с сохраняющимися в конце лечения симптомами или их появлении в течение ближайших 2 недель проводится бактериологическое исследование мочи с определением чувствительности уропатогенов к антибиотикам (18). В случаях, когда симптомы сохраняются после проведенной антибактериальной терапии может оказаться, что мочевая инфекция отсутствует, следует искать другие причины дизурии у пациентки и уточнять диагноз. Одной из причин в ряде случаев является хламидийный уретрит. Среди 280 женщин с дизурией и диагнозом ИМП в 20% случаев было проведено обследование и у 21% пациенток выявлена хламидийная инфекция. Известно, что рекомендованные для лечения неосложненной ИМП антибиотики не действуют на хламидии. С учетом сексуального анамнеза у молодых женщин с дизурией целесообразно исследовать соскобы из влагалища и первую порцию мочи на наличие хламидий [ ].

Несмотря на положительные результаты лечения ИМП (подтвержденные негативной урокультурой), вероятность развития повторного эпизода ИМП в течение 6 месяцев составляет 25% и возрастает до 46% в первый год.

Исторический взгляд на патогенез рецидивирующей ИМП показывает, что рецидив нередко связывали с реинфицированием. Исследования последних 10 лет свидетельствуют, что в ряде случаев процесс обусловлен персистенцией микроорганизмов на уротелии (формирование внутриклеточных бактериальных сообществ, IBC) или наличием очагов инфекции, таких как камни, инородные тела, дивертикулы уретры, инфекция в верхних МВП [2]. Внутриклеточные, находящиеся в покое резервуары уропатогенной E. coli (UPEC), которые могут обсеменять слизистую мочевого пузыря в острую фазу ИМП, существенно защищены от действия антибиотиков и их эрадикация чрезвычайно трудна. Эти резервуары являются потенциальной причиной того, что миллионы больных страдают от РИМП.

Лечение рецидива неосложненной ИМП аналогично лечению острых эпизодов. При частых рецидивах с профилактической целью рекомендуют длительный прием антимикробных препаратов в низких дозах (3-6 месяцев) (31). Выбор препарата должен быть основан на результатах идентификации и чувствительности уропатогенов, вызывающих ИМП у данной пациентки, ее аллергического анамнеза и возможных коллатеральных эффектах препаратов. Исходя из этих принципов, необходимо обсуждение несколько важных вопросов:

  • В связи с экологическими коллатеральными эффектами пероральные фторхинолоны и цефалоспорины не рекомендуются для рутинного применения, за исключением особых клинических случаев
  • Рост резистентности E. coli к триметоприму заставляет сомневаться в том, что он может оставаться эффективным профилактическим препаратом
  • Правительственные агентства предупреждают о редких, но тяжелых НЯ со стороны легких и печени при длительной профилактике нитрофурантоином [38].

Учитывая эффективность и хорошую переносимость фосфомицина, минимальное количество НЯ, назначение 3 гр препарата каждые 10 дней в течение 3-х месяцев для профилактики РИМП заняло место в рекомендациях EAU и Российских национальных рекомендациях [ ].

Эффективность длительного приема антимикробных препаратов в субингибирующих дозах изучалась и доказана ее эффективность, хотя она может приводить к селекции резистентных штаммов уропатогенов, развитию НЯ, дисбиозов. При этом найти баланс между снижением уровня ИМП и социальной ценой развития резистентности и НЯ нелегко.

Перед массовым использованием этой стратегии некоторые авторы предлагают нам обратиться к взгляду известного статистика George E. Box: “По существу все модели являются неверными, но некоторые можно использовать” [14]. В основном все модели, даже самые лучшие, базируются на оценках и приближениях. Хотя они могут быть действенными и информативными, мы должны с осторожностью основывать клиническую практику на результатах этих моделей.

Альтернативные методы лечения и профилактики РИМП. В связи с отсутствием новых антибиотиков и ростом резистентности микроорганизмов в настоящее время очевидна необходимость их более рационального применения.

Проведено ряд исследований, посвященных изучению эффективности различных препаратов для внутрипузырного введения, оказывающих протективное действие на уротелий и препятствующих адгезии уропатогенов, изучается иммуноактивная профилактика, интерес представляет применение в лечении и профилактике РИМП фитопрепаратов. (54) ( 59). Продолжает изучаться применение пробиотиков в целях профилактики РИМП. Суспензии непатогенных штаммов Lactobacillus, Bifidobacteria или Saccharomyces вводят во влагалище для колонизации эпителия, предотвращения адгезии и вытеснения патогенных микроорганизмов (61,62). Хорошие перспективы для применения в качестве антимикробной терапии при РИМП имеют препараты бактериофагов (66,67)

Альтернативным методом профилактики РИМП является также применение препаратов клюквы (действующее вещество – проантоцианидин А). Механизм действия заключается в подавлении синтеза фимбрий, при длительном воздействии его на E. Coli ее адгезивная способность снижается. (60). Ежедневное потребление продуктов клюквы, содержащих не менее 36 мг проантоцианидин А может быть рекомендовано для профилактики РИМП ( 31,32 ).

Альтернативное лечение женщин в постклимактерическом периоде включает местную эстроген – заместительную терапию. Местное применение эстриола может привести к существенному снижению частоты возникновения ИМП и повышению уровня лактобактерий во влагалище, что способствует улучшению влагалищного биоценоза (68 ).

В Российских национальных рекомендациях отмечается, что женщинам, четко связывающим рецидив ИМП с половым контактом показана посткоитальная антимикробная профилактика или лечение рецидивов ИМП полными курсовыми дозами антимикробных препаратов (32 ). У пациенток с частыми посткоитальными циститами, наличием выраженных уретро-гименальных спаек, гипермобильности или влагалищной эктопии дистального отдела уретры патогенетическое лечение, помимо посткоитальной антимикробной профилактики (особенно в случаях ее невысокой эффективности), может включать проведение оперативной коррекции анатомических нарушений: транспозицию дистального отдела уретры, рассечение уретрогименальных спаек вне обострения хронического воспалительного процесса (69,70).

В заключении необходимо отметить, что в эру растущей резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам необходимо их осторожное и взвешенное применение с учетом возможных факторов риска развития резистентности. Клинические рекомендации должны способствовать более адекватному назначению антибиотиков у больных ИМП. Предпочтение следует отдавать антибиотикам с меньшим потенциальным риском увеличения уровня резистентности. Фторхинолоны и антибиотики широкого спектра действия должны быть резервированы для терапии второй линии. Необходимо минимизировать профилактическое применение антибиотиков при РИМП, пытаться устранить имеющиеся у больных факторы риска развития рецидивов и продолжить поиск альтернативных методов лечения и профилактики ИМП.

  1. Stamm WE, Norrby SR. Urinary tract infections: disease panorama and challenges. J Infect Dis 2001;183(Suppl 1):S1–4.
  2. Dielubanza EJ, Schaeffer AJ. Urinary tract infections in women. Med Clin North Am 2011; 95:27–41.
  3. Nicole L. Epidemiology of urinary tract infections. Infect Med 2001; 18: 153-62
  4. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Dis Mon. 2003 Feb; 49(2):53-70.
  5. Hooton TM., Stamm WE. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am 1997;11:551-581.
  6. (Garau J. Other antimicrobials of interest in the era of extended-spectrum beta-lactamases: fosfomycin, nitrofurantoin and tigecycline. Clin Microbiol Infect. 2008;14:198–202.)

Комментарии

Тонян   Арсен   Грантович
Спасибо лектору! Разверунутое, выверенное, очень необходимое для врачей амбулаторного звена сообщение.