Роль нутрицевтиков в профилактике и лечении рака
Заслуженный профессор отдела онкологии и патологии Государственного университета Уэйна (США) Фазлул САРКАР (Fazlul Sarkar) посвятил свой доклад современным методам профилактики онкологических заболеваний, а затем коснулся более узкой темы – лечения и химиопрофилактики РПЖ.
Известно, что в развитии рака задействованы различные молекулярные механизмы, поэтому для повышения эффективности химиотерапевтического лечения врачи часто назначают различные комбинации противоопухолевых средств одновременно. Однако на практике чем больше пациент принимает лекарственных препаратов, тем сильнее их суммарное токсическое воздействие на организм. Поэтому сегодня перед исследователями и клиницистами стоит задача поиска веществ, способных оказывать противоопухолевый эффект, воздействуя на максимальное количество механизмов малигнизации, не вызывая при этом резистентности и не повышая уровень токсичности даже при длительном применении. Важное место среди таких веществ занимают нутрицевтики – биологически активные вещества природного происхождения. Нутрицевтики могут быть полезны как для недопущения развития малигнизации опухоли, так и для замедления прогрессии онкологического заболевания. «Одна из самых актуальных задач в лечении злокачественных опухолей, – подчеркнул профессор Ф. Саркар, – предотвращение опухолевой резистентности, которая повышает риск смерти больного». В первую очередь необходимо говорить о резистентности de novo, то есть превращении ракового фенотипа, который до этого был чувствителен к терапии, в его резистентную форму. В этом процессе одной из основных мишеней для противоопухолевых веществ природного происхождения могут стать молекулы микроРНК, играющие важную роль в канцерогенезе и развитии резистентности к проводимой противоопухолевой терапии. МикроРНК представляют собой особый класс коротких (19–25 нуклеотидов) некодирующих одноцепочечных молекул РНК, способных связываться c частично комплементарными сайтами в 3’-нетранслируемых участках целевой молекулы матричной РНК. Дефектная комплементарность между микроРНК и матричной РНК приводит к ингибированию трансляции и синтеза функциональных белков или к деградации матричной РНК.
Такие природные агенты, как индол-3-карбинол, ДИМ, изофлавоны, флавоноид эпигаллокатехин- 3-галлат, куркумин, влияют на экспрессию микроРНК, приводя к реактивации генов, являющихся опухолевыми супрессорами5. Таким образом, препараты, содержащие вещества природного происхождения, способны замедлять размножение злокачественных клеток и, как следствие, рост самих опухолей, не вызывая развитие опухолевой резистентности.
Наиболее известным веществом природного происхождения, характеризующимся отсутствием токсичности и множественной противоопухолевой активностью, является индол-3-карбинол. В природе он содержится в большом количестве в овощах семейства крестоцветных (белокочанной, цветной, брюссельской капусте, брокколи). В кислой среде желудка индол-3-карбинол превращается в свою димерную форму – ДИМ. Как уже было сказано ранее, ДИМ действует даже более активно, чем индол-3-карбинол.
Докладчик привел данные исследования, в котором оценивали эффективность противоопухолевого действия ДИМ на модели опухолевых клеток РПЖ линии PC3. Были сформированы четыре экспериментальные группы: контрольная группа (опухолевые клетки), опухолевые клетки + 1 нМ доцетаксел, опухолевые клетки + 50 мкМ BR-DIM (ДИМ с 1,5–2-кратно повышенной биодоступностью, BioResponse, LLC, Boulder, CO, США) и группа опухолевые клетки + 1 нМ доцетаксел + 50 мкМ BR-DIM. Анализ результатов эксперимента продемонстрировал наибольшую противоопухолевую активность в группе комбинированного действия – традиционного противоопухолевого цитостатика и ДИМ. Природные противораковые агенты всегда были предметом исследований, посвященных поиску новых методов и подходов к лечению и профилактике онкологических заболеваний.
Докладчик привел результаты зарубежного клинического исследования (I и II фазы), цель которого состояла в оценке профиля токсичности, определения уровня активного вещества в сыворотке крови и качества жизни пациентов с кастрационно-резистентным неметастатическим РПЖ на фоне терапии BR-DIM при приеме максимальной терапевтической дозы данного фармацевтического агента. По результатам исследования I фазы, дозировка препарата ДИМ, которая не приводила к по вышению токсичности, составила 225 мг два раза в сутки6. В ходе исследования II фазы была определена концентрация препарата в плазме, а также подтверждены его доставка в ткани-мишени и положительное противоопухолевое действие, которое детектировалось с помощью специальных молекулярных маркеров. При этом пациентам с локализованным РПЖ назначали пероральный прием BR-DIM в дозе 225 мг два раза в сутки в течение 14 дней. Результаты исследования II фазы показали, что в случае РПЖ потеря микроРНК let-7 приводила к повышению уровня экспрессии маркерного белка EZH2. Данный процесс сопровождался повышением в тканях простаты уровня опухолевых стволовых клеток, активность которых эффективно подавлялась ДИМ7. В итоге было установлено, что назначение пациентам с РПЖ препарата ДИМ с повышенной биодоступностью приводит к стабильному снижению экспрессии андрогеновых рецепторов и уровня ПСА. При этом данный препарат демонстрировал отсутствие токсического воздействия на организм и хорошо переносился пациентами.
В заключение профессор Ф. Саркар подчеркнул, что микроРНК, участвующие в регуляции экспрессии генов, модулируют активность андрогеновых рецепторов, которые играют важную роль в патогенезе РПЖ. Поэтому современным эффективным методом снижения активности андрогеновых рецепторов, особенно при кастрационно-резистентном РПЖ, является лечебный подход, основанный на регуляции микроРНК.
5 Bao B., Li Y., Ahmad A., Sarkar F.H. et al. Targeting CSC-related miRNAs for cancer therapy by natural agents // Curr. Drug Targets. 2012. Vol. 13. № 14. P. 1858–1868.
6 Heath E.I., Heilbrun L.K., Li J. et al. A phase I dose-escalation study of oral BR-DIM (BioResponse 3,3'-Diindolylmethane) in castrate-resistant, non-metastatic prostate cancer // Am. J. Transl. Res. 2010. Vol. 2. № 4. P. 402–411.
7 Kong D., Heath E., Chen W. et al. Loss of let-7 up-regulates EZH2 in prostate cancer consistent with the acquisition of cancer stem cell signatures that are attenuated by BR-DIM // PLoS One. 2012. Vol. 7. № 3. ID e33729. 8 Hwang C., Sethi S., Heilbrun L.K. et al. Anti-androgenic activity of absorption-enhanced 3,3'-diindolylmethane in prostatectomy patients // Am. J. Transl. Res. 2016. Vol. 8. № 1. P. 166–176.
