М. А.Рыбалов, С.Х. Аль-Шукри, С.Ю. Боровец

Кафедра урологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова

В данном обзоре рассматриваются современные методы визуализации рецидивов рака предстательной железы и рекомендации по их применению. Оцениваются перспективы развития данных технологий, возможные пути повышения эффективности диагностики.

Ключевые слова: методы визуализации; рецидивы рака предстательной железы; диагностика.

Выявление и определение стадии рецидивов рака предстательной железы (РПЖ) остаются одними из наиболее важных клинических вопросов онкоурологии. Повышение уровня ПСА после проведенной терапии или биохимический рецидив является самым ранним признаком развития рецидива РПЖ. Несмотря на то, что ПСА остаётся наиболее чувствительным методом в диагностике рецидивов, он не позволяет дифференцировать локализованную форму от метастатической. В настоящее время проводятся исследования с целью разработки новой диагностической технологии для визуализации рецидивов РПЖ. Наиболее перспективными методами являются функциональные технологии МРТ (диффузионная МРТ, МР-спектроскопия, динамическая МРТ с повышением контраста) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). ПЭТ уже зарекомендовала себя одной из перспективных технологий для выявления рецидивов РПЖ после радиотерапии. пС-холин — один из наиболее часто применяемых радиофармпрепаратов для визуализации РПЖ. С повышением интереса к методам локальной терапии рецидивов РПЖ, таким как сфокусированное ультразвуковое излучение высокой интенсивности (УИВИ) и криотерапия, отбор пациентов может быть значительно улучшен, если локализация рецидива и его границы будут видны, и станет возможным проведение операций с наблюдением в режиме реального времени.

ПЭТ/КТ с холином является эффективной технологией для диагностики рецидивов РПЖ, особенно для тех пациентов, у которых стандартные методы (КТ, МРТ и сцинтиграфия костей) не позволили определить наличие рецидива. Вероятность положительного результата по данным ПЭТ/КТ непосредственно связана с уровнем ПСА во время сканирования. Понятие пограничного уровня ПСА при биохимическом рецидиве, начиная с которого необходимо проводить ПЭТ/КТ сканирование пациента, является спорным. Проведение сканирования при низком уровне ПСА имеет высокую вероятность ложноотрицательного результата и не будет эффективной для пациента. По данным Picchio et al. [1], 80 % результатов по данным ПЭТ/КТ с холином будут негативными при уровне ПСА < 1 нг/мл, поэтому авторы не рекомендуют проводить ПЭТ/КТ сканирование при биохимическом рецидиве после радикальной простатэктомии при уровне ПСА < 1 нг/мл. К сожалению, еще меньше рекомендаций имеется относительно уровня ПСА, при котором необходимо проводить сканирование у пациентов, ранее получавших лучевую терапию. У таких пациентов биохимический рецидив обычно диагностируется устойчивым ростом ПСА в течение времени. При отборе пациентов должны учитываться минимальный уровень ПСА (>1 нг/мл), короткое время удвоения ПСА (<3 мес., максимум до 6 мес.) и первичная стадия (>pT3b или pN1). Чувствительность ПЭТ/КТ значительно повышается при скорости нарастания ПСА > 2 нг/мл/год и времени удвоения ПСА < 3 месяцев.

Данные мета-анализа von Eyben et al. [2] продемонстрировали, что 11С-холин и ^F-холин ПЭТ/КТ являются эффективными методами диагностики для пациентов с биохимическим рецидивом и уровнем ПСА от 1,0 до 50 нг/мл. Наличие местных, региональных или отдаленных метастазов определяется у большинства пациентов. Результаты ПЭТ/КТ с холином превосходят такие диагностические методы как сцинтиграфия костей и ^F-ФДГ ПЭТ/КТ.

Результаты исследований демонстрируют, что 11С-холин ПЭТ/КТ имеет высокую общую чувствительность для обнаружения местных рецидивов рака предстательной железы после проведенной дистанционной лучевой терапии. Таким образом, этот метод диагностики может быть полезен при отборе пациентов с биохимическим рецидивом РПЖ после лучевой терапии для проведения криоабляции предстательной железы.

Ceci et. al. [3] продемонстрировали значимость 11С-холин ПЭТ/КТ для выбора метода терапии у пациентов с рецидивами РПЖ. Результаты ПЭТ/КТ привели к коррекции терапии у 46,7 % пациентов и к с полному изменению метода лечения у 18 %.

Большинство радиофармпрепаратов, применяемых для визуализации РПЖ, не являются канцероспецифичными. Проводится разработка радиофармпрепаратов, направленных на специфические клетки-мишени. Для РПЖ наиболее перспективным в данном направлении считается простатический специфический мембранный антиген (ПСМА).

ПСМА или глутаматкарбоксипептидаза II — это цинксодержащий металлофермент, принадлежащий к мембранным гликопротеинам 2-го класса. Экспрессия ПСМА главным образом ограничена простатой и повышается в 8-12 раз при РПЖ. Анти-ПСМА моноклональное антитело (mAb) 7E11 в форме радиоиммуноконъюгата коммерчески доступно в качестве продукта «ProstaScint®», который в настоящее время применяется для выявления метастазов и рецидивов рака простаты. Тем не менее, для повседневного использования в клинической практике, чувствительность ProstaScint® недостаточно высока, потому что антитело нацелено на внутриклеточный эпитоп ПСМА, тем самым, вероятно, только на поврежденные или отмершие/апоптотические клетки [4]. В настоящее время разрабатываются антитела второго поколения и лиганды с низким молекулярным весом для визуализации и терапии РПЖ, но большинство исследований по-прежнему находятся в доклинической фазе [4]. Использование ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА уже продемонстрировало значительно более высокий уровень выявления рецидивов РПЖ по сравнению с ^-фторметилхолин ПЭТ/КТ даже при низких уровнях ПСА [5].

Развитие технологий МРТ способствует повышению эффективности диагностики рецидивов РПЖ. Функциональные технологии МРТ считаются перспективными методами диагностики, позволяющими оптимизировать визуализацию рецидивов. Комбинация диффузионной МРТ, МР-спектроскопии и динамической МРТ с повышением контраста позволяет лучше идентифицировать подозрительные на опухоль участки. Наиболее привлекающим аспектом этих методов МРТ является возможность проводить одно комплексное мультимодальное МРТ исследование, при котором станет возможным интеграция всех полученных данных, которые важны для постановки диагноза, стадирования и описания характеристик рака. В перспективе их могут дополнить диффузионная тензорная томография, многокомпонентный диффузионный анализ, MR-эласто-графия или новые спектроскопические методы, которые в настоящее время находятся на стадии доклинических исследований [6].

Akin et al. [7] продемонстрировали, что функциональные технологии МРТ были значительно точнее в выявлении рецидивов РПЖ у пациентов после лучевой терапии, чем морфологические снимки в режиме Т2 усиления. Добавление диффузионной МРТ и динамической МРТ с повышением контраста к МРТ в режиме T2 усиления значительно повысило точность локализации рецидивов как для опытного, так и для неопытного рентгенолога. Результаты также показывают, что количественный анализ мультимодального МРТ может играть важную роль в выявлении местного рецидива РПЖ.

В исследовании Donati et al. [8] сочетание диффузионной МРТ с МРТ в режиме T2 усиления было наиболее эффективным в диагностике локальных рецидивов РПЖ, и добавление динамической МРТ с повышением контраста не принесло явного преимущества при сравнении с результатами данной комбинации. Тем не менее, использование динамической МРТ с повышением контраста может быть полезно, особенно у пациентов после брахитерапии, так как диффузионная МРТ в таких случаях склонна к образованию артефактов и искажений. Не было выявлено никакой значимой связи между оценками по шкале Глисона и количественными параметрами мультимодального МРТ при обследовании предстательных желез после лучевой терапии.

Анализ Kitajima et al. [9] 115 пациентов с повышением уровня ПСА после проведенной радикальной простатэктомии, которые были обследованы с помощью мультимодального МРТ и 11С-холин ПЭТ/КТ, продемонстрировал взаимодополняющую роль обеих технологий при визуализации рецидивов заболевания. Мультимодальный МРТ показал высокую чувствительность и точность обнаружения местно-распространенных очагов опухоли в ложе простаты, превосходящую ПЭТ/КТ. ПЭТ/КТ превзошел МРТ в диагностике метастазов в лимфатических узлах. ПЭТ/КТ и МРТ показали одинаково высокую точность в выявлении метастазов в кости таза. В целом, в случаях несогласованных результатов между 2 методами, на результатах МРТ следует основываться для интерпретации местного рецидива, в то время как на результаты ПЭТ/КТ следует использовать при интерпретации метастазов в лимфатические узлы.

В настоящее время ПЭТ/КТ становится широкодоступным методом обследования на наличие рецидивов РПЖ. Данный метод позволяет за одно обследование получить информацию об анатомическом строении и метаболических процессах. Обращает на себя внимание появление другой совмещенной технологии — ПЭТ/МРТ. Уже активно проводятся научные исследования с целью выявить возможные преимущества данного диагностического метода. Очевидным преимуществом пока является только более низкая доза облучения, получаемая при обследовании с помощью ПЭТ/МРТ. Предполагается, что ПЭТ/МРТ может повысить точность выявления рецидивов благодаря более высокому разрешению визуализации морфологических данных. Одними из первых сравнение этих двух технологий в диагностике рецидивов РПЖ провели Afshar-Oromieh et al. [10] с использованием лигандов ПСМА, меченных 68Ga. По результатам исследования ПЭТ/МРТ выявил наличие рецидивов РПЖ в большем количестве случаев по сравнению с ПЭТ/КТ. Однако это преимущество не было статистически значимым, так как выражалось лишь в 4 случаях, когда ПЭТ/МРТ уточнил неясный результат по данным ПЭТ/КТ. В то же время изображения ПЭТ при ПЭТ/МРТ часто сопровождались наличием артефактов пониженного сигнала вокруг мочевого пузыря и на уровне почек, что не наблюдалось при ПЭТ/КТ. Необходимы дальнейшие исследования с соответствующими радиофармпрепаратами, ориентированными на специфические антигены РПЖ для выбора наиболее эффективного метода визуализации.

Список литературы

1. Picchio M., Briganti A., Fanti S. et al. The role of choline positron emission tomography/computed tomography in the management of patients with prostate-specific antigen progression
after radical treatment of prostate cancer // Eur. Urol. 2011. Vol. 59, N 1. P. 51-60.

2. von Eyben F. E., Kairemo K. Meta-analysis of (11)C-choline and (18)F-choline PET/CT for management of patients with prostate cancer // Nucl. Med. Commun. 2014. Vol. 35, N 3. P. 221-230.

3. Ceci F., Herrmann K., Castellucci P. et al. Impact of 11C-choline PET/CT on clinical decision making in recurrent prostate cancer: results from a retrospective two-centre trial // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014. Vol. 41, N 12. P. 2222-2231.

4. Bouchelouche K., Choyke P. L., Capala J. Prostate specific membrane antigen-A target for imaging and therapy with radionuclides // Discov. Med. 2010. Vol. 9, P. 55-61.

5. Afshar-Oromieh A., Zechmann C. M., Malcher A. et al. Comparison of PET imaging with a (68)Ga-labelled PSMA ligand and (18) F-choline-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer//Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014. Vol. 41, N 1. P. 11-20.

6. Hegde J. V., Mulkern R. V., Panych L. P. et al. Multiparametric MRI of prostate cancer: an update on state-of-the-art techniques and their performance in detecting and localizing prostate cancer // J. Magn. Reson. Imaging. 2013. Vol. 37, N 5. P. 1035-1054.

7. Akin O., Gultekin D. H., Vargas H. A. et al. Incremental value of diffusion weighted and dynamic contrast enhanced MRI in the detection of locally recurrent prostate cancer after radiation treatment: preliminary results // Eur. Radiol. 2011. Vol. 21, N 9. P. 1970-1978.

8. Donati O. F., Jung S. I., Vargas H. A. et al. Multiparametric prostate MR imaging with T2-weighted, diffusion-weighted, and dynamic contrast-enhanced sequences: are all pulse sequences necessary to detect locally recurrent prostate cancer after radiation therapy? // Radiology. 2013. Vol. 268, N 2 P. 440-450.

9. Kitajima K., Murphy R. C., Nathan M. A. et al. Detection of recurrent prostate cancer after radical prostatectomy: comparison of 11C-choline PET/CT with pelvic multiparametric MR imaging with endorectal coil // J. Nucl. Med. 2014. Vol. 55, N 2. P. 223-232.

10. Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Schlemmer H. P. et al. Comparison of PET/CT and PET/MRI hybrid systems using a 68Ga-labelled PSMA ligand for the diagnosis of recurrent prostate cancer: initial experience // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014. Vol. 41, N 5. P. 887-897.

Мodern techniques for recurrent prostate cancer imaging and perspective of their development

Al-Shukri S. Kh., Rybalov M. A. Borovets S. Yu.