В.Ю. Старцев1 , И.А. Корнеев2
1 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ (г. Санкт-Петербург);
2 ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ (г. Санкт-Петербург)
На сегодняшний день известно, что герминогенные опухоли яичка (ГОЯ) наиболее распространены среди мужчин европейской расы в возрасте 15–40 лет, встречаются у 1 % субфертильных мужчин и сочетаются с крипторхизмом и гипоспадией (Jacobsen R. et al., 2000). В странах Европы наибольшие показатели заболеваемости ГОЯ отмечены в Дании и Норвегии (10 на 100 тыс. жителей), наименьшие — в Финляндии и странах Балтии (2 на 100 тыс. жителей). В России заболеваемость ГОЯ составляет 0,5 % всех ЗНО у мужчин и 4,1 % от числа ЗНО органов мочеполовой системы (0,92 на 100 тыс. жителей).
Стандартная тактика лечения больных ГОЯ I клинической стадии заключается в проведении орхифуникулэктомии (ОФЭ) в комбинации лучевой терапии (ЛТ) с химиотерапия (ХТ) (при семиномах) или 2 курсов ХТ по схеме BEP (при несеминомных опухолях). Европейские исследователи подтверждают, что 50–80 % больных подвергаются ХТ без показаний, при этом у них отмечаются снижение фертильности, проявление нейро-, рено-, отои кардиотоксичности. Показатель общей выживаемости этих пациентов достигает 95 %, но безрецидивная выживаемость, с учетом степени риска опухоли, достигает 20 %. В свою очередь, рецидив неоплазии требует повторных курсов агрессивной терапии.
Качество эякулята при ГОЯ постепенно снижается еще до начала диагностики опухоли, но ОФЭ, как первый этап лечения этих больных, а в последующем адъювантная ХТ увеличивают риск азооспермии (Petersen P.M. et al., 1999; Vallancien G. et al., 2003). Дополнительно отмечается дисфункция клеток Лейдига и в контралатеральном яичке, что влияет на развитие гипогонадизма. Состав спермы претерпевает значительные изменения после проведения курсов ХТ или ЛТ на область ретроперитонеальных лимфатических узлов (Nord C. et al., 2003).
Следует признать, что во многих российских клиниках курсы ХТ зачастую проводятся без учета динамики опухолевых маркеров и стадии опухолевого процесса. После удаления пораженного опухолью яичка в стационаре общего профиля больной оказывается у онколога спустя 1,5–2 месяца, что нарушает преемственность оказания специализированной помощи, нарушая схему и сроки адъювантного лечения и прогноз развития неоплазии. Учитывают ли онкологи и урологи возможность сохранения фертильности пациента в ходе агрессивного лечения в соответствии с рекомендациями EAU?
Механизмы снижения фертильности при ГОЯ описаны N.J. van Casteren в 2009 г. и включают стресс; повышенную выработку β-ХГЧ; нарушения метаболизма и питания (дефицит витаминов и микроэлементов); опухолевую интоксикацию; воздействие цитокинов с токсичным влиянием на сперматогенез. В 2007 г. M. Trottmann описал прогностические факторы восстановления фертильности у больных ГОЯ, основанные на состоянии фертильности до начала лечения, зависящие от степени распространенности опухоли. В 2015 г. эти положения скорректированы M. Tomlinson et al., L. Caponecchia et al. и J.M. Hotaling et al.: 1) все пациенты с ГОЯ, перенесшие ХТ, состоят в группе риска временного или постоянного бесплодия, что наиболее часто проявляется после применения карбоплатина; 2) изменения общего числа спермиев у больных ГОЯ определяются возрастом (p < 0,01) и стадией опухолевого процесса (II или III, p < 0,01).
Официально признанными вариантами сохранения фертильности у больных ГОЯ, согласно Рекомендациям EAU — 2015, являются: криоконсервация спермы пациента до начала лечения; криоконсервация + заместительная гормональная терапия после удаления обоих яичек (при 2-сторонних опухолях). В России процедура ЭКО у больных ГОЯ нормативно одобрена Приказом МЗ СР от 30 августа 2012 г. № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». Тем не менее большинство врачей продолжают рекомендовать своим пациентам самостоятельные попытки зачатия после завершения курса/ов ХТ или комбинированного лечения (ХЛТ) (van Casteren N.J., 2008; Soda T. et al., 2009). В соответствии с Рекомендациями EAU — 2015, если лечение больному ГОЯ уже назначено, разумно рекомендовать использование контрацепции во время проведения ХТ и в течение 6 месяцев после ее окончания.
До настоящего времени остается не до конца изученным вопрос о влиянии перенесенной пациентами ХТ на генетический материал сперматозоидов, образующихся из переживших лечение герминогенных клеток. Имеются сведения об увеличении после такого лечения доли сперматозоидов с фрагментацией ДНК, что может не только свидетельствовать о снижении их оплодотворяющей способности, но и предполагать наличие дефектов, способных оказать негативное влияние на развитие эмбриона, вероятность наступления и течение беременности и формирование органов и систем плода. Кроме того, ХТ может негативно сказаться на функции добавочных половых желез и таким образом препятствовать поддержанию оптимальных для продвижения сперматозоидов показателей окружающей их среды (Spermon J.R. et al., 2006).
Почему же сами мужчины редко обращаются к врачу для сохранения сперматозоидов перед началом проведения лечения? У. Hovay et al. (2001) усматривают проблему в недостатке информации у пациентов, их молодом возрасте (обеспокоенность и нежелание обсуждать вопросы фертильности), а также в недостатке у них сексуального опыта.
Впервые о возможности сохранения подвижности сперматозоидов после их замораживания и оттаивания первым сообщил Spalancanni в 1776 г. В середине XIX в. сформировалась идея о хранении сперматозоидов, используемых для размножения скота. Примерно в тот же период времени рассматривалась возможность замораживания сперматозоидов солдат, чтобы в случае их гибели на войне жены могли родить от них детей. Разработка методов криоконсервации сперматозоидов с позиций научного подхода началась в первой половине XX в., когда был внедрен первый криопротектор глицерин, способный защитить и сохранить функции спермиев при их замораживании. В 1954 г. появилось первое сообщение об успешном оплодотворении и индукции беременности с помощью криоконсервированных сперматозоидов.
Размороженная сперматогенная ткань используется двумя различными способами: 1) трансплантация зародышевой клетки (реимплантация сохраненных зародышевых клеток в собственные яички пациента с целью восстановления естественной фертильности); 2) созревание стволовых клеток in vitro (позже используется для оплодотворения с помощью ВРТ).
Однако после криоконсервации качественный состав эякулята претерпевает определенные изменения: число прогрессивно подвижных сперматозоидов снижается на 31 %, сперматозоидов с нормальной морфологией — на 37 %, а митохондриальная активность спермиев — на 36 % (Gryshenko V.I., 2003). Отчасти это объясняется тем, что используемые техники криоконсервации не оптимальны. Сперматозоиды хранятся в микросферах или помещаются в микроконтейнеры (Bahadur G. et al., 2002). Разнообразные повреждения клеток отмечаются при их заготовке и хранении: при замораживании формирование кристаллов льда и клеточная дегидратация приводят к разрыву клеточных мембран (Donelli E.T. et al., 2001) и при размораживании отмечаются снижение морфологии, подвижности и жизнеспособности спермиев, повреждение ДНК, контаминация микроорганизмами, высокая концентрация свободных радикалов (Agarwal A., Said T.M., 2005; Desrosiers P. et al., 2006). Тем не менее именно криоконсервация спермы остается наиболее надежным и доказанным методом сохранения свойств своего владельца, больного ГОЯ.
Материалы 2-й научно-практической конференции урологов Северо-Западного федерального округа Российской Федерации
21–22 апреля 2016 года, г. Cанкт-Петербург
Урологические ведомости Спецвыпуск 2016 года, стр. 93-95
Комментарии