Всесторонний анализ эффективности препаратов на условно-репрограммированных клетках, полученных у пациентов с кастрационно-резистентным раком простаты
12.11.2017
170
0

Актуальность

Развитие технологий позволяет культивировать клетки-предшественники рака предстательной железы (РПЖ) человека, что нужно для выявления новых, потенциально куративных видов терапии РПЖ.

Цель исследования

Мы установили и охарактеризовали полученные у пациентов условно-репрограммированные клетки (УРК) для оценки их биологических свойств и их использования для проверки эффективности препаратов.

Дизайн, условия и участники исследования

УРК были получены из образцов ткани семи пациентов с различными формами заболевания, от первичного РПЖ до распространённого кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). УРК характеризовались геномной, транскриптомной и белковой экспрессией, а также фармакологическим профилированием.

Определение результатов и статистический анализ

Фенотипическая количественная оценка УРК была выполнена на основе иммуногистохимического окрашивания с анализом изображений с помощью программы Advanced Cell Classifier с применением алгоритма контролируемого машинного обучения Random Forest. Аберрации количества копий (АКК) были получены с помощью секвенирования целого экзома и транскриптомики по внутренним данным. Измерение дозозависимого ответа было использовано для подсчёта мультипараметрических индексов чувствительности к препаратам с помощью статистического языка программирования R.

Результаты и ограничения

Мы получили шесть доброкачественных культур УРК, у которых был базальный/транзит-амплифицирующий фенотип без рецепторов к андрогенам с малыми АКК. В трёхмерной клеточной культуре эти клетки могли вновь экспрессировать рецепторы к андрогенам. УРК от пациента с КРРПЖ (HUB.5) демонстрировали множественные АКК, многие из которых были общими с родительской опухолью. Мы выполнили высокомощностные исследования по ответу на терапию с использованием 306 новых и уже принятых в клинической практике препаратов. Используя доброкачественные УРК как контроль, мы установили, что ингибитор семейства Bcl-2 навитоклакс является наиболее мощным онкоспецифическим препаратом для УРК от пациента с КРРПЖ. Другие эффективные препараты включали таксаны, мепакрин и ретиноиды.

Заключение

Всесторонняя оценка эффективности фармакопейных противораковых препаратов на УРК от пациента с КРРПЖ указала на уже известные и новые чувствительности к препаратам при РПЖ, включая навитоклакс, который сейчас оценивается в клинических исследованиях по КРРПЖ.

Ключевые слова: кастрационно-резистентный рак простаты, анализ на чувствительность к препаратам, навитоклакс, полученные от пациентов культуры, репрограммированные клетки.

Comprehensive Drug Testing of Patient-derived Conditionally Reprogrammed Cells from Castration-resistant Prostate Cancer

By: Khalid Saeed, Vesa Rahkama, Samuli Eldfors, Dmitry Bychkov, John Patrick Mpindi, Bhagwan Yadav, Lassi Paavolainen, Tero Aittokallio, Caroline Heckman, Krister Wennerberg, Donna M. Peehl, Peter Horvath, Tuomas Mirtti, Antti Rannikko, Olli Kallioniemi, Päivi Östling, Taija M. af Hällström

  • a Institute for Molecular Medicine Finland, University of Helsinki, Helsinki, Finland;
  • b Department of Urology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA;
  • c Synthetic and System Biology Unit, Biological Research Center, Szeged, Hungary;
  • d Department of Pathology, HUSLAB, Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland;
  • e Department of Urology, Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland

European Urology, Volume 71 Issue 3, March 2017, Pages 319–327

Keywords: Castration-resistant prostate cancer, Drug sensitivity testing, Navitoclax, Patient-derived cultures, Reprogrammed cells

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич

Комментарии

European Urology (Европейская урология) 2017 Март
European Urology (Европейская урология) 2017 Март
Выпуски