А.А. Камалов, В.Ю. Мареев, Я.А. Орлова, Д.А. Охоботов, Ю.В. Мареев, Ю.Л. Беграмбекова, З.Ш. Павлова, А.Г. Плисюк, Л.М. Самоходская, Е.А. Мершина, А.А. Третьяков, О.Ю. Нестерова, А.С. Шурыгина

В связи с выраженными гендерными различиями в отношении тяжести течения новой коронавирусной инфекции в стенах Медицинского центра МГУ им. М.В. Ломоносова было проведено исследование, посвященное изучению андрогенного статуса у мужчин, госпитализированных со среднетяжелым течением COVID-19, и его связи с течением заболевания. В исследование были включены 152 мужчин с подтвержденным диагнозом COVID-19 по результатам положительного ПЦР-теста на вирус SARS-CoV-2 и/или данным компьютерной томографии легких. Для объективизации тяжести клинического состояния использовались шкалы тяжести дистресс-синдрома NEWS-2 и оригинальная шкала оценки клинического состояния больных коронавирусной инфекцией (ШОКС- КОВИД). В ходе исследования было показано, что низкий уровень тестостерона можно рассматривать в качестве одного из маркеров тяжести течения новой коронавирусной инфекции (при любом его исходном уровне). Одновременно низкий уровень тестостерона может быть фактором прогрессирования и тяжелого течения болезни у мужчин, особенно при его исходно низком уровне, рассматриваемом как последствие имеющегося COVID-19.

С самого начала развития пандемии новой коронавирусной инфекции, былообращено серьезное внимание на гендерные различия. Мужчины легче и чащезаболевали и имели более тяжелое течение заболевания с развитием вирусных пневмоний, требовавших более частой госпитализации в отделения реанимации и проведения искусственной вентиляции легких. Это могло быть связано с большей встречаемостью факторов риска и сопутствующих, в т.ч. сердечно-сосудистых, заболеваний. Однако параллельно начала обсуждаться возможная связь уровня андрогенов и характера течения COVID-19. Тестостерон, превращающийся в дигидротестостерон под влиянием фермента 5-альфа редуктазы, может существенно увеличивать активность как собственно рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), так и трансмембранной двойной сериновой протеазы (TMPRSS-2), необходимых для быстрого проникновения вируса в клетки.

Исходя из ранних представлений, были сделаны попытки использования разных типов антиандрогенного лечения при новой коронавирусной инфекции у мужчин. Уникальные результаты были получены и в бразильском рандомизированном контролируемом исследовании (публикация препринта 22 июня 2021 г.), в котором блокатор андрогеновых рецепторов прокасалутамид к 28-му дню продемонстрировал на 128% лучшее восстановление и на 77% снижал смертность по сравнению с плацебо у мужчин с COVID-19. Однако уже 7 июля в журнале Science была опубликована критика этого исследования под заголовком «Слишком хорошо, чтобы быть правдой». В исследовании были подвергнуты сомнению результаты по смертности пациентов и, по мнению большинства экспертов, окончательных выводов сделать пока невозможно.

В нескольких исследованиях, в т.ч. и клинике МГУ в качестве неспецифического лечения c успехом был использован антагонист минералокортикоидных рецепторов (АМКР) спиронолактон и его активный метаболит канренон, обладающие дополнительными антиандрогенными свойствами. Для окончательных выводов о возможной пользе этого класса лекарств в терапии больных COVID-19 нужно дождаться результатов рандомизированных исследований со спиронолактоном (NCT04345887).

Ситуация осложняется возможным влиянием самой новой коронавирусной инфекции на андрогенную функцию у мужчин, когда снижается уровень тестостерона и это может негативно влиять на прогноз новой коронавирусной инфекции. Так, имеются сведения о воспалительных и структурных изменениях в яичках и его придатках, приводящих к снижению сперматогенеза у мужчин с COVID-19. Описаны структурные изменения яичек и его придатков в виде застоя, интерстициального отека, экссудации эритроцитов и апоптоза функционально активных клеток. Подобные воспалительные изменения могут происходить на фоне непосредственного проникновения SARS-CoV-2 в ткани яичка и его придатка, в результате чего вирус может блокировать синтетическую способность клеток Лейдига к выработке тестостерона, снижать стимуляцию клеток Сертоли и выработку нормально функционирующих сперматозоидов. Кроме непосредственного влияния вируса, воспаление, цитокины, физический и психологический стресс, общая астения, лихорадка также могут быть важными дополнительными факторами снижения сексуальной и репродуктивной функции у мужчин. Нельзя полностью сбрасывать со счетов и негативные свойства противовирусных препаратов, в т.ч. фавипиравира и глюкокортикостероидов, используемых для лечения пациентов с COVID-19.

Еще в «доковидную эру» было показано, что повышенная сывороточная концентрация тестостерона ассоциирована с пониженным уровнем провоспалительных маркеров, в частности интерлейкина-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6 при различных нозологиях. Кроме того, высокие уровни тестостерона и дигидротестостерона связаны с лучшей функцией мускулатуры, в т.ч. и дыхательной и лучшими показателями функции легких у мужчин.

С целью попытки разобраться в вопросах андрогенного статуса мужчин с COVID-19, а также его влиянии на тяжесть течения этого заболевания было принято решение о проведении серии исследований в программе: ОСобенности течения НОвой коронавирусной инфекции и ВАрианты ТЕрапии боЛЬных в зависимости от андрогенного статуса (ОСНОВАТЕЛЬ). В ходе исследования было обнаружено, что почти у половины пациентов был выявлен сниженный уровень тестостерона, причем как у молодых, так и у более возрастных пациентов. Связь уровня тестостерона с возрастом, наличием ожирения, индексом массы тела и сопутствующими заболеваниями не была обнаружена, так что это снижение было связано с самой новой коронавирусной инфекцией.

Было показано, что у мужчин с более низким уровнем тестостерона имело место более тяжелое течение COVID-19, что проявлялось выраженной дыхательной недостаточностью (большее снижение сатурации крови кислородом), ростом потребности в терапии кислородом, выраженной одышкой, повышенной концентрацией С-реактивного белка (СРБ) и Д-димера, более тяжелым поражением легких по результатам компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Таким образом, уровень воспалительного стресса, вероятность развития цитокинового шторма и риск тромбозов и эмболий был значимо повышен у пациентов с уровнем тестостерона не выше (как предполагалось в начале развития пандемии COVID-19), а ниже медианы. Это приводило к более длительному и интенсивному лечению таких пациентов в стационаре.

Основную роль в длительности нахождения больных в стационаре, что вполне объяснимо, играла интегральная тяжесть заболевания, определявшаяся по баллам ШОКС-КОВИД (модификация В.Ю. Мареева, 2020), учитывающим основные маркеры тяжести болезни (частота дыхательных движений в покое, температура тела, сатурация, вентиляция, СРБ, Д-димер, площадь поражения легких по результатам КТ, выраженная в процентах).

Несмотря на проведение более интенсивной терапии в группе пациентов с низким уровнем тестостерона (более частое применение глюкокортикостероидов, в т.ч. пульстерапии, более высокие дозы нестероидных противовоспалительных средств и антикоагулянтов), содержание СРБ в плазме крови нормализовалось лишь у пациентов с исходно нормальным уровнем тестостерона и показатель соотношения лимфоцитов к СРБ оставалось в 2 раза выше в этой группе пациентов.

Было показано, что чем ниже сывороточная концентрация тестостерона, тем выше площадь поражения легких у мужчин с COVID-19. Данная взаимосвязь сохранялась и на момент выписки пациентов. Чем ниже оставался уровень тестостерона, тем больше была площадь поражения легких даже после успешного лечения COVID-19. Поэтому полученные результаты можно трактовать так, что уровень тестостерона является маркером тяжести новой коронавирусной инфекции, однако нельзя исключить, что при его исходном снижении, данный гормон является одним из факторов прогрессирования болезни.

В момент планирования исследования ОСНОВАТЕЛЬ все наши (и большинства исследователей) представления на ранней стадии изучения новой коронавирусной инфекции находились в парадигме: высокий уровень андрогенов связан с тяжестью COVID-19 и спиронолактон может замедлять и облегчать течение болезни. Однако позже стали появляться прямо противоположные данные о связи низкого уровня тестостерона у мужчин с тяжестью течения новой коронавирусной инфекцией. Проведенное нами исследование убедительно подтвердило эту идею о связи низкого уровня тестостерона у мужчин с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции.

Однако до сих пор остается непонятным последовательность изменений, происходящих у пациентов с COVID-19 на фоне различий андрогенного статуса. Непонятно, снижается ли тестостерон на фоне тяжелого течения новой коронавирусной инфекции (маркер тяжести заболевания) или же низкий тестостерон способствует тяжелому течению новой коронавирусной инфекции (фактор риска тяжелого течения).

Учитывая диаметрально противоположные теории о связи уровня тестостерона с тяжестью течения новой коронавирусной инфекцией и базируясь на полученных нами результатах, мы предположили возможные варианты развития событий. Большое значение имеет выделение разных периодов новой коронавирусной инфекции, т.к. это определяет дифференцированные подходы к лечению пациентов. В этом случае мы можем говорить об этапности течения и лечения COVID-19. В начале заболевания (стадия вирусемии) главной задачей является борьба с попаданием вируса SARS-CoV-2 в клетки и его репликацией для предотвращения прогрессирования болезни. В этом случае мужской пол и особенно повышенный андрогенный статус могут быть негативным фактором, приводящим к большей заболеваемости и тяжелому течению болезни. При этом тестостерон и образующийся при действии 5-альфа редуктазы дигидротестостерон через активацию андрогенных рецепторов активируют рецепторы АПФ-2 и TMPRSS-2, являющиеся «входными воротами» новой коронавирусной инфекции. Поэтому мужчины, в частности с гиперандрогенным статусом, чаще и тяжелее болеют COVID-19. На раннем этапе болезни выбор спиронолактона с его многочисленными, но умеренными антиандрогенными свойствами выглядит оправданным. Это подтвердилось в исследованиях, продемонстрировавших как снижение риска быть госпитализированным, так и риск более короткого течения вирусемии и лечения в стационаре. Более того, при применении канренона (активного метаболита спиронолатона) было отмечено снижение частоты осложнений и риска смерти от COVID-19, а в недавнем исследовании с самим спиронолактоном также подтверждено снижение смертности от этого заболевания. Интересно, что успех лечения спиронолактоном достигался при достаточно коротком курсе (10–14 дней) и побочные эффекты терапии в виде гинекомастии и угнетения сперматогенеза, связанные с компенсаторным возрастанием синтеза и эффектов эстрогенов, не успевали развиваться, т.к. эти проявления характерны для длительной терапии. Применение на этой стадии развития болезни более мощной специфической терапии, например прогестерона или андрогендепривационной, поставил вопросы о соотношении положительных и побочных эффектов и в настоящее время проходит проверку в контролируемых исследованиях.

В дальнейшем, при прогрессировании заболевания и развитии вирусной пневмонии наступает следующий этап течения болезни, требующий упреждающей противоспалительной терапии, прежде всего, глюкокотикостероидами и профилактики тромботических осложнений антикоагулянтами. С позиций оценки андрогенного статуса может иметь место следующий сценарий патогенеза и течения заболевания: негативные свойства, связанные с андрогенами в виде эскалации вирусемии отходят на второй план и уравновешиваются важными защитными свойствами мужских половых гормонов. Снижается уровень цитокинов и опасность цитокинового шторма, уменьшаются шансы на прогрессирование острого респираторного дистресс-синдрома без риска развития тромботических осложнений. В данном случае общепринятое лечение новой коронавирусной инфекции видится вполне достаточным, однако для более точного ответа на этот вопрос необходимо исследование не только уровня тестостерона, но и дигидротестостерона.

Таким образом, как мы указали ранее, низкий уровень тестостерона можно рассматривать как один из маркеров тяжести течения новой коронавирусной инфекции (при любом его исходном уровне) и одновременно в качестве фактора прогрессирования и тяжелого течения болезни у мужчин, особенно при его исходно сниженном уровне. Эти вопросы сегодня активно обсуждаются в стиле «Тестостерон при COVID-19: Враг, друг или жертва».

При активном и успешном лечении в стационаре уровень тестостерона при его исходно сниженном значении значимо возрастал в среднем в 2,5 раза, причем у всех обследованных нами пациентов. Несмотря на это, чем ниже оставался уровень тестостерона после лечения, тем большим оставалось поражение легких. Вопрос о том, нужна ли в этом случае дополнительная стимуляция андрогенной функции остается открытым. Нельзя забывать и о некоторых осложнениях терапии тестостероном, например повышенном риске тромбозов. Это может утяжелять течение новой коронавирусной инфекции, несмотря на широкое применение антикоагулянтов у больных этой категории.