Chen Zhao^a, Sae Woong Kim^b, Dae Yul Yang^c, Je Jong Kim^d, Nam Cheol Park^e, Sung Won Lee^f,
Jae Seung Paick^g, Tai Young Ahn^h, Kweon Sik Minⁱ, Kwangsung Park^j, Jong Kwan Park^k,*

^a Department of Urology, Chonbuk National University Medical School, and Institute for Medical Sciences, Chonbuk National University, and Research Institute and CTC for Medical Device of Chonbuk National University Hospital, Jeonju, Korea
^b Department of Urology, College of Medicine, Catholic University, Seoul, Korea
^c Department of Urology, College of Medicine, Hallym University, Seoul, Korea
^d Department of Urology, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea
^e Department of Urology, College of Medicine, Pusan National University, Busan, Korea
^fDepartment of Urology, College of Medicine, Sungkyunkwan University, Seoul, Korea
^g Department of Urology, College of Medicine, Seoul National University, Seoul, Korea
^h Department of Urology, College of Medicine, Ulsan University, Seoul, Korea
ⁱ Department of Urology, College of Medicine, Inje University, Busanl, Korea
^jDepartment of Urology, College of Medicine, Chonnam National University, Gwangju, Korea
^kDepartment of Urology, Medical School, Chonbuk National University, Jeonju, Korea

Реферат

Предпосылки. При лечении эректильной дисфункции (ЭД) оптимален режим приема ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) 1 раз в сутки в связи со сложностью прогнозирования половой активности. Многие пациенты предпочитают спонтанные, а не запланированные половые акты либо предполагают возможность частых половых актов. Профиль фармакокинетики уденафила (время достижения максимальной концентрации в плазме 1,0–1,5 ч и период полувыведения 11–13 ч) позволяет успешно его применять 1 раз в сутки.

Цель. Оценить эффективность и безопасность уденафила для лечения ЭД при приеме 1 раз в сутки.

Дизайн исследования и характеристика пациентов. Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с применением фиксированных доз уденафила проведено у 237 пациентов с ЭД. Участников, принимавших плацебо или уденафил (25, 50 или 75 мг) 1 раз в сутки в течение 12 нед., просили во время исследования заполнять опросники International Index of Erectile Function (IIEF), Sexual Encounter Profi le (SEP) и Global Assessment Questionnaire (GAQ).

Оцениваемые показатели. Основным оцениваемым показателем было изменение по сравнению с исходной суммы баллов по разделу эректильной функции (EFD) опросника IIEF. Дополнительно оценивались ответы на вопросы SEP 2 и 3, возвращение к норме (количество баллов по разделу эректильной функции 26 и более) и ответ согласно GAQ.

Результаты и ограничения. У пациентов, принимавших 50 или 75 мг уденафила, сумма баллов IIEF-EFD повысилась, при этом различия с контрольной группой (плацебо) оказались статистически значимыми. Подобные результаты получены и при оценке ответов на вопросы SEP 2 и 3 и GAQ. Самым частым связанным с лечением нежелательным явлением были приливы, обычно кратковременные, слабо или умеренно выраженные.

Заключение. Уденафил в дозе 50 и 75 мг при приеме 1 раз в сутки в течение 12 нед. статистически значимо улучшал эректильную функцию у пациентов с ЭД. Ежедневный прием уденафила (50 мг) можно рассматривать как еще один из вариантов лечения ЭД.

Ключевые слова: уденафил, ингибитор фосфодиэстеразы-5, (ФДЭ-5), эректильная дисфункция (ЭД), клиническое исследование, прием 1 раз в сутки

1. Введение

Пероральные ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) в настоящее время стали терапией первой линии при эректильной дисфункции (ЭД) любого типа и этиологии [1]. Однако прием этих препаратов перед половым актом устраняет спонтанность половой активности и создает неудобства для пациентов и их партнерш [2]. Прием ингибитора ФДЭ-5 1 раз в сутки — альтернативный вариант лечения для пациентов, предпочитающих спонтанные, а не запланированные половые акты, а также лиц, склонных к частым половым актам

В недавно проведенных клинических исследованиях у пациентов с ЭД показано, что ежедневное применение ингибиторов ФДЭ-5 обеспечивает больший терапевтический эффект при меньшей дозе по сравнению с приемом препаратов по потребности [3–5]. Длительный прием ингибиторов ФДЭ-5 препятствует снижению функции эндотелиальных клеток, ускоряя расслабление сосудов [6]. Такие эффекты описаны у людей при приеме силденафила и варденафила [7, 8]. Следовательно, ежедневный прием ингибиторов ФДЭ-5 может стать идеальным вариантом лечения ЭД.

Уденафил (Зидена, Dong-A, Сеул, Корея) — селективный ингибитор ФДЭ-5, недавно разработанный для лечения ЭД. По данным клинического исследования I фазы, у здоровых мужчин уденафил быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме через 0,8–1,3 ч, после чего его концентрация моноэкспоненциально снижается; период полувыведения (T1/2) после однократного приема составляет 7,3–12,1 ч [9–11]. Время до достижения максимальной концентрации (Tmax) уденафила не отличается от Tmax силденафила (0,8 ч) и варденафила (0,7 ч), но короче, чем Tmax тадалафила (2 ч), поэтому терапевтический эффект уденафила наступает так же быстро, как у силденафила или варденафила [12]. В исследовании с повторным приемом препарата соотношение концентрация/время на 7-й день лечения было таким же, как в 1-й день. В период с 1-го по 7-й день наблюдали близкие значения таких показателей фармакокинетики, как Tmax, площадь под фармакокинетической кривой в период от 0 ч до бесконечности и почечный клиренс [13]. В экспериментах на животных подтверждено, что при ежедневном введении в течение продолжительного времени ингибирование ФДЭ-5 уденафилом статистически значимо препятствует ослаблению функции эндотелия, а также снижению содержания оксида азота в эндотелии и гладкомышечных клетках [14–16]. Учитывая эти предпосылки, выполнено клиническое исследование для оценки эффективности и безопасности низкой дозы уденафила при приеме 1 раз в сутки у пациентов с ЭД, а также для определения оптимальной терапевтической дозы и режима лечения.

2. Материалы и методы

2.1. Дизайн исследования

Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование с фиксированной дозой препарата проведено в 10 клиниках Южной Кореи в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, выработанными на Международной конференции по гармонизации, и этическими принципами Хельсинкской декларации. Включение пациентов было проспективным и последовательным. Каждый больной перед включением в исследование давал письменное информированное согласие.

Исследование длилось 16 нед., из них 4 нед. занимал вводный период, 12 нед. — лечение. Через 6–7 дней после окончания лечения был запланирован один телефонный звонок для оценки безопасности (рис. 1). Участников рандомизировали для ежедневного приема плацебо или уденафила (25, 50 или 75 мг 1 раз в сутки — меньше, чем дозы 100 или 200 мг, используемые по потребности) [9, 13].

Рис. 1. Дизайн исследования и план сбора данных
П/О контакт — телефонный контакт после окончания лечения.

Рис. 2. Распределение пациентов во время исследования
ITT — intention to treat; НЯ — нежелательное явление; СД — сахарный диабет; ЭД — эректильная дисфункция.

2.2. Пациенты

В исследование включали пациентов с ЭД по критериям National Institutes of Health Consensus Development Panel on Impotence [17] продолжительностью не менее 6 мес. Другими критериями включения были следующие: мужчины, предпочитающие спонтанную, а не запланированную половую активность либо предполагающие частые половые акты; возраст старше 20 лет; постоянные гетеросексуальные отношения длительностью не менее 6 мес.; не менее 4 попыток половых актов в 4 разных дня вводного периода исследования, из которых не менее 50 % оказались безуспешными.

Критериями исключения были анатомические дефекты полового члена; повреждения спинного мозга; радикальная простатэктомия или другая радикальная операция на тазовых органах в анамнезе; гипер-пролактинемия; низкий уровень тестостерона; плохо контролируемый сахарный диабет (уровень гликозилированного гемоглобина более 12 %) или пролиферативная диабетическая ретинопатия; серьезное неконтролируемое психическое расстройство; обострение язвенной болезни в течение 1 года до скрининга; серьезные заболевания крови, почек или печени; недавние (в предшествующие 6 мес.) сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, угрожающая жизни аритмия; алкоголизм или наркомания. В исследование также не включали пациентов, регулярно получавших нитраты, антикоагулянты (кроме аспирина), андрогены, антиандрогены или тразодон. Рекомендовали избегать применения эритромицина, циметидина, кетоконазола, индинавира и грейпфрутового сока. Допускалось предшествующее лечение ингибиторами ФДЭ-5, однако безуспешная предшествующая терапия этими препаратами служила критерием исключения.

2.3. Основной показатель эффективности

Определяли изменения по сравнению с исходной суммы баллов по разделу эректильной функции (EFD) опросника International Index of Erectile Function (IIEF) у всех участников, а также в подгруппах с неодинаковой выраженностью ЭД и с разными сопутствующими заболеваниями [18–20].

2.4. Дополнительные показатели эффективности

Дополнительными показателями эффективности были ответы на вопросы по Sexual Encounter Profi le (SEP 2: «При попытке совершения полового акта вам удавалось ввести половой член во влагалище?») и (SEP 3: «Была ли эрекция достаточно длительной для завершения полового акта с эякуляцией?»), которые оценивали после каждой попытки полового акта на фоне приема уденафила или плацебо. Ответ на вопрос по Global Assessment Questionnaire (GAQ: «Улучшилась ли эрекция в результате проведенного вам лечения?») оценивали после 12 нед. терапии. Определяли долю пациентов с нормализацией эректильной функции (сумма баллов IIEF-EFD > 26).

2.5. Нежелательные явления и безопасность

Регистрировали все нежелательные явления (НЯ), выявленные во время исследования. Исследователь оценивал серьезность, интенсивность (легкая, умеренно выраженная, тяжелая) и связь с исследуемым препаратом (определенно, вероятно, возможно связанная; вероятно или определенно не связанная; связь оценить невозможно) каждого НЯ. Физиологические показатели определяли во время каждого визита, а клинические лабораторные тесты и ЭКГ в 12 отведениях выполняли во время первого, третьего и пятого визитов.

2.6. Статистический анализ

Статистически и клинически значимой разницей в сумме баллов EFD в основной (уденафил) и контрольной (плацебо) группах считали 5 баллов, а стандартным отклонением — 7 баллов. Необходимое число пациентов определяли при допущении о значении a, равном 0,10, и мощности 90 %. При предполагаемой доле выбывших пациентов 10 % в исследование планировали включить 208 человек (по 52 пациента в каждую группу).

Анализ эффективности проводили в популяции «intention-totreat », включавшей всех рандомизированных пациентов, принявших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, у которых эффективность оценивали хотя бы 1 раз после начала лечения. Для оценки ответа по GAQ и процента пациентов с нормализацией эректильной функции применяли критерий x2. Для оценки других показателей эффективности использовали ковариационный анализ с выраженностью ЭД в качестве ковариаты.

При анализе безопасности рассчитывали 90%-е доверительные интервалы для числа НЯ и доли пациентов с НЯ. Сравнение групп по этим показателям проводили по критерию x2 и точному критерию Фишера.

3. Результаты

3.1. Пациенты

Эффективность и безопасность оценена у 237 пациентов, принявших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, у которых запланированное обследование выполнено хотя бы 1 раз после начала лечения (59, 59, 60 и 59 человек, получавших плацебо и уденафил в дозе 25, 50 или 75 мг соответственно) (рис. 2). В табл. 1 представлены демографические и другие исходные характеристики пациентов каждой группы. До включения в исследование ингибиторы ФДЭ-5 получало 79,9 % мужчин.

Таблица 1. Демографические характеристики и проявления эректильной дисфункции у пациентов

EFD — раздел эректильной функции; ФДЭ-5 — фосфодиэстераза-5.
Представлены средние значения ± стандартное отклонение; значения p рассчитаны при сравнении числа пациентов по критерию x2 и точному критерию
Фишера и при сравнении средних значений методом дисперсионного анализа.
* p < 0,05.

3.2. Основной показатель эффективности

По изменению суммы баллов IIEF-EFD группы лечения уденафилом в дозе 50 и 75 мг статистически значимо отличались от контрольной (плацебо) группы (p < 0,01) (рис. 3). Не выявлено статистически значимых различий этого показателя в группах лечения уденафилом в дозе 25 мг и плацебо.

Уденафил в дозе 75 мг был более эффективным, чем плацебо, во всех анализируемых подгруппах, кроме подгрупп лиц с легкой или легкой/умеренной ЭД. Уденафил в дозе 50 мг был эффективнее плацебо в подгруппах пациентов с легкой или легкой/умеренной ЭД и артериальной гипертензией (p < 0,01) (табл. 2).

Рис. 3. Среднее изменение суммы баллов IIEF-EFD по сравнению с исходной через 12 нед. лечения (* p < 0,01 vs плацебо)

3.3. Дополнительные показатели эффективности

Уденафил в дозе 75 и 50 мг вызывал статистически значимые изменения суммы баллов по всем разделам опросника IIEF, кроме раздела функции оргазма. По разделу полового влечения все группы лечения уденафилом статистически значимо отличались от контрольной (плацебо) группы (p < 0,001) (рис. 4).

При оценке по ответу на вопрос SEP 2 улучшение при лечении уденафилом в дозе 50 и 75 мг оказалось статистически значимо больше, чем при приеме плацебо. Такие показатели, как частота положительного ответа на SEP 3, доля положительных ответов на вопрос GAQ и процент пациентов с нормализацией ЭД (сумма баллов EFD ≥ 26), статистически значимо раз-личались во всех группах лечения уденафилом и контрольной группе (p < 0,001) (табл. 3).

3.4. Нежелательные явления и безопасность

В целом переносимость уденафила оценена как хорошая. Большинство НЯ было легкими или умеренно выраженными. Самым частым НЯ, связанным с лечением, были приливы (табл. 4). Статистически значимых различий по частоте НЯ в группах лечения уденафилом и плацебо не выявлено. Также не отмечено клинически значимых отклонений лабораторных показателей, параметров ЭКГ и изменений АД на фоне приема уденафила.

Рис. 4. Средние изменения суммы баллов по каждому разделу IIEF через 12 нед. лечения (* p < 0,001)

4. Обсуждение

Длительное время для лечения ЭД пероральные ингибиторы ФДЭ-5 применяли по требованию. Эффективность и безопасность такого режима лечения показана в нескольких исследованиях; общая частота эффекта достигала 60–70 % [21]. Однако многие пациенты жаловались на отсутствие спонтанности половой жизни при таком режиме лечения [22]. Запланированные половые акты могут провоцировать тревогу у мужчины и его партнерши, в результате чего половой акт становится стрессовой ситуацией. В 2007 г. European Medicines Agency зарегистрировало тадалафил для лечения ЭД в виде приема низкой дозы 1 раз в сутки [23]. Ежедневный прием ингибитора ФДЭ-5 стал альтернативой применению этих средств по потребности; ежедневный прием практически не нарушает естественную половую активность [4].

Тадалафил (5 мг) — пока единственный препарат, зарегистрированный для ежедневного приема у пациентов с ЭД. При приеме тадалафила в дозе 5 мг 1 раз в сутки достигается такая же равновесная концентрация, как при приеме по 20 мг 2 раза в неделю, но без риска избыточного или недостаточного содержания препарата в крови [24].

Уденафил — производное пиразолопиримидинона с молекулярной массой 516,66. Профиль фармакокинетики уденафила (Tmax 1,0–1,5 ч; T1/2 11–13 ч) обеспечивает уникальные клинические свойства: относительно быстрое начало действия и длительный терапевтический эффект [9]. Кроме того, следует учитывать существующие, хотя и небольшие, различия в селективности по отношению к изоферментам ФДЭ. Силде-нафил характеризуется низкой селективностью в отношении ФДЭ-1 (коэффициент селективности 41), что проявляется вазодилатацией, приливами и тахикардией; селективность уденафила намного выше (коэффициент селективности 1262). В отношении ФДЭ-11 уденафил намного более селективен, чем тадалафил (коэффициенты селективности 96 и 7,1 соответственно) [25]. Функция ФДЭ-11 изучена недостаточно, но известно, что этот фермент широко распространен в скелетных мышцах, яичках, сердце, простате, почках, печени и гипофизе [26]. Следовательно, у людей уденафил безопасен и отличается хорошей переносимостью. При ежедневном приеме уденафила наблюдается такое же изменение суммы баллов IIEF-EFD и частоты положительных ответов на SEP 2 и 3, как и при приеме тадалафила 1 раз в сутки в течение 12 нед. [5, 27].

В данном исследовании уденафил повышал среднюю сумму баллов по разделу полового влечения к 12-й неделе лечения. При приеме ингибиторов ФДЭ-5 улучшение эректильной функции и удовлетворенности половыми сношениями приводит к повышению уверенности в себе и полового влечения [28].

Таблица 2. Изменения суммы баллов по разделу эректильной функции IIEF в подгруппах

EFD — раздел эректильной функции; ЭД — эректильная дисфункция.
Представлены средние значения ± стандартное отклонение.
* p < 0,01 при множественных сравнениях с плацебо.
a Дисперсионный анализ различий между группами.
b p < 0,1.
c p < 0,05.

Таблица 3. Изменения дополнительных показателей эффективности после 12 нед. лечения

EFD — раздел эректильной функции; GAQ — Global Assessment Question; SEP — sexual encounter profi le.
Представлены изменения процента положительных ответов после 12 нед. лечения по сравнению с исходными; p значения рассчитаны при сравнении числа пациентов по критерию x2 и точному критерию Фишера и при сравнении средних значений методом дисперсионного анализа.
* p < 0,001.

Таблица 4. Частота нежелательных явлений, связанных с лечением

НЯ уденафила существенно не отличаются от НЯ других ингибиторов ФДЭ-5. Самыми частыми НЯ в данном исследовании были приливы и головная боль. Уденафил в отличие от тадалафила и силденафила не вызывал миалгии и нарушение цветового зрения [29]. Доля пациентов хотя бы с одним НЯ оказалась статистически значимо меньше при ежедневном приеме уденафила 1 раз в сутки, чем при приеме по потребности [13]. Меньшее число НЯ при приеме уденафила по сравнению с другими ингибиторами ФДЭ-5 связано с его благоприятным профилем фармакокинетики и большей селективностью в отношении ФДЭ-5. Значительная доля пациентов (79,9 %), ранее принимавших ингибиторы ФДЭ-5, может нарушать двойной слепой дизайн исследования. Для изучения ежедневного приема уденафила у мужчин, ранее не получавших ингибиторы ФДЭ-5, требуются дополнительные исследования.

5. Заключение

Уденафил в дозе 50 и 75 мг при приеме 1 раз в сутки в течение 12 нед. улучшает эректильную функцию у пациентов с ЭД. Ежедневный прием уденафила в дозе 50 мг — перспективный вариант терапии ЭД.

Вклад авторов: Jong Kwan Park имел доступ ко всем данным исследования и несет ответственность за их целостность и правильность анализа.

Концепция и дизайн: Chen Zhao, Sae Woong Kim, Dae Yul Yang, Je Jong Kim, Nam Cheol Park, Sung Won Lee, Jae Seung Paick, Tai Young Ahn, Kweon Sik Min, Kwangsung Park, Jong Kwan Park.

Сбор данных: Chen Zhao, Jong Kwan Park. Анализ и интерпретация данных: Chen Zhao, Jong Kwan Park. Подготовка рукописи: Chen Zhao, Jong Kwan Park.

Редактирование рукописи: Jong Kwan Park.

Статистический анализ: Chen Zhao. Получение средств на исследование: Chen Zhao, Sae Wong Kim, Dae Yul Yang, Je Jong Kim, Nam Cheol Park, Sung Won Lee, Jae Seung Paick, Tai Young Ahn, Kweon Sik Min, Kwangsung Park, Jong Kwan Park.

Административная, техническая или материальная поддержка: Chen Zhao, Jong Kwan Park.

Общий надзор: Jong Kwan Park. Другие (указать): нет.

Конфликты интересов. Я подтверждаю, что конфликты интересов, включая финансовые интересы и отношения, которые связаны с лицами или материалами, обсуждаемыми в этой статье (например, трудоустройство, получение грантов, консультаций, гонораров, собственности и т. п.), ограничены следующим: авторы получили грант от Dong-A Pharmaceutical Company (исследование № DA8159_EDD_II). 

Финансирование/поддержка и роль спонсора: сбор данных и подготовка.

Литература

[1] Hatzimouratidis K, Amar E, Eardley I, et al. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol 2010;57:804–14.

[2] Hanson-Divers C, Jackson SE, Lue TF, Crawford SY, Rosen RC. Health outcomes variables important to patients in the treatment of erectile dysfunction. J Urol 1998;159:1541–7.

[3] Bella AJ, DeYoung LX, al-Numi M, Brock GB. Daily administration of phosphodiesterase type 5 inhibitors for urological and nonurological indications. Eur Urol 2007;52:990–1005.

[4] McMahon C. Effi cacy and safety of daily tadalafi l in men with erectile dysfunction previously unresponsive to on-demand tadalafi l. J Sex Med 2004;1:292–300.

[5] Porst H, Giuliano F, Glina S, et al. Evaluation of the effi cacy and safety of once-a-day dosing of tadalafi l 5 mg and 10 mg in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2006;50:351–9.

[6] Kimura M, Higashi Y, Hara K, et al. PDE5 inhibitor sildenafi l citrate augments endothelium-dependent vasodilation insmokers. Hypertension 2003;41:1106–10.

[7] De Young L, Yu D, Freeman D, Brock GB. Effect of PDE5 inhibition combined with free oxygen radical scavenger therapy on erectile function in a diabetic animal model. Int J Impot Res 2003;15:347– 54.

[8] Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ. Sildenafi l preserves intracorporeal smooth muscle aft er radical retropubic prostatectomy. J Urol 2004;171:771–4.

[9] Salem EA, Kendirci M, Hellstrom WJ. Udenafi l, a long-acting PDE5 inhibitor for erectile dysfunction. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:661–9.

[10] Paick JS, Kim SW, Yang DY, et al. Th e effi cacy and safety of udenafi l, a new selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction. J Sex Med 2008;5:946–53.

[11] Park HJ, Park JK, Park K, Min K, Park NC. Effi cacy of udenafi l for the treatment of erectile dysfunction up to 12 hours aft er dosing: a randomized placebo-controlled trial. J Sex Med 2010;7:2209–16.

[12] Corbin JD, Francis SH. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitor. Int J Clin Pract 2002;56:453–9.

[13] Kim BH, Lim HS, Chung JY, et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of udenafi l, a novel PDE-5 inhibitor, in healthy young Korean subjects. Br J Clin Pharmacol 2008;65:848–54.

[14] Ahn GJ, Yu JY, Choi SM, et al. Chronic administration of phosphodiesterase 5 inhibitor improves erectile and endothelial function in a rat model of diabetes. Int J Androl 2005;28:260–6.

[15] Kang KK, Yu JY, Yoo M, Kwon JW. The effect of DA-8159, a novel PDE5 inhibitor, on erectile function in the rat model of hypercholesterolemic erectile dysfunction. Int J Impot Res 2005;17:409–16.

[16] Lee CH, Shin JH, Ahn GJ, Kang KK, Ahn BO, Yoo M. Udenafi l enhances the recovery of erectile function and ameliorates the pathophysiological consequences of cavernous nerve resection.td J Sex Med 2010;7:2564–71. [17] NIH Consensus Conference. Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 1993;270:83–90.

[18] Rosen RC, Riley A, Wagner G, Osterloh IH, Kirkpatrick J, Mishra A. Th e International Index of Erectile Function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997;49:822–30.

[19] Cappelleri JC, Rosen RC, Smith MD, Mishra A, Osterloh IH. Diagnostic evaluation of the erectile function domain of the International Index of Erectile Function. Urology 1999;54:346–51.

[20] Rosen RC, Cappelleri JC, Gendrano 3rd N. Th e International Index of Erectile Function (IIEF): a state-of-the-science review. Int J Impot Res 2002;14:226–44.

[21] Hatzichristou D, Rosen RC, Broderick G, et al. Clinical evaluation and management strategy for sexual dysfunction in men and women. J Sex Med 2004;1:49–57.

[22] Hackett GI. Patient preferences in treatment of erectile dysfunction: the continuing importance of patient education. Clin Cornerstone 2005;7:57–65.

[23] Washington 3rd SL, Shindel AW. A once-daily dose of tadalafi l for erectile dysfunction: compliance and effi cacy. Drug Des Devel Th er 2010;4:159–71.

[24] Fusco F, Razzoli E, Imbimbo C, Rossi A, Verze P, Mirone V. A new era in the treatment of erectile dysfunction: chronic phosphodiesterase type 5 inhibition. BJU Int 2010;105:1634–9.

[25] Kouvelas D, Goulas A, Papazisis G, Sardeli C, Pourzitaki C. PDE5 inhibitors: in vitro and in vivo pharmacological profi le. Curr Pharm Des 2009;15:3464–75.

[26] Makhlouf A, Kshirsagar A, Niederberger C. Phosphodiesterase 11: a brief review of structure, expression and function. Int J Impot Res 2006;18:501–9.

[27] Porst H, Rajfer J, Casabe A, et al. Long-term safety and effi cacy of tadalafi l 5 mg dosed once daily in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2008;5:2160–9.

[28] Althof SE, Berner MM, Goldstein I, et al. Interrelationship of sildenafi l treatment eff ects on the physiological and psychosocial aspects of erectile dysfunction of mixed or organic etiology. J Sex Med 2010;7:3170–8.

[29] Mirone V, Fusco F, Rossi A, Sicuteri R, Montorsi F. Tadalafi l and vardenafi l vs sildenafi l: a review of patient-preference studies. BJU Int 2009;103:1212–7.