Винаров Андрей Зиновьевич
заместитель директора по научной работе НИИ Уронефрологии и репродуктивного здоровья человека
Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, профессор, д.м.н.

Война с микробами: стратегия победы

Резюме:
Урологи сталкиваются с бактериями, а значит и с проблемой резистентности, чаще других специалистов. Так, инфекционные заболевания мочевыводящих (ИМП) занимают второе место в  рейтинге причин назначения антибактериальных препаратов в амбулаторной практике; «пальма первенства» многие годы достается инфекциям дыхательной системы.

О появлении резистентности к тому или иному антибиотику говорят, когда распространенность устойчивых штаммов достигает 10-15%. Высокая резистентность к препарату означает,  что при выборе этого медикамента  риск осложнений или летального исхода у пациента возрастает. Для пациентов амбулатории высокая резистентность к препарату – это  возрастание риска неэффективности терапии или приобретения хронического рецидивирующего характера заболевания.

Назначая антимикробную терапию, специалист должен мыслить стратегически. Ведь ничто не мешает, например,  лечить пациентов с острым циститом цефалоспоринами третьего или четвертого поколения. Но отвечая на вопрос нужно ли это делать, необходимо задуматься о перспективе ближайших лет.  Без надобности вводить в практику новые антмикробные препараты – это значит создавать новые резистентные штаммы и тем самым обесценивать одну из самых  значительных медицинских революций.

Производное фосфоновой кислоты – фосфомицина трометамол вошел в урологическую практику в середине 1990-х годов. Механизм действия фосфомицина связан с подавлением первого этапа синтеза клеточной стенки бактерий. В настоящее время эксперты  EAU и авторы российских рекомендаций «Терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов» (2012 г) относят фосфомицин к препаратам первой линии для терапии неосложненных инфекций нижних мочевых путей. Фосфомицин, назначенный в виде одной единственной дозы сопоставим по эффективности со стандартным семидневным курсом нитрофурантоина или пяти- семидневными курсами фторхинолонов. На настоящий момент тревожных данных о значительной резистентности бактерий к фосфомицину нет. Стоит отметить, что немаловажную роль в сохранении чувствительности к фосфомицину играет уникальный механизм антибактериального действия, благодаря которому у бактерии не вырабааывается перекресная резистентность.

Глобальная резистентность

Появление антибиотиков ознаменовало начало новой эры в медицине,  и было отмечено Нобелевской премией. Всего через полвека ожесточенной и порой неоправданной войны с микробами, человечество стало на грань  возвращения в доантибиотическую эру.

Устойчивость к антибактериальным препаратам – это естественный  биологический ответ микроорганизмов на масштабное применение лекарств. Но, если в начале 40-х годов клиницисты сталкивались с единичными эпизодами инфекций, вызванных сверхстойкими бактериями, то сейчас антибиотикорезистентность стала глобальной проблемой.  

 «Ежегодно фиксируется около 440 000 новых случаев инфицирования людей микобактерией с множественной лекарственной резистентностью, из-за чего каждый год погибает не менее 150 000 человек, – сообщили специалисты  ВОЗ в отчете по микробной резистентности в 2012 году (Fact sheet №194). –Огромный процент внутрибольничных инфекций обусловлен такими микроорганизмами, как метициллин-резистентный золотистый стафилококк».

Учитывая данные  ВОЗ, проблема резистентности может показаться эфемерной, по крайней мере, в отношении жителей развитых стран. Это не так.  С устойчивыми микробами сталкивается каждый человек, вне зависимости от социального статуса и континента. «Немногие осознают, что не меньшую опасность представляют более распространенные и относительно безопасные микроорганизмы, в том числе  бактерии-комменсалы и условно-патогенные микроорганизмы», - пишет  Джессика МакГрегор, профессор Университета штата Орегон (Oregon State University).

Утверждение профессора  МакГрегор согласуется с данными,  опубликованными европейскими экспертами. Так, в  2008 году специалисты European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), The European Medicines Agency (EMEA) и  The international network Action on Antibiotic Resistance (ReAct) составили список наиболее обременительных инфекций. Таковыми оказались метициллин-резистентный золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), ванкомицин-резистентные энтерококки  фэциум (Enterococcus faecium), карапенем-резистентная синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) и устойчивые к цефалоспоринам третьего поколения кишечная палочка (Escherichia coli) и палочка Фридлендера (Klebsiella pneumoniae). Только в 2007 году в Европе, Исландии и Норвегии около  25 000 пациентов умерли от этих инфекций; ежегодные дополнительные (!)  траты на лечение пациентов, инфицированных резистентными штаммами составили 900 млн евро и 2.5 миллиона койко-дней.

К сожалению, в России нет собственных статистических данных, поэтому невозможно достоверно оценить масштабы проблемы, социальную значимость и прямые финансовые потери отечественной системы здравоохранения от резистентных бактерий. Тем не менее, «наши» микробы  «научаются»  противостоять антибиотикам не хуже других; сдерживать рост  микробной резистентности необходимо общими усилиями. Таковым был посыл экспертов Совета Федерации, признавшем в ноябре уходящего года  бактериальную резистентность государственной проблемой.

От Эберса в XXI век

Урологи сталкиваются с бактериями, а значит и с проблемой резистентности, чаще других специалистов. Так, инфекционные заболевания мочевыводящих (ИМП) занимают второе место в  рейтинге причин назначения антибактериальных препаратов в амбулаторной практике; «пальма первенства» многие годы достается инфекциям дыхательной системы.

Спектр возбудителей неосложненных инфекций верхних и нижних отделов мочевыводящих путей сходен: основной патоген - E. coli (до 95%), второй по распространенности - Staphylococcus saprophyticus (до  10%), гораздо реже встречаются Klebsiella spp., Proteus mirabilis. В госпитальной флоре больший процент Proteus spp., Klebsiella spp. и Enterococcus spp.; чаще встречается Pseudomonas aeruginosa.  Эти данные об этиологическом факторе амбулаторной и нозокомиальной инфекции и её чувствительности к антибактериальной терапии играют главную роль при эмпирическом выборе антимикробного лечения.

Стоит отметить, что ИМП – это не «чума XXI века»: с инфекционными болезнями мочевыводящих путей человечество столкнулось задолго до открытия бактерий.  Джеймс Кертис Никел (J. Curtis Nickel) – специалист Королевского университетав Канаде (Queen's University) и исследователь истории ИПМ – обнаружил описания циститов, уретритов и пиелонефритов даже в папирусах Эберса (XVI века до н. э.). Согласно материалам Никела, античные и древнеримские «гайдлайны» рекомендовали для лечения ИМП травяные настои, свежий воздух и кровопускание. Первые же попытки медикаментозного лечения ртутьорганическими соединениями и другими небезопасными  средствами датируются XIX веком.

Но только открытие антибиотиков (начало XX века) обозначило новую веху в развитии методов лечения ИМП. Первым по-настоящему эффективным антибиотиком для лечения ИМП стал нитрофурантоин.  Он нарушает синтез ДНК,  РНК и белков в бактериях. Несмотря на «преклонный возраст», уровень резистентности к нитрофурантоину  остается невысоким  в течение почти полувека. В странах Европы и США устойчивость уропатогенной E. coli к нитрофурантоину не превышает 1–2% . В настоящее время Европейская ассоциация урологов (EAU) рекомендует нитрофурантоин в качестве препарата первой линии (продолжительность лечения – не менее 7 дней, кратность приема – 4 раза в сутки).

Несколько позже – в семидесятых годах XX века  – в медицинскую практику вошли  β-лактамные антибиотики. В молекулярной структуре этой группы противомикробных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы ) присутствует β-лактамное кольцо, что предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов: они нарушают синтеза клеточной стенки бактерий. Химическая структура, обеспечившая бактерицидные характеристики препаратов, стала для этой группы антибиотиков ахиллесовой пятой.

Так, многие бактерии вырабатывают ферменты (β -лактамазы), которые гидролизуют антибиотики. Гены, отвечающие за синтез «противоядия» к β -лактамам, локализуются в мобильных генетических элементах. То есть, подвижных последовательностях ДНК, которые позволяют обмениваться генетической информацией даже представителями разных видов. В результате уже в начале девяностых годов в России, Европе и США до 25% уропатогенных штаммов были резистентны к антибиотикам данной группы.  В настоящее время этот показатель в некоторых регионах достигает 40%; отмечено распространение продуцентов β -лактамаз широкого спектра из стационара в амбулаторию, что также приводит к  нарастанию  резистентности β -лактамам.

Решая проблему резистентности к β -лактамам, фармакологи нашли и «обходной путь», и новый способ антимикробной терапии.  В качестве обходного пути медики начали использовать клавулановую кислоту – соединение, которое обладает собственной антибактериальной активностью, но, главное, - ингибирует большинство β -лактамаз. В качестве нового способа - комбинацию сульфаметоксазола и  триметоприм (Ко-тримоксазол). Но в последние два десятилетия была отмечена тенденция роста резистентности уропатогенной E. coli к ко-тримоксазолу. Эпидемиологическе данные  США, Великобритании, Канады и России примерно одинаковые: уровень резистентности к ко-тримоксазолу приближается к 20%.

Аналогичным способом (усилением бактериидных свойст клавуановой кислотой) был получен амоксицикллин, уровень резистентсности к которому тое превысил 20%-порог.

Фторхинолоны обладают выраженной противомикробной активностью.  Но в последние десятилетия резистентность к некогда очень эффективным фторхинолонам стремительно выросла из-за их повсеместного и бездумного использования: они  используются  для лечения насморка, больного горла, пневмонии, цистита и десятка других инфекционных заболеваний.  Возрастание резистентности к фторхинолонам - это общемировая тенденция, и в нашей стране есть отдельные регионы, в которых уровень резистентности уже превысил 15%.

Производное фосфоновой кислоты – фосфомицина трометамол вошел в урологическую практику в середине 1990-х годов. Механизм действия фосфомицина связан с подавлением первого этапа синтеза клеточной стенки бактерий. В настоящее время эксперты  EAU и авторы российских рекомендаций «Терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов» (2012 г) относят фосфомицин к препаратам первой линии для терапии неосложненных инфекций нижних мочевых путей. Фосфомицин, назначенный в виде одной единственной дозы сопоставим по эффективности со стандартным семидневным курсом нитрофурантоина или пяти- семидневными курсами фторхинолонов. На настоящий момент тревожных данных о значительной резистентности бактерий к фосфомицину нет. Стоит отметить, что немаловажную роль в сохранении чувствительности к фосфомицину играет уникальный механизм антибактериального действия, благодаря которому у бактерии не вырабааывается перекресная резистентность.

О стратегии

О появлении резистентности к тому или иному антибиотику говорят, когда распространенность устойчивых штаммов достигает 10-15%. Высокая резистентность к препарату означает,  что при выборе этого медикамента  риск осложнений или летального исхода у пациента возрастает. Для пациентов амбулатории высокая резистентность к препарату – это  возрастание риска неэффективности терапии или приобретения хронического рецидивирующего характера заболевания.

То есть, возрастание резистентности указывает на увеличение риска неэффективного лечения при эмпирическом назначении терапии, а не на абсолютную бесполезность препарата.  При получении соответствующих бактериологических данных, ничто не мешает врачу назначить медикамент, который по результатам эпидемиологических исследований вошел в «группу риска» - признан малоэффективным.   

Пожалуй, основная проблема – это не формирование резистентности, а неспособность использовать полученные знания для выработки стратегии, нацеленной не на сиюминутный результат. Ведь скорость распространения резистентности зависит от корректности применения лекарственных препаратов, и при этом в России до 60% назначений антимикробных препаратов необоснованны. Более того, существует возможность бесконтрольного самолечения и отмечены случаи необоснованного расширения показаний для применения антимикробных препаратов, что только помогает бактериям приспособиться к медикаментам.

Назначая антимикробную терапию, специалист должен мыслить стратегически. Ведь ничто не мешает, например,  лечить пациентов с острым циститом цефалоспоринами третьего или четвертого поколения. Но отвечая на вопрос нужно ли это делать, необходимо задуматься о перспективе ближайших лет.  Без надобности вводить в практику новые антмикробные препараты – это значит создавать новые резистентные штаммы и тем самым обесценивать одну из самых  значительных медицинских революций.

При лечении рецидивирующих инфекций необходимо выполнять бактериологическое исследование, а не пытаться найти подходящий антибиотик наугад. Не стоит стремиться к лучшему, предлагая «более достойную» альтернативу эффективному антибиотику. На  разработку новых антибиотиков затрачивается слишком много интеллектуальных и финансовых ресурсов, поэтому антибиотики нужно беречь, а не огульно назначать с надобностью и без.

От редакции

«Антимикробные препараты  –  это невосстановимые ресурсы; резистентность коррелирует с клинической неэффективностью и создается человеком, – признали эксперты ВОЗ в 2000 году (Ethman Rubinstein, Chaim-Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israel; Allan R. Ronald, University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada). – Только человек может решить проблему резистентности и предупредить возвращение в доантибиотическую эру».

В наступающем году редакция УС предлагает последовать посылу ВОЗ и Совета Федерации, а именно - детально обсудить спорные вопросы выбора антимикробной терапии и стратегию, предупреждающую