Симченко Н.И., Пранович А.А., Быков О.Л.
РБ
Могилевская областная больница

По прогнозам ООН, к 2025 г. на нашей планете будут проживать 8,3—8,5 млрд человек. Важно  отметить,  что  со второй половины XX  в. человечество быстро стареет. Если в 1950 г. число пожилых людей (65 лет и старше) составляло около 128 млн, то к 2000г. их число достигло 419 млн (6,8% общей популяции). Согласно прогнозам ООН к 2050 г. число пожилых людей составит уже около 1,5 млрд, что будет соответствовать 14,7% общей популяции.[1] Видовая специали­зация сохраняется благодаря перманентному воз­действию гормонов,  осуществляющих экспрессию определенных локусов генома,  кодирующих син­тез специализированных белков, пептидов и иных соединений, характерных для данного вида ткани. Следовательно, поступательное снижение интенсив­ности гормональной секреции, наблюдаемое по мере старения, неизбежно будет приводить к возникнове­нию видовой деспециализации клеток гормонозависимых тканей с выпадением их функции и развити­ем синдрома множественной морфофункциональной недостаточности. На клеточном уровне этот синдром будет  проявляться отмиранием  и  прогрессирую­щим уменьшением функционально активных кле­ток,  превалирующим развитием дистрофических, склеротических и опухолевых процессов.[3] Увеличение  продолжительности жизни и старение населения приводит к росту количества пациентов с выраженными симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и эректильной дисфункцией (ЭД). Такие особенности пациентов, как пожилой возраст, тяжелые сопутствующие заболевания, требуют эффективного и безопасного лечения, облегчающего симптомы заболевания и улучшающего качество жизни [2]. Современный мужчина в любом возрасте стремится сохранить свою сексуальную функцию удовлетворяющее его качество жизни.

В крупных популяционных исследованиях и в плацебо-группах двойных слепых рандомизированных исследований  прослеживалось естественное  течение ДГПЖ. Одно из таких исследований — Olmsted county study — популяционное исследование, в течение 12 лет наблюдавшее 2115 мужчин 40–79 лет.[8] В начале исследования 26% мужчин в возрасте 40–49 лет имели умеренные и сильные СНМП. В возрасте 70–79 лет распространенность СНМП составляла 46%. За время наблюдения отмечались признаки прогрессии заболевания: усугубилась тяжесть СНМП, увеличился объем предстательной железы, ухудшились уродинамические показатели. Средний ежегодный прирост тяжести симптомов по международной шкале IPSS (International Prostate Symptom Score) составил 0,18 баллов/год, ежегодно объем простаты увеличивался в среднем на 1,9%, пиковая скорость потока мочи (Qmax) в среднем ежегодно уменьшалась на 2,1%. Суммарная встречаемость ОЗМ за 4 года составила 2,7%. Всего 3% мужчин были прооперированы по поводу ДГПЖ. [9] Данные исследований показали, что ДГПЖ прогрессирует при отсутствии терапии, а выявление пациентов с высоким риском прогрессии заболевания является краеугольным в оптимизации их лечения[8]. Руководство Европейской ассоциации урологов по лечению ДГПЖ (2004г.)  утверждает, что целью лечения является улучшение симптомов нижних мочевых путей (СНМП) и качества жизни пациента,  предотвращение развития осложнений, связанных с увеличением ПЖ и обструкцией, таких как задержка мочи и расширение верхних отделов мочевыводящего тракта.[6]

Медикаментозное лечение за последнее десятилетие стало стандартным в ведении пациентов с симптоматической ДГПЖ при отсутствии абсолютных показаний к оперативному лечению. По-прежнему ведущими в лечении ДГПЖ остаются препараты двух классов: α1-адреноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы (5 АР ) [9,10].

Динамический компонент инфравезикальной обструкции обусловлен повышением активности α1-адренорецепторов(α1-АР) предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, что приводит к спазму гладкой мускулатуры нижних отделов мочевых путей. Использование α1-адреноблокаторов патогенетически обосновано наличием большого числа α1-адренорецепторов в предстательной железе и шейке мочевого пузыря; повышенной активностью симпатического звена тазовой иннервации; изменением пространственного положения простаты из-за недостаточности раскрытия шейки мочевого пузыря и возникновением турбулентного тока мочи в простатическом отделе уретры. α1-адреноблокаторы значительно уменьшают выраженность ирритативных симптомов ДГПЖ независимо от размеров последней.[8] Оказывая воздействие на динамический компонент инфравезикальной обструкции, они облегчают обструктивные признаки заболевания. Многочисленные исследования демонстрируют, что быстрое облегчение СНМН достижимо с помощью препаратов группы селективных α1-адреноблокаторов.[5] Однако результаты MTOPS указывают на то, что α1-адреноблокаторы не влияют на объем предстательной железы и не уменьшают риска ОЗМ и оперативного вмешательства по поводу ДГПЖ [9]. В настоящее время для лечения  СНМП наибольшее применение получили  альфа-1-адреноблокаторы. Они значительно уменьшают выраженность ирритативных симптомов ДГПЖ независимо от   объема. [8] Оказывая воздействие на динамический компонент инфравезикальной обструкции, они облегчают обструктивные признаки заболевания и улучшают нарушенное мочеиспускание. Два ведущих фактора ноктурии – резервуарная функция мочевого пузыря и обструктивное мочеиспускание ночью связаны с активностью симпатической нервной системы. Двойное ингибирование 5 АР позволяет достигать быстрой и постоянной супрессии дегидротестостерона (ДГТ) на протяжении 4-х лет. [10] Время наступления эффекта: через 1 месяц –уменьшение объема простаты и  улучшение тока мочи. Эффективность продолжается и значительно увеличивается при длительном приеме: 6.5 баллов AUA-SI через 4 года (по сравнению с исходным), постоянное и значительное уменьшение объема ПЖ [9,10]

Дутастерид также значительно снижает риск развития ОЗМ (на 57%) и необходимости хирургического вмешательства (на 48%) по сравнению с плацебо.[9]

Как правило, развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) меняет привычный образ жизни мужчины. Им приходится избегать посещения театров, кино,  занятий спортом на улице, мест без туалетных комнат. Кроме этого у мужчин пожилого и старческого возраста часто выявляется поздний андрогенодефицит, что ведет к снижению сексуальной активности.[2] Возрастное снижение уровня свободного андрогена в возрастных группах 50-59, 60-69, 70-79 и 80-89 лет отмечено (по результатам исследования, проведенного в США) в 9, 34, 68 и 91% соответственно. [6] После 30—40 лет уровень тестостерона снижается примерно на 1—2 % в год. У мужчин в возрасте 80 лет уровень тестостерона составляет в среднем около 40 % уровня тестостерона у 25-летнего мужчины. Частота клинически выраженного возрастного андрогенного дефицита у мужчин старше 30 лет варьирует от 7 до 30%.[1] Когда дефицит андрогенов возникает у взрослого мужчины, то клиническая картина может быть как очень яркой, так и стертой, что затрудняет постановку диагноза. У пациента снижается либидо, нарушается эрекция, появляется слабость, повышенная утомляемость, депрессии, вазомоторные нарушения по типу приливов и когнитивные нарушения. Характерно уменьшение оволосения на лобке, в подмышечных впадинах, замедление роста бороды и усов с уменьшением частоты бритья, уменьшение мышечной массы и силы, уменьшение размеров яичек и простаты, гинекомастия, остеопороз и снижение гематокрита. При оценке влияния возрастных изменений на функ­цию поджелудочной железы показано, что инсулин-независимый сахарный диабет возникает у 15—20% мужчин в возрасте 65—75 лет и у 40% мужчин стар­ше 80 лет.[4] Развивается состояние периферической инсулинорезистентности, связанное с увеличением количества отложений жира на передней брюшной стенке, снижением мышечной массы и физичес­кой активности. Следует отметить, что недостаточ­ный уровень тестостерона в крови у мужчин может вести к инсулинорезистентности. Чувствительность к инсулину вновь повышается при введении тесто­стерона извне[4].   

Процесс, происходящий в мужском организме с возрастом и приводящий к гипогонадизму, в настоящее время известен как ADAM (androgen deficiency of aging male) или PADAM (partial androgen deficiency of aging male — частичная андрогенная недостаточность пожилых мужчин).[7] Сочетание симптомов ДГПЖ и эректильной дисфункцией, усугубляющие проявления друг друга, часто приводит к развитию депрессивных состояний у мужчин пожилого и старческого возраста. Современные эффективные препараты для лечения ДГПЖ также снижают уровень тестостерона, что нередко отрицательно сказывается на потенции. Лабораторным признаком андрогенодефицита считается уровень общего тестостерона ниже 12 нмоль\л. [7]

Материалы и методы. Проведены исследования, включавшие группу из 200 мужчин в возрасте от 40лет до 80  с IPSS ≥12, объемом простаты ≥ 30 cм3, общим PSA (prostate-specific antigen) 1.5–10.0 нг\мл, Qmax >5 мл\с и ≤15 мл\с  и объемом остаточной мочи ≥125 мл. Внутри этой группы было выделено 3 группы пациентов(A, B, C), у которых превалировали по степени выраженности симптомы ДГПЖ, СМНП или ЭД. Лечение пациентов этих групп включало воздействие на ДГПЖ, СММП и ЭД.

Нами проведено анкетирование 151 мужчины в возрасте от 40 до 80 лет, обращавшихся к различным специалистам консультативной поликлиники в течение 2008г. С этой целью нами  использовался  опросник ADAM (Androgen Deficiency in Aging Males questionnaire), включающий 10 вопросов, приведенных ниже[7].

1. Имеется ли у вас снижение полового влечения?
2. Чувствуете ли вы недостаток энергии?
3. Ощущаете ли вы снижение силы и выносливости?
4. Уменьшился ли ваш рост?
5. Отмечаете ли вы снижение "наслаждения жизнью"?
6. Подвержены ли вы чувству грусти и раздражительности?
7. Стали ли ваши эрекции менее сильными?
8. Заметили ли вы недавнее снижение способностей к занятиям спортом?
9. Ощущаете ли вы потребность в послеобеденном сне?
10. Заметили ли вы в последнее время ухудшение работоспособности?

Положительный ответ на 1-й или 7-и вопрос или на любые 3 других вопроса позволяют заподозрить дефицит тестостерона. Изучалось также содержание общего тестостерона (нмоль\л) в плазме крови, определенного радиоиммунным методом.

Также в исследование входило заполнение вопросника Hospital Anxiety and Depression Score,(HADS) продуктивности работы(модифицированного Work Limitation Scale, mWLQ)[7].  Результаты HADS  > 8  указывали на возможность тревоги  и депрессии; уровень ≥ 11 указывали на наличие тревоги  и депрессии. Отмечено, что у пациентов после 40 лет нередко отмечаются проблемы с эректильной дисфункцией, как при наличии, так и при отсутствии ДГПЖ. Нередко это связано с наличием метаболического синдрома. Пациенты с метаболическим синдромом имеют высокий риск коронарных болезней сердца, периферических сосудов и СД 2 типа.  Для выявления связи метаболического синдрома с ЭД и гипогонадизмом у мужчин было выделена группа А из 30 больных с метаболическим синдромом. Метаболический синдром выставлялся на основе критериев American Heart Association (AHA)[7] . Также , из исследованных больных выделена группа В из  60 человек в возрасте  40-75 лет, с эректильной дисфункцией и СНМП и International Prostatic Symptom Score (IPSS) >8 . Данные пациенты были выбраны для исследования комбинации сочетания альфа адреноблокаторов и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. Обследование проводилось до начала лечения и после  12 недель  терапии. Пациенты получали  силденафил (В-кар) 50 мг (20 человек) или  тамсулозина (омник окас) 4 мг (20 человек) или комбинацию данных препаратов (20 человек). Омник-окас был выбран нами в качестве базового препарата в связи с тем, что медленное, постоянное и независимое от приема пищи высвобождение и абсорбция  его (отсутствие пиковых концентраций) снижает   риск возникновения выраженных нежелательных явлений и позволяет  лучше контролировать и уровень АД и симптомы ДГПЖ. Группа больных C (30 человек) с выраженными проявлениями ДГПЖ (объемом простаты ≥ 45 cм3, Qmax  ≤12 мл\с ,  объемом остаточной мочи ≥125 мл),  выделенная из общего количества пациентов,  получала дутастерид (аводарт) в стандартных дозировках 0,5 мг\сут.  Все участники отвечали на вопросы, касающиеся эректильной функции  согласно International Index of Erectile Function (IIEF-EF)[1] и  IPSS.  Выявлены существенные различия между  максимальной  (Qmax)  и  средней скоростью потока(Qave). Исследование включало лабораторные тесты (урофлоуметрию) и ответы пациентов на вопросы. Статистический анализ проводился с помощью однофакторного дисперсионного анализа:  различия между группами имели уровень достоверности p<0.05, F>4. Всем больным до назначения терапии определялся общий и свободный PSA, у всех  соотношение свободного и общего  PSA превышало 0,21.

Результаты и обсуждение. При заполнении опросника HADS (151человек) более  65%  обследованных мужчин страдающих ДГПЖ, СМНП и ЭД отметило уровень HADS  ≥ 8  по  тревожному состоянию   и депрессии, и более 40%  отметило уровень ≥ 11  по тревоге и депрессии.

Таблица 1. Влияние ДГПЖ в сочетании с СНМП и ЭД  на тревогу, депрессию и производительность труда

 p < 0.0001для всех показателей

Использование дутастерида в группе С  уменьшило объем ДГПЖ и улучшило поток мочи через 3 месяца, что позволило  улучшить качество жизни уже после 3-4 недель приема.

Таблица.2  Больные получавшие дутастерид (аводарт)  (n=30) F=4,3

Исследование общего тестостерона (группа В) в возрастной группе 40-50 лет (12 человек) выявило уровень 17,5±2,3 нмоль\л, андрогенодефицит выявлен у каждого 4 мужчины. В возрасте от 51 до 60 лет (14 человек) андрогенодефицит обнаружен у каждого третьего мужчины; среднее содержание общего тестостерона 15,1±1,4 нмоль\л. В возрасте 61-70 лет (14 человек) среднее содержание общего тестостерона 13,3±1,5 нмоль\л, андрогенодефицит установлен у 9 человек. В возрастной группе  71-80 лет (10 человек) среднее содержание общего тестостерона 12,3±1,1 нмоль\л, андрогенодефицит установлен у 8 человек (80%). При приеме блокаторов 5АРИ уровень тестостерона в каждой из возрастных групп снижался еще на 4-12%, что усугубляло симптомы эректильной дисфункции, хотя улучшало проявление СНМП. Показательно, что вопросы потенции больше волновали городских жителей в возрасте 40-50лет (41% опрошенных) и сельских жителей в возрасте 50-60лет (38% опрошенных). После 60 лет у 64% опрошенных качество жизни больше связывалось с выраженностью проявлений СМНП. Однако у 21% мужчин после 70 лет и 14% мужчин после 80 лет,   сексуальная функция отмечена как основной фактор качества жизни. Причем 66% из них мужчины, проживающие в сельской местности  и мужчины, не имеющие высшего образования и занятых физическим трудом .

При исследовании связи метаболического синдрома(группа А) с ЭД получены следующие данные: средний возраст мужчин составил  65 лет (41-80 ), 41% пациент имел метаболический синдром по критериям AHA  (≥3 из 5:объем талии, повышение уровня триглицеридов, холестерина, гипертензию и низкую толерантность к углеводам)(Табл.2).

Таблица 3. Критерии American Heart Association по выявлению метаболического синдрома у исследуемой группы больных

Низкий уровень тестостерона был выявлен у 26% больных с ЭД и наблюдался  у пациентов имевших и не имевших метаболический синдром. 48%  пациентов являлись курильщиками или бывшими курильщиками. Стенокардию или болезни печени отметили 15%  и 9% соответственно. Объем яичек менее <15 cм выявлен у 13% билатерально и у 6% пациентов с одной из сторон.

Мы выделили контрольную группу пациентов (группа D), у которых объем простаты был небольшим, выраженность СНМП средней или небольшой, а проблемы ЭД выраженными. Исследование включало группу из 30 мужчин в возрасте 60-70  лет объем простаты у которых составил  в среднем 31 cм3 (20-53 cм),  результаты IPSS   10.0 пунктов (0-30), уровень общего PSA 1.4нг\мл (0,2-7,2) уровнем тестостерона в среднем 9.4нмоль\л (5-12). Исследование заняло 12 месяцев. После использования заместительной тестостеронтерапии андрогелем объем простаты увеличился в среднем на  5,5 cм (20-58), уровень IPSS снизился с  2 до 8 (1-28), PSA  снизился в среднем на  2.1нг\мл (0.3-13.8)  и уровень тестостерона вырос в среднем на  21.1нмоль\л (13-36.8). После 12 мес исследования  объем простаты, определяемый по ТРУЗИ вырос на  3cм (21-90), IPSS  на  8.3 (0-19) и PSA  на  2.3 нг\мл (0.4 -7.5).

При комбинации терапии альфа адреноблокаторами и ингибиторами 5-фосфодиэстеразы (5ФДЭ) в группе В - IIEF-EF имело тенденцию к улучшению при приеме только   тамсулозина (омник-окас) + 15,8%,  только  силденафила(В-кар)  + 37.6%. Наилучшие результаты дала комбинация обоих препаратов(омник-окас +В-кар)  + 39.5%. Улучшение Qmax отмечено в обоих группах,  однако пациенты получавшие комбинированную терапию, отметили улучшение в 30%, когда как получавшие   только тамсулозин в 22%, а получавшие только силденафил в 10%. IPSS достоверно улучшился при приеме  тамсулозина  на  27.2%,  а при комбинированной терапии на  41.6%. Улучшение  IPSS при терапии  силденафилом отметили 9.6%, однако оно было статистически недостоверным. Мониторинг  АД  не выявил статистически значимого изменения.

Выводы

1. Использование дутастерида(аводарта) позволяет уменьшить объем ДГПЖ и улучшить качество жизни уже после 3-4 недель приема, а также  улучшить поток мочи уже через 3 месяца , однако может снижать потенцию, особенно на фоне позднего гипогонадизма.
2. С помощью вазоактивных свойств альфа-1-адреноблокаторов достигается восстановление резервуарной функции мочевого пузыря т.к. циркуляторная гипоксия рассматривается в качестве ведущего звена патогенеза никтурии.
3. Пероральная система ОCAS®, является более селективным препаратом по отношению к α1А-адренорецепторам и α1D-адренорецепторам, расположенным  в нижних мочевых путях, чем к α1B- адренорецепторам, что объясняет более высокое соотношение ее эффективности/безопасности  по сравнению с  другими  антагонистами  α1-АР
4. Мужчинам старше 40 лет необходимо проводить гормональный скрининг для выявления возрастного андрогенного дефицита, т.к. ранняя диагностика и  лечение предотвращают развитие достаточно серьезных осложнений, в т.ч. сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, а также развитие метаболического синдрома в целом.
5. Цель заместительной терапии в лечении возрастного андрогенного дефицита состоит в нормализации концентрации сывороточного тестостерона до физиологического уровня и в минимизации проявлений гипогонадизма.
6. У мужчин с поздним андрогенодефицитом после заместительной андрогенотерапии Анрогелем® в течение 1 года отмечена тенденция к увеличению размеров простаты без негативного влияния на симптомы нижних мочевых путей.
7. Терапия тестостероном не должна назначаться отдель­ными курсами, прерываться (если не возник­ли абсолютные противопоказания), не следует пере­ходить на пониженные («поддерживающие») дозы тестостерона, так как это приводит к возобновлению симптомов андрогенного дефицита.
8. Комбинация препаратов тамсулазин (омник-окас) и силденафил (В-кар) показала достоверное улучшение показателей урофлоуметрии, IPSS и  IIEF-EF у пациентов, страдающих СМНП и ЭД. Все пациенты также отметили улучшение качества жизни.
9. Силденафил (В-кар) может уменьшить выраженность симптомов  нижних мочевых путей (СНМП) у больных с ДГПЖ за счет прямой релаксации детрузора. Однако этот эффект не зависит от ингибирования 5ФДЭ.
10. У больных старческого и пожилого возраста страдающих ДГПЖ с проявлениями СНМП и ЭД в комплексной терапии может использоваться комбинация ингибиторов 5ФДЭ, антагонистов  α1-АР, блокаторов 5АРИ и препаратов тестостерона в различных сочетаниях соответственно показаниям.
11. Использование комплексной терапии позволяет улучшить качество жизни мужчин, независимо от их возраста, без негативных последствий для  здоровья в целом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Чалый М.Е. нарушение половой и репродуктивной функции у мужчин.-М.:Литература,2006.
2. Дедов И.И., Калиниченко С. Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин.— М.: Практическая медицина, 2006.
3. Козлов С.А. Состояние половой функции у больных аденомой предстательной железы. Дис.канд.мед.наук,М.,2005
4. Мазо Е.Б.и соавт. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом: современные методы лечения. Фарматека, -2004.-№5.-С.42-44.
5. Пушкарь Д. Ю., Сегал А.С. // Фарматека.— 2006.— № 15.—C.62—65.
6. EAU BPH guidelines. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–554.
7. 10th World Congress of the International Sosiety for Sexual and Impotence Research Venue –Monreal, Canada Date-September 22-26, 2002
8. Chatelain (ed) In: BPH International Consultation. Health Publication, 2001.
9. Debruyne F et al. Eur Urol 2004; 46: 488–495.
10. GlaxoSmithKline, Avodart SPC, September 2005.

Авторы:

• Симченко Наталия Иосифовна
  • +375296150912, natali_sim@fromru.com
  • 212026. Могилев. Якубовского 37а-36
• Пранович Александр Анатольевич
  • 212026. Могилев Профсоюзная 21-22
• Быков Олег Леонидович
  • 212030. Могилев Дзержинского 4-2