В.В. Рафальский
д.м.н., профессор, заведующий курсом клинической фармакологии, директор Центра клинических исследований ФГАОУ ВО «БФУ им. Иммануила Канта» Минобрнауки РФ

Введение

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются наиболее распространенными бактериальными инфекциями во всем мире. Среди амбулаторных пациентов чаще встречаются неосложненные ИМП, которые в большей степени поражают женщин, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями, ведущими к более лёгкому, по сравнению с мужчинами, попаданию микрофлоры кишечника в периуретральную область.

Отечественные данные по распространенности ИМП свидетельствуют от том, что, один эпизод цистита в течение жизни развивается у 20% женщин уже к возрасту 18-20 лет, а с течением времени его распространенность возрастает. Данные полученные в России подтверждают тезис о выраженной тенденцию ИМП к рецидивированию, описанную ранее в зарубежных эпидемиологических исследованиях [1, 2].

Этиология неосложненных ИМП хорошо предсказуема - в 70-95% случаев они вызываются E. coli. Реже, в 5-20% случаев, встречаются S. saprophyticus, K. pneumoniae [3]. Иногда ИМП могут вызываться другими энтеробактериями – протеями, серрациями и др., энтерококками, синегнойной палочкой. Для формирования представления о состоянии устойчивости уропатогенов к антибиотикам, обычно анализируют данные по резистентности – E. coli [1].

Выбор антибиотика при амбулаторных формах ИМП проводится в основном эмпирически и должен исходить из локальных данных по чувствительности уропатогенов к антибактериальным препаратам. Считается, что если уровень резистентности к какому-либо антибиотику в регионе составляет более 10-20%, то это является предпосылкой ограничения его использования в качестве эмпирической терапии [2, 3]. Во многих странах мира, в последние годы отмечается тенденция к значительному повышению устойчивости микрофлоры к незащищенным пенициллинам, ко-тримоксазолу, фторхинолонам [4]. Отмечается распространение уропатогенов, способных продуцировать бета-лактамазы широкого спектра [5]. Эпидемиологические исследования по мониторингу резистентности возбудителей ИМП постоянно проводятся во многих странах мира и являются либо самостоятельными (ARESK, DARMIS) либо частью более масштабных проектов, например, SENTRY. Нередко эти исследования являются многоцентровыми международными, например, проект ECO-SENS, который проводится на территории стран Европы и в Канаде [6].

Целью исследования явилось изучение структуры возбудителей ИМП у амбулаторных пациентов. Исследовать динамику изменения чувствительности возбудителей ИМП у амбулаторных пациентов к наиболее часто используемым для лечения этих инфекций антибактериальным препаратам.

Материалы и методы

Настоящая публикация представляет обобщенные результаты российских многоцентровых эпидемиологических исследований по изучению этиологии и резистентности возбудителей амбулаторных ИМП к антибиотикам. Исследование выполнено в четыре последовательных этапа (табл. 1). Для получения сопоставимых данных, на каждом этапе исследования были выделении и проанализированы только данные по неосложненной форме ИМП.

ИМП расценивалась как неосложненная при наличии следующих критериев: женский пол; возраст 18-55 лет; отсутствие перечисленных ниже заболеваний или состояний: аномалии развития, стриктуры, обструкции мочевыводящих путей; мочекаменная болезнь; сахарный диабет; иммунодефицит; оперативные или диагностические вмешательства на мочевыводящих путях, установленные мочевые катетеры.

В исследование включали амбулаторных пациентов женского пола, соответствующих следующим критериям включения: небеременные женщины старше 18 лет; наличие клинической картины инфекции нижних мочевыводящих путей (острый или обострение хронического цистита); выделение возбудителя в титре >103 КОЕ/мл при положительном тесте на присутствие лейкоцитов в моче и >105 КОЕ/мл при любом результате теста на присутствие лейкоцитов в моче. Не включали в исследование пациенток с указаниями в анамнезе на госпитализацию в стационар любого профиля по любому показанию в период за <3 мес до момента проведения бактериологического исследования мочи, при указании на инвазивные урологические вмешательства в течение последних 3 месяцев (установка катетеров, эндоурологичиские оперативные вмешательства).

Материалом для исследования являлась средняя порция утренней свободно выпущенной мочи, полученная после тщательного туалета наружных половых органов. Материал доставлялся в локальную лабораторию в стерильных, герметично закрытых, небьющихся контейнерах. В качестве источника данных использовались истории болезни, амбулаторные карты и анамнестические сведения. Все собранные штаммы проходили реидентификацию в центральной лаборатории.

Чувствительность (МПК) к антибактериальным препаратам определяли методом разведения в агаре. Определение МПК и интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями и критериями NCCLS, 1998, 2001; CLSI 2006, 2009. Интерпретация результатов определения МПК нитроксолина выполнялась согласно критериям CA-SFM, 1996. Чувствительность к антибактериальным препаратам изучали методом разведения в агаре и определением минимальной подавляющей концентрации (МПК). Определение МПК и интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями NCCLS (Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам, США), 2000-2002 [7].

Мы отказались от определения чувствительности уропатогенов к нитроксолину так как в предыдущих исследованиях 96% штаммов возбудителей был нечувствительны к этому препарату [8], кроме того, нитроксолин утратил свое клиническое значение для терапии ИМП, в настоящее время. Контроль качества определения чувствительности с использованием стандартных штаммов (E.coli ATCС 25922, ATCС 352182, P. aeruginosa ATCC 27853) проводили параллельно с тестированиемисследуемых возбудителей. При характеристике микроорганизмов использовались общепринятые показатели «чувствительные», «умеренно-резистентные» и «резистентные».

Все собранные штаммы проходили реидентификацию в центральной лаборатории. В ходе этапов 1, 2 и 3 в качестве центральной лаборатории использовалась микробиологическая лаборатория НИИАХ СГМУ, зав. лабораторией, к.м.н. О.И. Кречикова, в ходе этапа 4 - Межклиническая бактериологическая лаборатория Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Таблица 1. Характеристика этапов исследования

Примечания: НИМП – неосложненные инфекции мочевыводящих путей, ОИМП - осложненные инфекции мочевыводящих путей, РИМП – рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей.

Результаты и обсуждение

Данные идентификации возбудителей, выделенных при микробиологическом исследовании мочи, представленные в таблице 2 свидетельствуют о том, что круг возбудителей неосложненных ИМП у амбулаторных больных является достаточно ограниченным. При этом наиболее частым уропатогеном является Escherichia coli, которая выделялась у 72,4%-90,6% пациенток. Другие патогены встречаются значительно реже. Так, Klebsiella pneumoniae обнаружена у 4,4%- 6,4%, Proteus mirabilis - у 1,0-2,5%%, коагулазонегативные стафилококки (КНС) - у 0%-8,9%, Proteus vulgaris - у 0,3%, P. aeruginosa – у 0% - 3,8%, S. agalactiae – у 0% - 1,5%, S. aureus – у 0% - 1,3% пациенток. Учитывая доминирующее положение E. coli, в структуре возбудителей неосложненных форма внебольничных ИМП, этот уропатоген представляет наибольший интерес для мониторинга антибиотикорезистентности. Данные по частоте выделения резистентных (R) и нечувствительных (I+R) штаммов уропатогенной E.coli к антимикробным препаратам на разных этапах исследования, представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, у пациентов с неосложненными ИМП на протяжении всего периода наблюдения отмечается высокая частота выделения резистентных штаммов E. coli к ампициллину (33,1% - 41,5%) и ко-тримоксазолу (19,3% – 26,2%). Можно выделить два пероральных антимикробных препарата к которым отмечается стабильно низкий уровень резистентности – нитрофурантоин (0% - 1,9%) и фосфомицину (0%). Пероральный цефалоспорин III поколения цефиксим, который изучался в ходе 3 и 4 этапов исследования, также продемонстрировал высокую активность – не было выделено ни одного устойчивого штамма.

Основной тенденцией, выявленной для нефторированных и фторированных хинолонов является рост доли резистентных штаммов в течение периода проведения этапов исследования. Так к индикаторному фторхинолону ципрофлоксацину уровень резистентности менялся на 1, 2, 3 и 4 этапах исследования – 2,2%, 3,6%, 4,8% и 10,0%, соответственно. Сходная динамика была установлена для норфлоксацина - 2,6%, 4,2%, 4,8% и 12,7%, соответственно. Значения резистентности для нефторированного хинолона, налидиксовой кислоты, были более высокими - 9,6%, 8,9%, 19,9%, для 2, 3 и 4 этапов исследования, соотвественно. Данные по левофлоксацину собирали только в ходе 3 и 4 этапов, и они не отличаются от таковых для ципрофлоксацина.

Таблица 2. Структура возбудителей инфекций мочевыводящих путей у амбулаторных пациентов, установленная на разных этапах исследования

Примечания: КНС – коагулазонегативные стафилококки.

Таблица 3. Частота выделения резистентных (R) и нечувствительных (I+R) штаммов уропатогенной E. coli к антимикробным препаратам на разных этапах исследования

Примечания: I+R – умереннорезистентные штаммы + резистентные, R – резистентные штаммы.

Данные по резистентности E. coli к амоксициллину/клавуланату собирали на 3 и 4 этапах исследования. Устойчивые штаммыбыли выделеныв 0,8% - 2,7% случаев, однако, необходимо отметить, что имеет место высокая частота выделения штаммов, умереннорезистентных к амоксициллину/клавуланату – 12,1% и 17,5%, соответственно, на 3 и 4 этапах исследования. Таким образом частота нечувствительных к амоксициллину/клавуланат штаммов составила 12,9% и 20,2%. Представляет собой интерес сравнения разных этапов исследования UTIAP с другими эпидемиологическими исследованиями возбудителей ИМП, проведенных в Российской Федерации. Наибольший интерес для сравнения представляют исследования ARESC и DARMIS, в ходе которых, в том числе, собирались данные по неосложненным амбулаторным ИМП (таблица 4).

Примечания: 1 - Данные исследования ARESC приведены по [7], 2 – данные исследования DARMIS приведены по [8]

Как видно из таблицы 4, данные полученные в исследованиях ARESC и DARMIS в основном подтверждают тенденции, выявленные в ходе четырех этапов исследования UTIAP. Протестированные антимикробные препараты можно разделить на 3 группы. К первой группе относятся антибиотики, уровень резистентности к которым стабильные и превышает 20% – ампициллин и ко-тримоксазол. Согласно сложившимся в настоящее время критериям, такие препараты не могут рассматриваться как препарат выбора для терапии неосложненных ИМП [6]. Выявление высокого уровня резистентности уропатогенной E.coli к ко-тримоксазолу и ампициллину, у амбулаторных пациентов в России, явился отражением тенденции, характерной практически для всех стран. Например, в США за период с 1989-91 гг. по 1995-97 гг., частота выделения устойчивых к ампициллину и ко-тримоксазолу штаммов возросла с 29% и 7% до 35% и 18%, соответственно [4, 5] и достигает в настоящее время 50% [9].

Аналогичные данные получены в европейских странах и Канаде [10]. Очевидно, этот факт отражает длительное и повсеместное использование этих антибиотиков не только для лечения ИМП, но и при других заболеваниях, прежде всего, при инфекциях дыхательных путей. Особенно важен, на наш взгляд, в формировании высокого уровня устойчивости, фактор безрецептурного отпуска антибиотиков в России и бесконтрольное использование этой группы препаратов населением [11].

Во вторую группу препаратов можно отнести антибиотики, обладающие высокой микробиологической активностью в отношении E. coli – нитрофурантоин, цефалоспорины III поколения (цефиксим), фосфомицин. Данные исследований UTIAP хорошо коррелируют с данными ARESC и DARMIS в части сравнения данных по резистентности E. coli к нитрофурантоину и фосфомицину и показываю низкий уровень устойчивости к этим препаратам. В то же время, значения резистености, выявленные в исследовании DARMIS для цефиксима несколько выше, чем в исследовании UTIAP – 5,5% и 0%, соответственно.

Значительное расхождение найдено при сравнении значений резистентности E. coli к амоксициллину клавуланату, так, в исследованиях UTIAP-3, ARESC и UTIAP-4 уровни резистености колебались от 0,8%, до 3,9%, в то время, как в исследовании DARMIS устойчивость к амоксициллину клавуланату составила 27,2%. В третью группу можно отнести препараты, уровень резистентности к которым динамично изменяется, это прежде всего фторированные и нефторированныехинолоны. Из таблицы 4 видно, чторезистентность уропатогенных штамов E.coli к налидиксовой кислоте и ципрофлоксацину в России последовательно нарастают и преодолели критическую отметку в 10%.

Выводы

1. Основным возбудителем неосложненных ИМП у амбулаторных пациентов в России на протяжении 1998-2009 годов является E.coli, которая выделялась у 72,4%-90,6% пациенток. Другие патогены встречаются значительно реже. Так, K. pneumoniae обнаруживалась у 4,4%-6,4%, P. mirabilis - у 1,0%- 2,5%, коагулазонегативные стафилококки (КНС) - у 0-8,9%, P. vulgaris - у 0,3%, P. aeruginosa – у 0% - 3,8%, S. agalactiae – у 0% - 1,5%, S.aureus – у 0% - 1,3% пациенток.

2. На протяжении 1998-2009 годов в России определяется высокая резистентность штаммов E.coli, выделенных неосложненных ИМП к ампициллину (33,1% - 41,5%) и ко-тримоксазолу (19,3% – 26,2%). В течение периода наблюдения выявлен является рост доли резистентных штаммов нефторированных и фторированных хинолонов. Для ципрофлоксацина уровень резистентности изменился с 2,2% до 10,0%.

3. Устойчивые к амоксициллину/клавуланату штаммы выделялись редко - в 0,8% - 2,7% случаев, однако, установлена высокая частота выделения умереннорезистентных штаммов – 12,1% - 17,5%.

4. В настоящее время высокой активностью против возбудителей неосложненных ИМП обладают следующие пероральные антимикробные препараты: цефалоспорины III поколения (цефиксим), нитрофурантоин, фосфомицин, частота выделения устойчивых штаммов к ним составила 0%, 0-1,9% и 0%, соответственно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bader MS, Hawboldt J, Brooks A. Management of complicated urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance. Postgrad Med. 2010;122(6):7-15 DOI: 10.3810/pgm.2010.11.2217
2. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, Wullt B, Colgan R, Miller LG, Moran GJ, Nicolle LE, Raz R, Schaeffer AJ, Soper DE; Infectious Diseases Society of America; European Society for Microbiology and Infectious Diseases. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the infectious diseases society of America and the European society for microbiology and infectious diseases. Clin Infect Dis. 2011;52(5):e103-e20. DOI: 10.1093/cid/ciq257
3. Bonkat G, Pickard R, Bartoletti R, T. Cai, F. Bruyère, S.E. Geerlings, B. Köves, F. Wagenlehner, Guidelines Associates: A. Pilatz, B. Pradere, R. Veeratterapillay. EAU Guidelines on Urological Infections. Edition presented at the EAU Annual Congress Copenhagen 2018. ISBN 2018.
4. Chen YH, Ko WC, Hsueh PR. The role of fluoroquinolones in the management of urinary tract infections in areas with high rates of fluoroquinolone-resistant uropathogens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31(8):1699-1704 DOI: 10.1007/s10096-011-1457-x
5. Tratselas A, Iosifi dis E, Ioannidou M, et al. Outcome of urinary tract infecƟ ons caused by extended spectrum ß-lactamase-producing Enterobacteriaceae in children. Pediatr Infect Dis J. 2011;30:707–710
6. Kahlmeter G, Ahman J, Matuschek E. Antimicrobial resistance of Escherichia coli causing uncomplicated Urinary Tract Infections: A European update for 2014 and comparison with 2000 and 2008. Infect Dis Ther. 2015;4(4):417-423. DOI: 10.1007 / s40121-015-0095-5
7. Schito GC, Naber KG, Botto H, Palou J, Mazzei T, Gualco L, Marchese A. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2009;34(5):407-413. DOI: 10.1016/j.ijanƟ micag.2009.04.012
8. ПалагинИ.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., исследовательская группа «ДАРМИС». Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010–2011). Клин микробиол антимикроб химиотер. 2012;14(4):280-303.
9. Nicolle LE. Update in adult Urinary Tract Infection. Curr Infect Dis Rep. 2011;13(6):552-560. DOI:1007/s11908- 011-0212-x
10. 10. Stone L. Which antibiotics for UTI? Nat Rev Urol. 2018;15(7):396 DOI: 10.1038/s41585-018-0022-0
11. Agodi A, Auxilia F, BarchiƩ a M, et al. AnƟ bioƟ c consumpƟ on and resistance: results of the SPIN-UTI project of the GISIOSItI. Epidemiologia e prevenzione. 2015;39(4 Suppl 1):94-98.