Сорафениб ослабляет p21 в клетках рака почки и усиливает гибель клеток в сочетании с ДНК-повреждающей химиотерапией

Существует несколько эффективных вариантов терапии метастатического почечно-клеточного рака (ПКР). Обычные химиотерапевтические средства неэффективны, поскольку эти опухоли являются необычайно устойчивыми к повреждениям ДНК, вероятно, из-за ее выраженного репаративного ответа. Сорафениб, как один из немногих доступных препаратов для эффективной терапии метастатического рака почки, доказано уменьшает пролиферацию клеток путем ингибирования тирозинкиназы. Недавно мы показали, что сорафениб угнетает растворимую эпоксидную гидролазу, которая катализирует метаболизм противовоспалительных эпоксиэйкозатриеновых кислот. Учитывая предыдущие работы, демонстрирующие антиапоптотическую роль p21 при ПКР в качестве потенциального механизма ее лекарственной устойчивости, мы заинтересовались - действует ли сорафениб через этот путь? Эта работа демонстрирует, что сорафениб заметно уменьшает уровень p21 при некоторых видах ПКР и печеночно-клеточного рака. Ни ингибитор MEK PD98059, ни ингибитор sEH t-AUCB, которые представляют известные сорафениб-ориентированные сигнальные пути, не изменяют уровень p21, демонстрируя, что тормозящее влияние сорафениба на p21 не зависит от этих сигнальных каскадов. В клетках, обработанных доксорубицином для увеличения уровня p21, сорафениб заметно уменьшает количество этого белка, а комбинации паклитаксела или доксорубицина с сорафенибом демонстрируют возрастание цитотоксичности в зависимости от VHL-состояния клеток, что свидетельствует о возможности использования более низких доз каждого агента в клинических условиях. Таким образом, мы демонстрируем новые сигнальные пути, по которым сорафениб оказывает свое лечебное действие при ПКР; будущая работа будет сосредоточена на использовании комбинаций этих лекарственных средств в рамках обычной терапии, должны быть продолжены поиски новых соединений и протоколов таргетинга p21 в сочетании с сорафенибом.

Тематики и теги

Рак почки

Таргетная терапия рака почки

Сорафениб ослабляет p21 в клетках рака почки и усиливает гибель клеток в сочетании с ДНК-повреждающей химиотерапией

Тематики и теги

Комментарии