И.В. Виноградов, А.Р. Живулько, Л.М. Виноградова, С.В. Королев
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Введение

Мужское бесплодие – актуальная медицинская проблема. У 20 % всех бесплодных пар выявляют исключительно мужской фактор [1].

Причина мужского бесплодия во многих случаях остается неизвестной в связи с недостаточным пониманием механизмов, участвующих в развитии этого заболевания [2].

В последние годы активно изучается роль липидного состава мембран сперматозоидов в физиологических процессах оплодотворения [3].

Липиды – структурный компонент клеточных мембран, играющий важную роль в функционировании клеточных систем [4]. Жирные кислоты представляют собой энергетический субстрат для сперматозоидов [5]. Они выполняют структурную, сигнальную, транспортную и регуляторную функцию в клетках [6].

Основными липидами клеток млекопитающих являются фосфолипиды, стеролы и триглицериды. Эти вещества поступают в организм при употреблении в пищу богатых ими продуктов, таких как рыба и растительные масла [4].

Большое значение придается содержанию полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в мембране сперматозоидов, так как именно они необходимы для обеспечения подвижности, жизнеспособности сперматозоида и процесса слияния сперматозоида с мембраной яйцеклетки [7]. ПНЖК также обладают антиоксидантными свойствами [8]. У млекопитающих липидный состав клеточных мембран характеризуется высоким содержанием омега-3-ПНЖК [9].

В большинстве исследований, посвященных изучению влияния ПНЖК на параметры эякулята и фертильность (как с участием людей, так и на животных моделях), сообщается о положительных изменениях в липидном составе мембран сперматозоидов, а также улучшении показателей спермограммы при добавлении в пищу ПНЖК [10–17]. Наиболее выраженный эффект наблюдался при терапии докозагексаеновой кислотой (ДГК) [12–14]. В обзорных статьях указано, что употребление ПНЖК ассоциировано с более высокими показателями качества эякулята [18, 19].

Влияние докозагексаеновой кислоты на параметры эякулята

В составе мембран сперматозоидов ДГК – наиболее распространенная ПНЖК [3]. Эта незаменимая длинноцепочечная омега-3-ПНЖК в больших количествах содержится в клетках млекопитающих [8].

Уровень ДГК в клетках в значительной степени зависит от уровня ее потребления с пищей [19]. Минимальный рекомендуемый уровень потребления ДГК – 250–500 мг/сут [3], однако средний уровень суточного потребления ДГК у большинства людей значительно ниже [20].

ДГК составляет до 30 % от липидного состава мембраны [8]. Насыщение мембраны сперматозоида ДГК происходит в процессе созревания сперматозоида в придатке яичка [19]. Наиболее высокое содержание ДГК наблюдается в головке сперматозоидов, где содержится ядро и генетический материал, а также акросомальные ферменты, позволяющие сперматозоиду проникнуть через мембрану яйцеклетки [3, 21]. Показано, что плотность ДГК в хвосте сперматозоида напрямую связана с подвижностью и гибкостью этих клеток [22].

Содержание ПНЖК, особенно ДГК, в эякуляте и сперматозоидах ассоциировано с качеством эякулята и фертильностью [5]. J. Andersen и соавт. выявили корреляцию содержания ДГК с концентрацией, жизнеспособностью сперматозоидов, долей прогрессивно подвижных форм и долей сперматозоидов с нормальной морфологией [7].

В ряде исследований низкое содержание ДГК в сперматозоидах было ассоциировано с субфертильностью и бесплодием [23].

В некоторых исследованиях на животных моделях была выявлена взаимосвязь повышения ДГК в эякуляте с увеличением концентрации сперматозоидов, их подвижности, жизнеспособности и доли сперматозоидов с нормальной морфологией [24].

Установлено, что терапия ДГК приводила к повышению текучести и гибкости мембран сперматозоидов [25], качеств, необходимых для обеспечения капацитации и акросомальной реакции [26].

Таким образом, применение ДГК в составе терапии мужского бесплодия может улучшить функциональные параметры сперматозоидов посредством улучшения липидного состава их мембран [3].

Обнадеживающие результаты были получены и внескольких клинических исследованиях [15, 27, 28].

F.H. Comhaire и соавт. сообщили об увеличении концентрации сперматозоидов при лечении 27 бесплодных пациентов с применением ДГК, гамма-линоленовой и арахидоновой кислот (в соответствующих дозировках 1,0; 0,25; 0,1 г) в сочетании с N-ацетилцистеином, витаминами А и Е. Однако авторы не выявили увеличения подвижности сперматозоидов и доли сперматозоидов с нормальной морфологией [27].

M.R. Safarinejad пришел к выводу, что употребление рыбьего жира может способствовать улучшению качества эякулята у пациентов с идиопатической олигоастенотератозооспермией. В исследовании участвовали 266 пациентов, которые принимали рыбий жир, содержащий ДГК в дозировке 1,86 г/сут, или плацебо в течение 32 нед. Значительное увеличение концентрации сперматозоидов наблюдалось в группе пациентов, принимавших рыбий жир, по сравнению с группой плацебо [14].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании J.C. Martínez-Soto и соавт. оценили эффективность монотерапии препаратом Бруди Плюс, содержащим ДГК, у пациентов с мужским бесплодием и повышенным уровнем фрагментации ДНК сперматозоидов. В исследовании участвовало 74 человека, 32 из которых составили группу плацебо. Пациенты основной группы получали в сутки по 3 капсулы содержащего ДГК препарата по 500 мг (суточная доза 1500 мг), а пациенты группы плацебо – 3 капсулы, содержащие подсолнечное масло (1500 мг), в течение 10 нед [28].

Терапия ДГК значительно снижала долю сперматозоидов с фрагментированной ДНК, однако не было обнаружено улучшения концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов, а также изменения липидного состава их мембраны [28].

Особый интерес представляет изучение эффективности ДГК у бесплодных мужчин сповышенным уровнем фрагментации ДНК сперматозоидов на фоне хронического воспаления органов репродуктивной системы, так как, по последним данным, ДГК может обладать противовоспалительными свойствами [7, 9, 20, 29–33].

Противовоспалительные свойства докозагексаеновой кислоты

ДГК может воздействовать на воспалительный процесс, встраиваясь в мембраны лейкоцитов и изменяя таким образом их липидный состав, что приводит к изменению свойств мембран и функций лейкоцитов [20].

У людей фосфолипиды клеток крови, вовлеченных в воспалительный процесс, содержат от 15 до 20 % арахидоновой кислоты, 0,5–1,0 % эйкозапентаеновой кислоты и 2–3 % ДГК. Употребление ПНЖК в составе рыбьего жира увеличивает содержание ДГК в фосфолипидах [20, 34]. Встраивание ДГК в мембраны происходит дозозависимо. При этом вытесняется арахидоновая кислота [33]. Арахидоновая кислота, входящая в мембрану лейкоцитов, является субстратом для синтеза эйкозаноидов: простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Синтез эйкозаноидов регулируется через провоспалительные стимулы, такие как активация фосфолипазы А2, которая высвобождает арахидоновую кислоту из мембраны. Потребление ДГК в больших количествах приводит к увеличению ее содержания в мембране лейкоцитов [29], что, в свою очередь, приводит к уменьшению содержания в мембране арахидоновой кислоты и таким образом снижает концентрацию субстрата для синтеза эйкозаноидов [20, 35].

Помимо вытеснения арахидоновой кислоты из мембраны лейкоцитов, существует еще несколько механизмов, посредством которых ДГК оказывает свое противовоспалительное действие [33].

Во-первых, ДГК может влиять на продукцию провоспалительных цитокинов [20]. Некоторые исследования показали, что омега-3-ПНЖК, в том числе и ДГК, способны стимулировать выработку интерлейкина 10 [36], ингибировать продукцию молекул клеточной адгезии VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) иICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) на мембране моноцитов [20]. В исследованиях на крысах потребление ПНЖК приводило к ингибированию экспрессии молекул адгезии на мембранах макрофагов и лимфоцитов [20, 37]. Снижение уровня экспрессии молекул адгезии на поверхности лейкоцитов вызывает уменьшение интенсивности адгезии лейкоцитов к поверхности эндотелиальных клеток и миграции лейкоцитов в очаг воспаления [33].

Во-вторых, противовоспалительный эффект омега3-ПНЖК связан с изменением экспрессии генов, которые кодируют белки адгезии и цитокины, в клетках, участвующих в воспалительном процессе [20]. Ядерный фактор каппа В (nuclear factor kappa B) – один из основных факторов транскрипции, регулирующих экспрессию генов, которые кодируют белки, участвующие в воспалении, включая многие цитокины, молекулы адгезии и циклооксигеназу 2. В своем неактивном состоянии ядерный фактор каппа В существует как тример в цитозоле, 1 субъединица которого является ингибитором. Ядерный фактор каппа В активируется посредством сигнального каскада экстрацеллюлярных воспалительных стимулов, включая связывание липополисахаридов с toll-подобными рецепторами. Этот каскад включает фосфорилирование ингибирующей субъединицы каппа В, которая в дальнейшем отсоединяется от тримера и распадается. Это позволяет оставшемуся каппа В димеру переместиться в ядро, где он связывается элементами регуляции экспрессии генов протеинов, участвующих в воспалении [33, 38].

Как уже было сказано, ДГК ингибирует экспрессию молекул адгезии и продукцию провоспалительных цитокинов и метаболитов циклооксигеназы 2. Этот эффект может быть объяснен влиянием омега-3-ПНЖК на ядерный фактор каппа В. ДГК замедляет индуцированную липополисахаридами активацию ядерного фактора каппа В в макрофагах [39]. Ген первичного ответа миелоидной дифференциации 88 кодирует белок, который используется toll-подобным рецептором 4 для активации ядерного фактора каппа В на ранних этапах сигнального каскада [20].

Влияние ДГК на ядерный фактор каппа В может реализовываться через рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR), типа γ [20].

PPAR-γ – это фактор транскрипции, который действует как противовоспалительный агент посредством влияния на транспорт ядерного фактора каппа В в ядро. Активация PPAR-γ ДГК в дендритных клетках была ассоциирована с ингибированием действия ядерного фактора каппа В и уменьшением продукции фактора некроза опухоли α и интерлейкина 6 после индукции липополисахаридами [40].

Значительным достижением в области изучения роли ПНЖК в воспалительном процессе было открытие так называемых прорезолвинов– липидных медиаторов, синтезируемых из ДГК. Эти медиаторы включают резолвины, протектины и марезины, продуцируемые из ДГК [41].

Противовоспалительный эффект резолвинов, протектинов и марезинов был выявлен в исследованиях на животных [42]. Установлено, что резолвин Е1, D1 и протектин D1 ингибируют трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов, таким образом препятствуя инфильтрации тканей нейтрофилами в очаге воспаления [20, 41]. Резолвин D1 ингибировал продукцию интерлейкина 1 [43]. Резолвины снижали интенсивность воспалительного процесса у экспериментальных животных с артритом [44], колитом [45] и астмой [46]. По всей видимости, потребление ДГК приводит к дозозависимому увеличению продукции резолвинов. В исследовании с участием людей было выявлено повышение уровня резолвинов в крови при употреблении больших количеств ПНЖК [47].

Существующие данные позволяют говорить о модулирующем действии ПНЖК на фагоцитоз. Увеличение содержания ненасыщенных жирных кислот в мембране макрофага способствует повышению ее текучести. Поскольку фагоцитоз – это процесс, в котором мембраны принимают активное участие, увеличение их текучести может влиять на интенсивность этого процесса. Изменение основных физико-химических свойств мембраны (текучести, эластичности, проницаемости) сказывается на способности макрофага образовывать псевдоподии, захватывать и поглощать патогенные микроорганизмы. Таким образом, повышение текучести и эластичности мембраны способно улучшить фагоцитоз [32]. Опубликованные данные говорят о взаимосвязи фагоцитарной активности макрофагов и липидного состава: повышение уровня ПНЖК коррелировало с усилением фагоцитарной активности [48]. Следовательно, ДГК может модулировать воспалительный процесс путем изменения фагоцитарной активности лейкоцитов.

Применение ПНЖК, в частности ДГК, оценивалось в качестве монотерапии и в составе комплексного лечения хронических и острых воспалительных заболеваний [49–54]. A. Belluzzi и соавт. оценили эффективность терапии ПНЖК у пациентов с болезнью Крона в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании. В течение 1 года пациенты принимали капсулы, содержавшие 2,7 г ПНЖК. Частота рецидивов заболевания у них была значительно ниже, чем в группе плацебо [49]. B.F. Leeb и соавт. сообщают об успешном применении эмульсии ПНЖК у пациентов с ревматоидным артритом. Парентеральное введение эмульсии приводило к снижению интенсивности воспалительного процесса и улучшению состояния пациентов [50]. В крупном метаанализе 17 рандомизированных исследований, оценивавших эффективность приема ДГК пациентами с ревматоидным артритом, выявлено уменьшение выраженности отека, боли и снижение частоты использования НПВС [51]. Q.H. Xu и соавт. использовали эмульсию ПНЖК в комплексе со стандартной терапией острого панкреатита. Результаты лечения были значительно лучше у пациентов, принимавших ПНЖК, по сравнению с контрольной группой, в которой применялась лишь стандартная терапия [52]. Эффективность ПНЖК оценивалась и в офтальмологической практике: установлено снижение интенсивности воспалительного процесса у пациентов с кератоконъюнктивитом [53]. Терапия ДГК (2 000 мг/сут) и низкими дозами аспирина (81 мг/сут) у пациентов с периодонтитом и гингивитом в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании приводила к более выраженному уменьшению интенсивности воспаления, чем у пациентов, принимавших только аспирин [54].

Таким образом, ДГК может оказывать противовоспалительное действие посредством многих механизмов. Противовоспалительное действие ПНЖК является системным, что позволяет предположить наличие терапевтического эффекта от перорального их приема, в том числе и у пациентов с воспалением добавочных половых желез. Основной патогенетический механизм снижения фертильности при воспалении добавочных половых желез – оксидативный стресс, который является следствием увеличения концентрации лейкоцитов в семенной жидкости и повышенной продукции ими активных форм кислорода [55]. Обладая антиоксидантными свойствами, ДГК может инактивировать активные формы кислорода, таким образом защищая сперматозоиды от окислительного повреждения. Снижая интенсивность воспалительного процесса, ДГК может способствовать снижению концентрации лейкоцитов в эякуляте и продукции ими активных форм кислорода.

Однако на сегодняшний день не опубликовано ни одного исследования эффективности применения ДГК у пациентов с хроническими или острыми воспалительными заболеваниями органов репродуктивной системы.

Заключение

Мужское бесплодие – многофакторное заболевание. Одной из причин его развития может быть повреждение клеточных мембран сперматозоидов и их генетического материала. Свойства фосфолипидных мембран сперматозоидов во много зависят от содержания в них ПНЖК. Насыщение мембран сперматозоидов ДГК способствует нормализации их функции и улучшению параметров спермограммы, снижению уровня фрагментации ДНК сперматозоидов. Насыщение мембран лейкоцитов этими веществами приводит к вытеснению из нее арахидоновой кислоты, основного субстрата для синтеза таких противовоспалительных факторов, как простагландины, лейкотриены и тромбоксаны. Противовоспалительные свойства ДГК также могут быть обусловлены влиянием на молекулы клеточной адгезии, модулированием фагоцитоза, подавлением синтеза провоспалительных цитокинов и увеличением продукции таких противовоспалительных факторов, как резолвины, протектины и марезины.

Таким образом, ДГК обладает рядом свойств, которые делают ее перспективным веществом для лечения мужского бесплодия, в том числе и у пациентов с воспалительными заболеваниями добавочных половых желез. Очень важно отметить высокую значимость биодоступности препаратов ДГК. Сегодня в России широко применяется Бруди Плюс – препарат ДГК компании «Бруди Технолоджи» (Испания), который был разработан с целью применения в комплексной терапии нарушений мужской репродуктивной функции. Однако эффективность терапии ДГК у бесплодных мужчин пока изучена в единичных исследованиях, причем ни в одном из них не оценивалось применение ДГК на фоне воспалительных заболеваний добавочных половых желез. Для оценки эффективности применения ДГК в указанных случаях необходимы исследования с участием большого числа пациентов.

Литература

1. Greenhall E., Vessey M. The prevalence of subfertility: a review of the current confusion and a report of two new studies. Fertil Steril 1990;54(6):978–83. PMID: 2245856.
2. Krausz C., Escamilla A.R., Chianese C. Genetics of male infertility: from research to clinic. Reproduction 2015;150(5):159–74. DOI: 10.1530/REP-15-0261. PMID: 26447148.
3. Esmaeili V., Shahverdi A.H., Moghadasian M.H., Alizadeh A.R. Dietary fatty acids affect semen quality: a review. Andrology 2015;3(3):450–61. DOI: 10.1111/andr.12024. PMID: 25951427.
4. Sanhueza Catalán J., Durán Agüero S., Torres García J. [The fatty acids and relationship with health (In Spanish)]. Nutr Hosp 2015;32(3):1362–75. DOI: 10.3305/nh.2015.32.3.9276. PMID: 26319861.
5. Zerbinati C., Caponecchia L., Rago R. et al. Fatty acids profiling reveals potential candidate markers of semen quality. Andrology 2016;4(6):1094–101. DOI: 10.1111/andr.12236. PMID: 27673576.
6. Rodríguez-Cruz M., Serna D.S. Nutrigenomics of ω-3 fatty acids: Regulators of the master transcription factors. Nutrition 2017;41:90–6. DOI: 10.1016/j.nut.2017.04.012. PMID: 28760435.
7.  Andersen J., Rønning P., Herning H. et al. Fatty acid composition of spermatozoa is associated with BMI and with semen quality. Andrology 2016;4(5):857–65. DOI: 10.1111/andr.12227. PMID: 27371336.
8. Hashimoto M., Hossain S., Mamun A. et al. Docosahexaenoic acid: one molecule diverse functions. Crit Rev Biotechnol 2017;37(5):579–97. DOI: 10.1080/073885 51.2016.1207153. PMID: 27426008.
9. Rato L., Alves M.G., Cavaco J.E. et al. High-energy diets: a threat for male fertility? Obes Rev 2014;15(12):996–1007. DOI: 10.1111/obr.12226. PMID: 25346452.
10. Mitre R., Cheminade C., Allaume P. et al. Oral intake of shark liver oil modifies lipid composition and improves motility and velocity of boar sperm. Theriogenology 2004;62(8):1557–66. DOI: 10.1016/j.theriogenology. 2004.02.004. PMID: 15451263.
11. Castellano C.-A., Audet I. Bailey J. et al. Effect of dietary n-3 fatty acids(fish oils) on boar reproduction and semen quality. J Anim Sci 2010;88(7):2346–55. DOI: 10.2527/jas.2009-2779. PMID: 20348371.
12. Gholami H., Chamani M., Towhidi A., Fazeli M.H. Effect of feeding a docosahexaenoic acid-enriched nutriceutical on the quality of fresh and frozen-thawed semen in Holstein bulls. Theriogenology 2010;74(9):1548–58. DOI: 10.1016/j.theriogenology. 2010.06.025. PMID: 20708237.
13. Roqueta-Rivera M., Abbott T.L., Sivaguru M. et al. Deficiency in the omega-3 fatty acid pathway results in failure of acrosome biogenesis in mice. Biol Reprod 2011;85(4):721–32. DOI: 10.1095/biolreprod.110.089524. PMID: 21653892.
14. Safarinejad M.R. Effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation on semen profile and enzymatic anti-oxidant capacity of seminal plasma in infertile men with idiopathic oligoasthenoteratospermia: a doubleblind, placebo-controlled, randomised study. Andrologia 2011;43(1):38–47. DOI: 10.1111/j.1439-0272.2009.01013.x. PMID: 21219381.
15. Moallem U., Neta N., Zeron Y. et al. Dietary α-linolenic acid from flaxseed oil or eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids from fish oil differentially alter fatty acid composition and characteristics of fresh and frozen-thawed bull semen. Theriogenology 2015;83(7):1110–20. DOI: 10.1016/j.theriogenology. 2014.12.008. PMID: 25617988.
16. Filipcikova R., Oborna I., Brezinova J. et al. Lycopene improves the distorted ratio between AA/DHA in the seminal plasma of infertile males and increases the likelihood of successful pregnancy. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2015;159(1):77–82. DOI: 10.5507/bp.2013.007. PMID: 23446211.
17. Hosseini B., Nourmohamadi M., Hajipour S. et al. The effect of omega-3 fatty acids, EPA, and/or DHA on male infertility: a systematic review and metaanalysis. J Diet Suppl 2018;16:1–12. DOI: 10.1080/19390211.2018.1431753. PMID: 29451828.
18.  Attaman J.A., Toth T.L., Furtado J. et al. Dietary fat and semen quality among men attending a fertility clinic. Hum Reprod 2012;27(5):1466–74. DOI: 10.1093/ humrep/des065. PMID: 22416013.
19. Eslamian G., Amirjannati N., Rashidkhani B. et al. Dietary fatty acid intakes and asthenozoospermia: a casecontrol study. Fertil Steril 2015;103(1): 190–8. DOI: 10.1016/j.fertnstert. 2014.10.010. PMID: 25456794.
20. Calder P.C. Functional roles of fatty acids and their effects on human health. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2015;39(1 Suppl): 18S–32S. DOI: 10.1177/0148607115595980. PMID: 26177664.
21. Ollero M., Powers R.D., Alvarez J.G. Variation of docosahexaenoic acid content in subsets of human spermatozoa at different stages of maturation: implications for sperm lipoperoxidative damage. Mol Reprod Dev 2000;55(3):326–34. PMID: 10657052.
22. Connor W.E., Lin D.S., Wolf D.P., Alexander M. Uneven distribution of desmosterol and docosahexaenoic acid in the heads and tails of monkey sperm. J Lipid Res 1998;39(7):1404–11. PMID: 9684743.
23. Martínez-Soto J.C., Landeras J., Gadea J. Spermatozoa and seminal plasma fatty acids as predictors of cryopreservation success. Andrology 2013;1(3):365–75. DOI: 10.1111/j.2047-2927.2012.00040.x. PMID: 23596043.
24. Speake B.K., Surai P.F., Rooke J.A. et al. Regulation of avian and mammalian sperm production by dietary fatty acids. In: Male fertility and lipid metabolism. Ed. by S.R. De Vriese, A.B. Christophe. Champaign, IL: AOCS Press, 2003. Pp. 96e117.
25. Lenzi A., Picardo M., Gandini L., Dondero F. Lipids of the sperm plasma membrane: from polyunsaturated fatty acids considered as markers of sperm function to possible scavenger therapy. Hum Reprod Update 1996;2(3):246–56. PMID: 9079417.
26. Murphy E.M., Stanton C., Brien C.O. et al. The effect of dietary supplementation of algae rich in docosahexaenoic acid on boar fertility. Theriogenology 2017;90:78–87. DOI: 10.1016/j.theriogenology. 2016.11.008. PMID: 28166992.
27. Comhaire F.H., Christophe A.B., Zalata A.A. et al. The effects of combined conventional treatment, oral antioxidants and essential fatty acids on sperm biology in subfertile men. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2000;63(3):159–65. DOI: 10.1054/plef.2000.0174. PMID: 10991774.
28. Martínez-Soto J.C., Domingo J.C., Cordobilla B. et al. Dietary supplementation with docosahexaenoic acid (DHA) improves seminal antioxidant status and decreases sperm DNA fragmentation. Syst Biol Reprod Med 2016;62(6):387–95. DOI: 10.1080/19396368.2016.1246623. PMID: 27792396.
29. Calder P.C. Polyunsaturated fatty acids and inflammation. Biochem Soc Trans 2005;33(Pt 2):423–7. DOI: 10.1042/BST0330423. PMID: 15787620.
30. Kim Y.J., Chung H.Y. Antioxidative and anti-inflammatory actions of docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid in renal epithelial cells and macrophages. J Med Food 2007;10(2):225–31. DOI: 10.1089/ jmf.2006.092. PMID: 17651056.
31. Lukiw J., Bazan G. Docosahexaenoic acid and the aging brain. J Nutr 2008;138(12):2510–14. DOI: 10.3945/ jn.108.096016. PMID: 19022980.
32. Schumann J. It is all about fluidity: Fatty acids and macrophage phagocytosis. Eur J Pharmacol 2016;785:18–23. DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.04.057. PMID: 25987422.
33. Calder P.C. Omega-3 fatty acids and inflammatory processes: from molecules to man. Biochem Soc Trans 2017;45(5):1105–15. DOI: 10.1042/ BST20160474. PMID: 28900017.
34. Browning L.M., Walker C.G., Mander A.P. et al. Incorporation of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids into lipid pools when given as supplements providing doses equivalent to typical intakes of oily fish. Am J Clin Nutr 2012;96(4):748–58. DOI: 10.3945/ajcn.112.041343. PMID: 22932281.
35. Chapkin R.S., Akoh C.C., Miller C.C. Influence of dietary n-3 fatty acids on macrophage glycerophospholipid molecular species and peptidoleukotriene synthesis. J Lipid Res 1991;32(7): 1205–13. PMID: 1940643.
36. Barros K.V., Cassulino A.P., Schalch L. et al. Pharmaconutrition: acute fatty acid modulation of circulating cytokines in elderly patients in the ICU. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2014;38(4):467–74. DOI: 10.1177/0148607113480183. PMID: 23471207.
37. Miles E.A., Wallace F.A., Calder P.C. Dietary fish oil reduces intercellular adhesion molecule 1 and scavenger receptor expression on murine macrophages. Atherosclerosis 2000;152(1):43–50. PMID: 10996338.
38. Daak A.A., Elderdery A.Y., Elbashir L.M. et al. Omega 3(n-3) fatty acids downregulate nuclear factor-kappa B (NF-κB) gene and blood cell adhesion molecule expression in patients with homozygous sickle cell disease. Blood Cells Mol Dis 2015;55(1) 48–55. DOI: 10.1016/j.bcmd. 2015.03.014. PMID: 25976467.
39. Novak T.E., Babcock T.A., Jho D.H. et al. NF-kappa B inhibition by omega –3 fatty acids modulates LPS-stimulated macrophage TNF-alpha transcription. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003;284(1):84–9. DOI: 10.1152/ajplung.00077.2002. PMID: 12388359.
40. Kong W., Yen J.H., Vassiliou E. et al. Docosahexaenoic acid prevents dendritic cell maturation and in vitro and in vivo expression of the IL-12 cytokine family. Lipids Health Dis 2010;9:12. PMC2827414. DOI: 10.1186/1476-511X9–12. PMID: 20122166.
41. Weylandt K.H. Docosapentaenoic acid derived metabolites and mediators – the new world of lipid mediator medicine in a nutshell. Eur J Pharmacol 2016;785:108–115. DOI: 10.1016/j. ejphar.2015.11.002. PMID: 26546723.
42. Hsiao H.M., Thatcher T.H., Colas R.A. et al. Resolvin D1 reduces emphysema and chronic inflammation. Am J Pathol 2015;185(12):3189–201. DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.08.008. PMID: 26468975.
43. Serhan C.N., Chiang N. Resolution phase lipid mediators of inflammation: agonists of resolution. Curr Opin Pharmacol 2013;13(4):632–40. DOI: 10.1016/j.coph. 2013.05.012. PMID: 23747022.
44. Lima-Garcia J.F., Dutra R.C., da Silva K. et al. The precursor of resolvin D series and aspirin-triggered resolvin D1 display anti-hyperalgesic properties in adjuvantinduced arthritis in rats. Br J Pharmacol 2011;164(2):278–93.DOI: 10.1111/j.1476- 5381.2011.01345.x. PMID: 21418187.
45. Schwanke R.C., Marcon R., Bento A.F. et al. EPA- and DHA-derived resolvins» actions in inflammatory bowel disease. Eur J Pharmacol 2016;785:156–64. DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.08.050. PMID: 26325092.
46. Rogerio A.P., Haworth O., Croze R. et al. Resolvin D1 and aspirin-triggered resolvin D1 promote resolution of allergic airways responses. J Immunol 2012;189(4):1983–91. DOI: 10.4049/jimmunol.1101665. PMID: 22802419.
47. Mas E., Croft K.D., Zahra P. et al. Resolvins D1, D2, and other mediators of self-limited resolution of inflammation in human blood following n-3 fatty acid supplementation. Clin Chem 2012;58(10):1476–84. DOI: 10.1373/ clinchem.2012.190199. PMID: 22912397.
48. Lecchi C., Invernizzi G., Agazzi A. et al. In vitro modulation of caprine monocyte immune functions by ω-3 polyunsaturated fatty acids. Vet J 2011;189(3):353–5. DOI: 10.1016/j.tvjl.2010.09.001. PMID: 20889357.
49. Belluzzi A., Brignola C., Campieri. et al. Effect of an enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn’s disease. N Engl J 1996;334(24):1557–60. DOI: 10.1056/NEJM199606133342401. PMID: 8628335.
50. Leeb B.F., Sautner J., Andel I., Rintelen B. Intravenous application of omega-3 fatty acids in patients with active rheumatoid arthritis. The ORA-1 trial. An open pilot study. Lipids 2006;41(1):29–34. PMID: 16555468.
51. Goldberg R.J., Katz J. A meta-analysis of the analgesic effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for inflammatory joint pain. Pain 2007;129(1–2):210–23. DOI: 10.1016/j. pain.2007.01.020. PMID: 17335973.
52.  Xu Q.H., Cai G.L., Lü X.C. et al. [The effects of ω-3 fish oil lipid emulsion on inflammation-immune response and organ function in patients with severe acute pancreatitis (In Chinese)]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2012;51(12):962–5. PMID: 23327958.
53. Sheppard J.D. Jr, Singh R., McClellan A.J. Long-term supplementation with n-6 and n-3 PUFAs improves moderate-tosevere keratoconjunctivitis sicca: a randomized double-blind clinical trial. Cornea 2013;32(10):1297–304. DOI: 10.1097/ICO.0b013e318299549c. PMID: 23884332.
54. Naqvi A.Z., Hasturk H., Mu L. et al. Docosahexaenoic acid and periodontitis in adults: a randomized controlled trial. J Dent Res 2014;93(8):767–73.
55. Bisht S., Faiq M., Tolahunase M., Dada R. Oxidative stress and male infertility. Nat Rev Urol 2017;14(8):470–85. DOI: 10.1038/nrurol.2017.69. PMID: 28508879.

Статья опубликована в журнале "Андрология и генитальная хирургия" выпуск №4 2018, стр. 21-26