А.А. Бреусов¹ , Е.В. Кульчавеня^2,3, А.Г. Чередниченко² , С.В. Стовбун^4
1 Медицинский центр «Биовэр»; Новосибирск, Россия
² ФГБУ «Новосибирский НИИ туберкулёза» МЗ РФ; Новосибирск, Россия
³ ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; Новосибирск, Россия
⁴ ФГБУН «Институт химической физики им. Н.Н. Сеченова» РАН; Москва, Россия
Автор для связи: Кульчавеня Екатерина Валерьевна Тел.: +7 (383) 203-79-89; факс: +7 (383) 203-86-75; e-mail: urotub@yandex.ru

Введение

В последние годы много внимания уделяют хроническому простатиту (ХП) – заболеванию, имеющему наряду с медицинским огромное социальное значение. Больные хроническим простатитом – преимущественно активные мужчины репродуктивного возраста. Хронический простатит не представляет непосредственной угрозы жизни, но существенно снижает ее качество, поскольку отрицательно влияет на семейные взаимоотношения, работоспособность и т.д. [1]. ХП занимает до 40% в структуре урологического приема частных медицинских центров [2]. Несмотря на многокомпонентную длительную терапию, заболевание склонно к рецидивированию [3].

Согласно классификации Национального Института Здоровья (NIH) США, категория III-а подразумевает наличие клинической и лабораторной симптоматики ХП, т.е. в секрете простаты присутствует повышенное число лейкоцитов, хотя роста микробной флоры нет [4]. Сам факт асептического воспаления в данном случае весьма сомнителен, скорее всего имеет место неполное оснащение бактериологической лаборатории [3,5]. Кроме того, пациенты, относящиеся к категории III-а, в своей жизни получили не один курс антибактериальной терапии, что могло привести к трансформации микроорганизмов в L – формы, не дающие роста на обычных стандартных средах, и персистенции их в паренхиме железы [3].

Считается, что в структуре хронического простатита (ХП) до 80-90% приходится на абактериальную форму заболевания (категория III-а). Для признания хронического простатита бактериальным, необходимо обнаружение в специфическом для предстательной железы материале (секрет, порция мочи после массажа, эякулят) при повторных обострениях (рецидивах) преимущественно одного и того же патогенного бактериального возбудителя (в особенности, отличного от микрофлоры уретры и других отделов мочевого тракта) [4].

Однако в последнее время эта точка зрения пересматривается. Во-первых, появились новые технологии, позволяющие обнаружить новые микроорганизмы в дериватах половых желез (правда, пока что их патогенная роль не доказана) [5-6]. Во-вторых, стали признавать внутриклеточных возбудителей этиологическим фактором ХП [6-7].

Кроме того, отсутствие роста банальной микрофлоры при воспалении любого отдела урогенитального тракта может свидетельствовать о туберкулезе [8]. В Российской Федерации эпидемическая ситуация во многих регионах остается напряженной, и диагностическое значение «асептического воспаления» не утратило своей актуальности [8].

Иммуномодуляторы широко применяют в лечении многих инфекционных заболеваний урогенитального тракта [9], а в случае, например, вируса папилломы человека они являются препаратом выбора, поскольку этиотропной терапии для аногенитального папилломатоза не существует [10]. ХП, как и любое хроническое воспаление, сопровождается снижением иммунитета; иммунотропные препараты позволяют компенсировать этот дефект, что подтверждено многими исследованиями [9-11].

Отечественный препарат ПАНАВИР представляет собой очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum; является противовирусным и иммуномодулирующим препаратом, способствует индукции интерферонов альфа и гамма. Ранее была показана роль иммуномодуляторов в лечении больных хроническим циститом, при остроконечных кондиломах у мужчин [9,10]; высоко оценена роль ПАНАВИРа в комплексном лечении хронического цистита с гиперпластическими изменениями слизистой мочевого пузыря. Однако мы не нашли работ по определению эффективности панавира в комплексном лечении больных хроническим простатитом категории III-а, ассоциированным с внутриклеточными возбудителями.

Цель исследования – определить структуру хронического абактериального простатита и эффективность комплексной терапии с использованием ПАНАВИРа у этих больных.

Дизайн исследования – нерандомизированное сравнительное двунаправленное случай-контроль.

Материалы и методы

В исследование включили две группы больных абактериальным ХП категории 3-а по 28 пациентов в каждой. Основную группу (ОГ) набирали проспективно, группу сравнения (ГС) – ретроспективно.

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 60 лет.
2. Наличие симптомов хронического простатита по шкале NIH-CPSI (National Institute of Health Chronic Prostatitis Symptom Index) не менее 15 в течение не менее шести месяцев.
3. Наличие в нативном препарате секрета простаты, полученном путем изгоняющего массажа предстательной железы, не менее 15 лейкоцитов в поле зрения при световой микроскопии.
4. Отсутствие роста патогенной микрофлоры в секрете ПЖ / эякуляте.
5. Согласие на участие в исследовании (для ОГ).

Критерии исключения:

1. Возраст моложе 18 и старше 60 лет.
2. Любые онкологические заболевания.
3. Любые соматические заболевания в стадии обострения или декомпенсации.
4. ВИЧ-инфекция в любой стадии.
5. Алкоголизм и наркомания.
6. Наличие инородных тел в мочевом пузыре.
7. Бессимптомное течение заболевания или суммарное количество симптомов хронического простатита по шкале NIHCPSI (National Institute of Health Chronic Prostatitis Symptom Index) менее 15.
8. Рост патогенной микрофлоры в секрете

ПЖ / эякуляте в титре более 103 КОЕ/мл. Все пациенты проходили стандартное обследование. Видовую идентификацию микроорганизмов проводили методом время пролетной масс-спектрометрии и на микробиологическом анализаторе Phoenix 100 (BectonDickinson, США). Исследование соскоба уретры на Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma parvum и urealythicum, на Mycobacterioum tuberculosis, а также на вирусы (вирус герпеса и папилломы человека без типирования) выполняли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Также больные самостоятельно заполняли опросник NIH-CPSI, переведенный на русский язык.

Все пациенты, у которых были выявлены внутриклеточные возбудители, получали антибактериальную терапию доксициклином (юнидокс солютаб) в дозе 300 мг однократно в первый день, и затем по 100 мг дважды в день в течение 14 дней. Девять больных, у которых был обнаружен вирус герпеса, принимали фамцикловир (фамилар) по 250 мг трижды в день в течение 10 дней. Учитывая выраженную интенсивность боли, все пациенты также принимали кетопрофен (фламакс-форте) по 100 мг однократно в день в течение 7 дней. С целью миорелаксации и улучшения аггрегации эритроцитов пациенты обеих групп принимали бенциклон (галидор) по 100 мг дважды в день в течение 2-х недель. Таким образом, базовая этиопатогенетическая терапия была идентичной.

Дополнительно пациентам основной группы был проведен курс лечения ПАНАВИРом внутривенно по 5 мл болюсно, по схеме: первые 3 инъекции через 24 часа, 4-5 инъекции – через 48 часов (то есть ПАНАВИР вводили пациентам основной группы в 1-й, 3-й, 5-й, 8-й и 11-й день лечения).

Обследование проводили до начала лечения, через 15±2 дня для оценки непосредственных результатов комплексного лечения, через 90±3 дней для оценки ближайших отдаленных результатов. При контрольном обследовании через две недели исследовали секрет простаты методом световой микроскопии нативного мазка и анализировали повторно заполненные опросники, а весь спектр обследования повторяли через 3 месяца, степень эрадикации возбудителя оценивали методом ПЦР.

Результаты

Под нашим наблюдением находилось 58 пациентов в возрасте от 24 до 47 лет (в среднем 36± 6,9). Давность заболевания колебалась от 4 до 17 лет, в среднем 7,4±2,6 года. Все это время больные наблюдались у уролога с диагнозом «ХП» (без указания категории). Судя по выпискам из амбулаторных карт, доступным для анализа, при стандартном посеве секрета ПЖ и / или эякулята у всех пациентов результат был отрицательный в течение как минимум шести месяцев до включения в исследование.

При включении в исследование больные отвечали критериям диагноза «хронический простатит категории 3-а», поскольку у всех пациентов число лейкоцитов в секрете простаты превышало 15 в поле зрения, в дериватах половых желез патогенная микрофлора не была обнаружена. Однако молекулярно-генетическими методами у всех пациентов обнаружили ДНК внутриклеточных патогенов: Chlamydia trachomatis (17 пациентов), Ureaplasma urealyticum (15 больных), Mycoplasma genitalium (22 пациента), а также virus Herpes (9 пациентов) и вирус папилломы человека (ВПЧ) у 5-и больных. Эти возбудители формально не относятся к этиологическому фактору ХП, тем не менее, поддерживают воспаление в ПЖ. Сопоставление патогенов представлено в табл. 1.

Таблица 1. Виды внутриклеточных возбудителей у пациентов обеих групп

Сумма выделенных микроорганизмов / вирусов в каждой группе превышает число пациентов / 100%, поскольку практически у всех присутствовала ассоциация микробной флоры, причем у 7 пациентов наряду с уропатогенами был найден вирус герпеса, у двоих – вирус герпеса и вирус папилломы человека, у троих – вирус папилломы человека в сочетании с другими внутриклеточными паразитами. У восьми пациентов урогенитальный герпес проявлялся характерными высыпаниями, а у одного была латентная форма инфекции. Все пятеро инфицированных ВПЧ ранее подвергались деструкции папиллом (трое – трижды, двое – дважды); на момент включения в исследование видимые папилломы отсутствовали. Микрофлора кишечной группы (кишечная палочка, энтеробактер, энтерокки) и стафилококки давали рост в диагностически незначимом титре у 15 пациентов: 7 в ГС и 8 – в ОГ.

Ведущей жалобой при обращении была боль: в области промежности, с иррадиацией в органы мошонки, при эякуляции. Интенсивность боли по шкале NIH-CPSI составила в среднем 8,7 балла в ОГ и 8,3 в ГС, нарушение мочеиспускания больные оценили в среднем в 4,6 баллов в ОГ и в 4,7 балла – в ГС. Качество жизни по шкале симптомов составило 7,6 и 7,8 баллов соответственно. Сумма баллов по шкале NIHCPSI была в основной группе 20,9, и в ГС – 20,8, различия несущественные. Таким образом, по выраженности симптоматики и по микробному спектру обе группы были идентичны.

Комплексную терапию в течение двух недель завершили все пациенты; незначительные побочные эффекты, не потребовавшие отмены доксициклина, были отмечены у одного пациента в ГС; все пациенты основной группы перенесли внутривенное вливание ПАНАВИРа хорошо.

Через две недели была отмечена положительная динамика по всем параметрам, более выраженная в ОГ. Достоверные различия получены по параметрам «боль», «качество жизни» и по сумме баллов; мочеиспускание улучшилось в обеих группах одинаково. При контрольном обследовании через три месяца вновь достоверно лучшие показатели были отмечены в основной группе. Ни у одного пациента, получавшего ПАНАВИР, не было обострения заболевания, в то время как в группе сравнения таковых было двое. Результаты оценки выраженности симптомов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты анкетирования по шкале NIH-CPSI

Через три месяца интенсивность боли по шкале NIH-CPSI составила, в среднем, 2,7 балла в ОГ и 4,7 в ГС, нарушение мочеиспускания больные оценили в среднем в 1,8 баллов в основной группе и в 3,5 балла – в ГС. Качество жизни по шкале симптомов составило 3,4 и 8,1 баллов соответственно. Сумма баллов была в основной группе снизилась с 20,9 до 7,9, и в группе сравнения – с 20,8 до 16,3, различие двукратное.

Комплексная терапия с применением ПАНАВИРа оказалась более эффективной и в отношении эрадикации возбудителя. В ОГ попрежнему методом ПЦР идентифицировали патогены у 5 пациентов (17,8%): ДНК хламидии была обнаружена у 2-х больных (7,1%), а микоплазмы – у 3-х (10,7%), у одного (3,6%) сохранялся ВПЧ в ассоциации с микоплазмой. В ГС через три месяца после завершения терапии инфекционный агент был найден у 12 больных (42,8%): хламидии по-прежнему присутствовали у 3-х пациентов (10,7%), уреаплазма суммарно – у 7-и (25,0%), и микоплазма – у 4-х (14,3%); в пяти случаях сохранялась ассоциация микроорганизмов, том числе в трех – с ВПЧ. Вирус герпеса не определялся ни у одного пациента как в основной, так и в контрольной группе. Эрадикация ВПЧ наступила у 3-х пациентов из пяти в ОГ, в ГС этот вирус по-прежнему присутствовал у всех пациентов, кто вошел в исследование инфицированным ВПЧ.

Таким образом, в основной группе больных ХП курс комплексной этиопатогенетической терапии привел к эрадикации инфекционного агента у 23-х больных; эффективность лечения составила 82,1%. В группе сравнения у 12-и пациентов элиминации возбудителя добиться не удалось; эффективность лечения составила 57,1%.

В обеих группах через три месяца по завершении терапии у 21 пациента сохранялась выраженная боль (более 7 баллов): у 6-и в ОГ и у 15-и – в ГС. Все они дополнительно исследованы ректально с акцентом на триггерные точки; у всех обнаружилась резкая болезненность при пальпации мышц малого таза и в зоне прикрепления сухожилий к костям. Дальнейшее купирование миофасциального синдрома у этих пациентов проводилось совместно с неврологом.

Обсуждение

Реальная частота абактериального простатита не известна, поскольку уровень оснащения бактериологических лабораторий и подходы к обследованию пациентов различны не только в разных регионах, но существенно отличаются между государственными клиниками и частными медицинскими центрами в одном городе. Недооценка внутриклеточных возбудителей и вирусов как этиологического фактора ХП ведет к хронизации заболевания и неудачам в лечении.

Пациенты в ГС получали хорошее комплексное этиопатогенетическое лечение, однако средний балл по шкале NIH-CPSI пусть незначительно, но превышал пороговый уровень в 15 баллов. Почему у них сохранялась боль? Мы полагаем, ведущим в формировании длительной боли у больных ХП является миофасциальный синдром, необходимы специальные манипуляции, лазеротерапия, миорелаксанты, лечебная физкультура для его купирования; это будет следующим этапом нашего исследования. Вместе с тем, известно, что ПАНАВИР обладает анальгетическим действием [12], возможно, именно поэтому в ОГ суммарная выраженность болевого синдрома была ниже, чем в ГС.

Почему у 42,8% больных в ГС через три месяца по-прежнему определяли внутриклеточные возбудители? Вероятно, основной причиной является рост резистентности (мы в данном исследовании чувствительность патогенов к антибиотикам не определяли), а во-вторых, вторичный иммунодефицит, обусловленный хроническим инфекционно-воспалительным процессом. Именно это объясняет факт существенного повышения эффективности лечения в ОГ, получавших болюсные внутривенные инъекции ПАНАВИРа. ПАНАВИР обладает анальгетическим действием, ускоряет элиминацию вирусов гепатита, герпеса и ВПЧ, в три раза ускоряет рубцевание дуоденальных язв, в 2,2 раза уменьшает длительность рецидива при генитальном герпесе [13-14]. Описанные свойства ПАНАВИРа обусловили повышение эффективности стандартной этиопатогенетической терапии больных хроническим «абактериальным» простатитом, ассоциированным с внутриклеточными инфекциями и вирусами, на 25,0%.

Выводы

1. Больных хроническим абактериальным простатитом категории 3-а необходимо обследовать на внутриклеточные инфекции и вирусы, которые также могут поддерживать воспаление простаты.
2. Включение в комплекс этиопатогенетического лечения ПАНАВИРа существенно повышает эффективность терапии.
3. Недостаточная эффективность комплексной этиопатогенетической терапии может быть обусловлена как вторичным иммунодефицитом, так и миофасциальным синдромом.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в отношении данной статьи. Авторы благодарят компанию ООО «Национальная исследовательская компания» за предоставление образцов для проведения данного исследования.

Литература

1. Корнеев И.А., Алексеева Т.А., Коган М.И., Пушкарь Д.Ю. Эпидемиология расстройств мочеиспускания у мужчин Российской Федерации. Урология. 2016;(2S):70-75.
2. Кульчавеня Е.В., Холтобин Д.П., Шевченко С.Ю., Потапов В.В., Зулин Я.В. Частота хронического простатита в структуре амбулаторного урологического приема. Экспериментальная и клиническая урология. 2015;1:16-18.
3. Heras-Cañas V, Gutiérrez-Soto B, Almonte-Fernández H, Lara-Oya A, Navarro-Marí JM, et al. Antibiotic activity and concentrations in clinical samples from patients with chronic bacterial prostatitis. Actas Urol Esp. 2017;pii: S0210-4806(17)30089-X. doi: 10.1016/j. acuro.2017.03.008.
4. Naber KG, Bergman B, Bishop MC. EAU Guidelines on urinary and male genital tract infections. 2002:49-55.
5. Набока Ю.Л., Гудима И.А., Ибишев X.С., Мирошниченко Е.А., Коган М.И., Васильева Л.И. Этиологическая структура и антибиотикочувствительность уропатогенов при хронической рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей. Урология. 2011;(6):12- 15.
6. Cai T, Bartoleƫ R. Re: Park et al. The Presence of Chlamydia Is Associated With Increased Leukocyte Counts and Pain Severity in Men With Chronic Pelvic Pain Syndrome (Urology 2015;85:574-579). Urology. 2015;85(6):1522-3. doi: 10.1016/j.urology.2015.03.023.
7. Pasini M, Kotarski V, Škerk V, MarkoƟć A, Andrašević AT, et al. The signifi cance of Chlamydia trachomatis in prostaеtis syndrome. J Chemother. 2014;26(6):382-4. doi: 10.1179/1973947814Y.0000000165
8. Kulchavenya E, Zhukova I, Kholtobin D. Spectrum of Urogenital Tuberculosis. J Infect Chemother. 2013;19(5):880-883. doi: 10.1007/s10156-013-0586-9.
9. Ибишев ХС. Некоторые аспекты лечения персистирующей инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин. Урология. 2014;(5):30-34.
10. Zhou M, Yang M, Chen L, Yu C, Zhang W, Ji J, et al. The eff ectiveness of long-needle acupuncture at acupoints BL30 and BL35 for CP/CPPS: a randomized controlled pilot study. BMC Complement Altern Med. 2017;17(1):263. doi: 10.1186/s12906-017-1768-2.
11. 11. He Y, Zeng H, Yu Y, Zhang J, Zeng X, Gong F, et al. Resveratrol improved the progression of chronic prostaƟtis via the downregulation of c-kit/SCF by activating Sirt1. J Agric Food Chem. 2017. doi: 10.1021/acs.jafc.7b01879.
12. 12. Кукушкин М.Л., Смирнова В.С. Анальгетические свойства противовирусного препарата «Панавир». Российский журнал боли. 2007;1(14):32-36.
13. 13. Ковчур П.И., Бахлаев И.Е. Эффективность препарата «Панавир» в лечении хронических папилломавирусных заболеваний шейки матки. Вестник РУДН, серия Медицина. 2011;1: 24-28.
14. 14. Стовбун С., Сафронов Д., Кучеров В. Панавир: эффективность в регенеративной терапии дуоденальных язв. Врач. 2011;(10):51-52.

Статья опубликована в журнале "Вестник урологии" №2 2017, стр. 34-40