А.Ю. Попова1, 2, С.И. Гамидов1, 2, Р.И. Овчинников1 , Н.П. Наумов1 , Н.Г. Гасанов1
Введение
На сегодняшний день мужское бесплодие является причиной почти половины случаев отсутствия биологического отцовства [1]. Данный факт определяет актуальность этого вопроса не только для врачей-урологов, но и для здравоохранения и общества в целом. К сожалению, патогенез мужской инфертильности продолжает оставаться недостаточно хорошо изученным. Среди мужчин с бесплодием особое место занимают пациенты с азооспермией, которую характеризует специфический патогенез, в частности экскреторного характера (при котором нарушен транспорт сперматозоидов по половым путям), а также тяжелые гормональные и генетические расстройства с резким угнетением сперматогенеза. Проведенные эпидемиологические исследования свидетельствуют о достаточно высоком распространении азооспермии среди бесплодных мужчин (15–20 %) [2], при этом у них наиболее часто встречается ее необструктивная форма (60 %) [3]. После внедрения в клиническую практику вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) процедуры интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ – IntraCytoplasmic Sperm Injection, ICSI) и различных методов биопсии яичка у больных с необструктивной азооспермией (НОА) появились реальные шансы на биологическое отцовство. Но несмотря на это, по имеющимся литературным данным, частота наступления беременности и рождения живого ребенка при этой форме азооспермии, к сожалению, не превышает 36 и 27 % соответственно [4]. В связи с этим сегодня продолжаются работы, направленные на повышение эффективности биопсии яичка и результатов программы ВРТ (ИКСИ) у больных азооспермией. Одним из таких направлений является проведение коррекции сопутствующих заболеваний, которые имеются у пациентов и вызывают ухудшения характера сперматогенеза, до биопсии яичка. Одной из часто встречающихся сопутствующих патологий у мужчин с бесплодием является варикоцеле. Его более высокая распространенность наблюдается при вторичном бесплодии [5]. Данные исследований свидетельствуют о выраженном поражении сперматогенеза при варикоцеле, особенно при его двусторонней форме [6, 7]. От 4,3 до 13,3 % больных азооспермией или тяжелой олигозооспермией имеют варикоцеле [8]. В свою очередь, результаты некоторых исследований свидетельствуют о положительном влиянии варикоцелэктомии на результаты лечения пациентов с НОА. Однако данные о результатах этих исследований разноречивы: согласно им после хирургического лечения варикоцеле вероятность появления пригодных для ИКСИ сперматозоидов варьирует от 9,6 до 56 %, при этом ряд авторов показывают возможность достижения естественной беременности после подобной тактики [8]. Влияние варикоцелэктомии на результаты биопсии яичка также является спорным. По данным некоторых авторов, хирургическая коррекция варикоцеле по сравнению с группой контроля почти 2 раза увеличивает вероятность нахождения пригодных сперматозоидов при биопсии яичка у мужчин с НОА [9, 10]. С другой стороны, американские исследователи, отмечая положительное влияние варикоцелэктомии на появление сперматозоидов в эякуляте, не выявляют улучшения результатов программ ВРТ в отношении качества эмбрионов, частоты имплантации, выкидыша или рождения живого ребенка у мужчин с НОА [4]. С учетом высокой актуальности данного вопроса, а также противоречивости имеющихся в литературе данных в отделении урологии и андрологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России были обследованы больные с НОА и варикоцеле, которым в 2012–2016 гг. выполнялись микрохирургическая варикоцелэктомия и микроТESE
Цель исследования – оценка эффективности хирургического лечения пациентов с НОА и варикоцеле.
Материалы и методы
В исследование были включены 327 пациентов с НОА и варикоцеле, которые дали согласие на участие в данном исследовании.
Критериями включения были: возраст старше 18 лет; азооспермия, подтвержденная трехкратной спермограммой; варикоцеле, подтвержденное ультразвуковым исследованием (УЗИ) мошонки с допплером; наличие информированного согласия.
Критерии исключения: наличие в анамнезе тяжелых соматических заболеваний, при которых хирургические манипуляции противопоказаны, и заболеваний, приводящих к обструктивной азооспермии: двусторонней паховой грыжи, двустороннего поражения придатков и яичек воспалительного и травматического характера, мутации гена CFTR, AZF и хромосомных аномалий, кисты мюллеровых протоков, вазорезекции.
Возраст пациентов, включенных в исследование, варьировал от 22 до 48 лет (в среднем 30,2 + 6,6 года). Кроме анализа жалоб, сбора анамнеза и физикального обследования всем больным провели трехкратную спермограмму, определение уровня половых гормонов крови, ингибина В, УЗИ и допплерографию сосудов органов мошонки, генетические анализы на наличие/отсутствие кариотипа, AZF-фактора, гена муковисцидоза.
После комплексного андрологического обследования все пациенты с НОА и варикоцеле (n = 327) были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 189 пациентов, которым сначала проводили микрохирургическую варикоцелэктомию по Мармару. Контрольную спермограмму выполняли через 6 мес после операции.
При появлении пригодных для ВРТ сперматозоидов их криоконсервировали. При отсутствии у больных после оперативного лечения варикоцеле сперматозоидов в эякуляте им проводили микрохирургическую биопсию яичек. Вторую группу составили 138 пациентов, которым биопсию яичка выполняли без предварительной хирургической коррекции варикоцеле.
В обеих группах биопсийный материал оценивался в операционной эмбриологами и отправлялся на гистологическое исследование. Данные обрабатывались с помощью стандартных методов статистики (χ2 , критерий Фишера, парный t-тест). Пороговым уровнем значимости был принят p = 0,05.
Результаты
На ненаступление беременности у супруги в течение года предъявляли жалобы все больные, на ухудшение качества сексуальной жизни – 96 (29,4 %), на дискомфорт в мошонке при физической нагрузке – 39 (19,3 %), на уменьшение яичек в объеме – 38 (11,9 %) пациентов.
Большинство (n = 201, или 61,5 %) обследуемых имели первичное бесплодие, 110 (33,9 %) больных – одного и более детей. У 15 (4,6 %) мужчин в анамнезе отмечены беременности у супруги, не закончившиеся рождением ребенка. Около 1/4 (n = 77, или 23,6 %) пациентов отмечали прогрессирующее ухудшение показателей спермограммы на протяжении нескольких лет.
Антибактериальную и противовоспалительную терапию по поводу заболеваний мочеполовой системы получали 186 (56,9 %) больных. Эмпирическая стимуляция сперматогенеза в течение 2–6 мес была назначена ранее 126 (38,5 %) пациентам. Лишь у 12 (3,7 %) больных проведенное лечение привело к появлению сперматозоидов, однако криоконсервация их не проводилась.
Анализ данных анамнеза показал, что 32 (10,1 %) пациента курят более 20 сигарет в день, 66 (20,2 %) употребляют крепкие спиртные напитки чаще 1 раза в неделю. Ни один из пациентов не подвергался воздействиям ионизирующих излучений и не употреблял наркотических средств. Почти каждый шестой пациент (n = 57, или 17,4 %) страдал артериальной гипертензией. У 96 (29,4 %) больных выявляли варикоцеле слева, а у 231 (70,6 %) – с двух сторон. По данным УЗИ предстательной железы у 62,7 % больных обнаружены ультразвуковые признаки хронического простатита.
При пальпации органов мошонки отмечалось уменьшение объема 1 яичка в 23,9 % случаев, обоих яичек – в 28,4 %. Результаты УЗИ органов мошонки показали уменьшение объема яичек у 85,3 % больных. Средний суммарный объем тестикул составил 16,5 % ± 7,03 см3 (от 6,1 до 59,8 см3 ). У 65,7 % обследуемых обнаружены диффузные или очаговые изменения паренхимы, а у 16,7 % – придатков яичек, которые сопровождались реактивной водянкой. У каждого третьего (32,4 %) пациента выявлены кисты придатков яичка размерами от 5 до 15 мм. При цветовом допплеровском картировании сосудов органов мошонки у всех обследуемых (n = 327) зарегистрирован патологический рефлюкс на высоте пробы Вальсальвы.
По данным гормонального анализа крови повышение средних показателей фолликулостимулирующего гормона (16,5 ± 13,5, от 5,4 до 89) отмечено у всех больных, снижение концентрации тестостерона (15,6 ± 15,4, от 3,4 до38)– у 36,3 %, гиперэстрогенемия– у 26,5 %. У всех пациентов уровень пролактина был в пределах нормальных значений. Средние показатели ингибина В (57,0 ± 47,5, от 3,9 до 224,3) были ниже его нормальных значений (от 150–350). При генетическом анализе у обследуемых пациентов отклонений не выявлено.
По результатам статистического анализа эффективность микрохирургической варикоцелэктомии по Мармару составила 44,4 %. Соответственно, после выполнения операции по поводу варикоцеле у 84 пациентов были обнаружены и криоконсервированы сперматозоиды, пригодные для использования в программе ВРТ. Пациентам (n = 105), у которых после варикоцелэктомии не были получены сперматозоиды, выполнена микрохирургическая биопсия яичек (микро-TESE), при которой у 60 больных (56,7 %) были обнаружены пригодные для криоконсервации сперматозоиды.
При неэффективности микро-TESE гистологически выявлен синдром клеток Сертоли у 36 (80 %) больных, субтотальная атрофия семенных канальцев – у 9 (20 %). Общая эффективность лечения в 1-й группе составила 76,2 % (n = 144). Во 2-й группе сперматозоиды примикро-TESE обнаружены у 66 (47,8 %) больных. У остальных больных группы при гистологическом исследовании отмечены, абс./ %: гипосперматогенез (27/37,5 %), блок сперматогенеза на стадии округлых сперматид (21/29,2 %), смешанная тестикулярная атрофия (12/16,7 %), синдром клеток Сертоли (9/12,5 %), субтотальная атрофия семенных канальцев (3/4,1 %). Различие по эффективности и результатам гистологического исследования между группами было статистически достоверным (р <0,05).
Обсуждение
Если учитывать, с одной стороны, данные авторов, которые рекомендуют проведение биопсии яичек как основной метод лечения мужского бесплодия при НОА, с другой стороны – имеющиеся работы, посвященные положительным результатам хирургического лечения варикоцеле у больных с азооспермией, то это диктует необходимость дифференцированного подхода к лечению данной категории больных.
Полученные нами результаты подтвердили высокую эффективность микрохирургической варикоцелэктомии у больных НОА и варикоцеле (44,4 %). Также выявлено положительное влияние предварительной варикоцелэктомии на результаты микро-TESE – эффективность биопсии составила 56,7 %. Сравнительная оценка в 2 группах результатов микро-TESE и биопсии по эффективности показала очевидное преимущество группы, в которой выполняли варикоцелэктомию. Следует отметить, что эффективность этих 2 методов – вариокоцелэктомии и биопсии яичка – составила 76,2 %. Анализируя данные гистологической картины биоптатов разных групп, можно сделать вывод о том, что при наличии очагового сперматогенеза у пациентов с НОА и варикоцеле после хирургического лечения варикоцеле повышается вероятность получения сперматозоидов в эякуляте или ткани яичек при последующей биопсии. При этом чем более выраженно угнетен сперматогенез, тем меньше вероятности получения положительного эффекта от проводимого лечения. А именно: вероятность нахождения сперматозоидов при гипосперматогенезе составила 37,5 %, блоке сперматогенеза на стадии округлых сперматид – 29,2 %, смешанной тестикулярной атрофии – 16,7 %, синдроме клеток Сертоли – 12,5 %, субтотальной атрофии семенных канальцев – 4,1 %.
Заключение
Согласно полученным данным микрохирургическая варикоцелэктомия увеличивает эффективность лечения пациентов с НОА и варикоцеле. При отсутствии тотальных поражений сперматогенного эпителия у 76,2 % больных появляется возможность стать генетическим отцом, в ряде случаев без биопсии яичка. Следует отметить, что лечение таких больных требует тщательной диагностики. Необходимы дальнейшие исследования в области патогенеза и лечения НОА у больных с бесплодием с применением новейших технологий для разработки и осуществления эффективных методов сохранения и восстановления репродуктивного здоровья мужчин. Следует усилить научные разработки в области протеомики и метаболомики семенной плазмы для поиска достоверных маркеров эффективности хирургических методов лечения больных НОА, а также улучшить социально-экономические условия для населения; создать медицинские учреждения мужского здоровья и учебные центры по подготовке врачей-специалистов, занимающихся данной проблемой; провести научный доказательный анализ для определения причин азооспермии, а также разработать методы патогенетически обоснованной терапии и профилактические мероприятия по сохранению мужского здоровья.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Литература
1. Wong W.Y., Thomas C.M., Merkus J.M. et al. Male factor subfertility: possible causes and the impact of nutritional factors. Fertil Steril 2000;73(3):435–42. PMID: 10688992.
2. Ramasamy R., Reifsnyder J.E., Bryson C. et al. Role of tissue digestion and extensive sperm search after microdissection testicular sperm extraction. Fertil Steril 2011;96(2):299–302. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2011.05.033. PMID: 21669413.
3. Report on evaluation of the azoospermic male. Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2006;86(5 Suppl 1): 210–5. DOI: 10.1016/j.fertnstert. 2006.08.030. PMID: 17055824.
4. Vernaeve V., Bonduelle M., Tournaye H. et al. Pregnancy outcome and neonatal data of children born after ICSI using testicular sperm in obstructive and nonobstructive azoospermia. Hum Reprod 2003;18(10):2093–7. PMID: 14507827.
5. The influence of varicocele on parameters of fertility in a large group of men presenting to infertility clinics. World Health Organization. Fertil Steril 1992;57(6):1289–93. PMID: 1601152.
6. Sakamoto H., Ogawa Y., Yoshida H. Relationship between testicular volume and varicocele in patients with infertility. Urology 2008;71(1):104–9. DOI: 10.1016/j. urology.2007.08.019. PMID: 18242375.
7. Wu A.K., Walsh T.J., Phonsombat S. et al. Bilateral but not unilateral testicular hypotrophy predicts for severe impairment of semen quality in men with varicocele undergoing infertility evaluation. Urology 2008;71(6):1114–8. DOI: 10.1016/ j.urology.2007.12.074. PMID: 18538693.
8. Weedin J.W., Khera M., Lipshultz L.I. Varicocele repair in patients with nonobstructive azoospermia: a metaanalysis. J Urol 2010;183(6):2309–15. DOI: 10.1016/j.juro.2010.02.012. PMID: 20400156.
9. Haydardedeoglu B., Turunc T., Kilicdag E.B. et al. The effect of prior varicocelectomy in patients with nonobstructive azoospermia on intracytoplasmic sperm injection outcomes: a retrospective pilot study. Urology 2010;75(1):83–6. DOI: 10.1016/j.urology.2009.09.023. PMID: 20400156.
10. Zampieri N., Bosaro L., Costantini C. et al. Relationship between testicular sperm extraction and varicocelectomy in patients with varicocele and nonobstructive azoospermia. Urology 2013;82(1):74–7. DOI: 10.1016/j.urology.2013.03.037. PMID: 23680120.
Статья опубликована в журнале "Андрология и генитальная хирургия" выпуск №4/2017, стр. 77-80
Комментарии