Markus Margreiter, M.D., and Michael Marberger, M.D., FRCS
Тезис
Растущая встречаемость небольших, инцидентально выявленных опухолей почки у пожилых, ослабленных пациентов повышает интерес к минимально инвазивным методам с применением энергетической аблацией. Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU) направляет ультразвуковую энергию, вызывая нагревание и разрушение ткани в органе-мишени на выбранной глубине. В противоположность радиочастотной аблации и криоаблации, HIFU не требует пункции опухоли, тем самым позволяя избежать высокого риска кровотечения или рассеяния опухоли. В то время, как экстракорпоральный доступ показывает неудовлетворительные результаты, кажется, что лапароскопическая HIFU терапия, является многообещающим альтернативным вариантом лечения. Проблемы с дыхательными движениями и границами раздела, которые наблюдаются при экстракорпоральной HIFU, избегаются при лапароскопической HIFU терапии путем подведения датчика напрямую к мишени. Потенциальные выгоды от применения лапароскопической HIFU – снижение травматичности, срока госпитализации и реконвалесценции и сохранение почечной функции. Однако необходимо проводить дальнейшие проспективные исследования для определения онкологической эффективности HIFU, как альтернативы открытой и лапароскопической хирургии при лечении небольших опухолей почки.
Введение
Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU) для лечения небольших опухолей почки в последние годы получил огромный интерес. Эта тенденция поддерживалась фактом повышения числа небольших опухолей почки (< 4 см), которые выявляются инцидентально благодаря широко распространенному применению компьютерной томографии (КТ) и ультразвукового исследования (УЗИ) (1,2). С 1970-х годов, частота инцидентального выявления небольших опухолей почки с низкой стадией и низким потенциалом к метастазированию повысилась на 60% (3). Для большинства небольших опухолей почки традиционная открытая радикальная нефрэктомия была замещена органосохраняющими операциями. Подтверждено, что при одиночной опухоли размером менее 4 см, органосохраняющие операции обеспечивают свободную от рецидивов и долгосрочную выживаемость, схожую с таковой после радикальных хирургических операций (4-6). Технологическое развитие привело к дальнейшему сдвигу от открытого доступа к лапароскопическому или к минимально инвазивным методам. Совсем недавно, как потенциальная альтернатива у подобранных пациентов, стали прогрессивно развиваться методы энергетической аблации.
HIFU полагается на те же принципы, что и традиционный ультразвук. Когда ультразвуковые волны проходят через негомогенную среду, такую, как биологическая ткань, часть механической энергии превращается в тепло. Если волны фокусируются в строго определенное положение для достижения в этом месте наибольшей интенсивности, то может быть выделено достаточно тепла для разрушения ткани. При температуре выше порога 60оС, возникает денатурация белка, что приводит к разрушению клеток и коагуляционному некрозу (7-9). Индукция термального некроза зависит от нескольких факторов, включая частоту ультразвуковых волн, время воздействия, коэффициент поглощения, акустическое отражение и рефракцию, и интенсивность кровоснабжения ткани. HIFU не несет риска кровотечения или рассеяния опухоли и среди аблативных методов считается самым мало инвазивным (10, 11). HIFU может применяться через минимально инвазивный (лапароскопический) или неинвазивный (экстракорпоральный) доступ. Возможными преимуществами HIFU являются снижение травматичности, отсутствие необходимости в общем наркозе, минимальный разрез или его отсутствие, снижение послеоперационной боли, более короткий срок госпитализации и сохранение функции почек.
Тем не менее, HIFU для лечения небольших опухолей почек рассматривается как исследовательский метод и поэтому не существует стандартных рекомендаций по его применению.
Экстракорпоральный HIFU
Клинические данные по экстракорпоральной HIFU терапии для лечения небольших опухолей почки ограничены. В фазе II исследования, проводимого в нашем институте, с помощью экстракорпоральной HIFU терапии было пролечено 16 опухолей почки, 2 из них с целью излечения, а 14 - были впоследствии удалены. При наблюдении сморщивание опухоли наблюдалось у 2 пациентов, но у всех 14 пациентов, у которых после HIFU удаляли опухоль, при гистологическом исследовании таргетной зоны определялась остаточная опухоль (12). Hacker et al наблюдали похожие недостаточные результаты, с отсутствием корреляции между количеством подводимой энергии и создаваемым повреждением (13). В целом, кажется, что экстракорпоральный доступ, вызывающий из-за акустической сложности прилегающих структур и подвижности почки. Результаты исследования показывают неудовлетворительные результаты разрушения опухоли, с высоким уровнем неполной аблации. Другим недостатком перкутанного подхода является отсутствие достоверного радиологического метода для контроля над эффектами при воздействии HIFU в режиме реального времени. Таким образом, экстракорпоральная HIFU терапия не рассматривается как альтернатива в ведении опухолей почки и, в настоящее время, прекращаются попытки их лечения экстракорпоральной HIFU терапией.
Лапароскопическая HIFU терапия
Проблемы с подвижностью ткани-мишени и множественными акустическими границами раздела, которые наблюдаются при экстракорпоральном доступе, при лапароскопической HIFU терапии можно избежать с помощью подведения датчика напрямую к ткани-мишени. Лапароскопический датчик для HIFU терапии (Misonix) недавно прошел фазу I и фазу II испытания в нашем центре (14). Это устройство под наведением ультразвукового изображения использует HIFU, чтобы вызвать термальный коагуляционный некроз в тканях. В лапароскопический датчик вмонтирован пьезоэлектрический преобразователь с двойной функцией. Ультразвуковой режим позволяет осуществить точное наведение фокуса для лечения, а также получать изображение в режиме реального времени во время процедуры. Устройство было специально разработано для лечения рака почки в стерильных лапароскопических условиях (Рис.1). Для обеспечения прямого контакта с органом-мишень датчик вводится через 18-мм троакар. Энергия HIFU подводится преобразователем с усеченным сферическим корпусом, работающим с частотой 4,0 МГц. Так как HIFU терапия по-прежнему остается исследовательской, не существует стандартных протоколов для ее применения при опухолях почки. Наш протокол состоит из двух последовательных циклов HIFU, как описано ранее (14). Во время каждого цикла, подведение HIFU кратко прерывается для получения ультразвукового изображения зоны лечения, которое используется для мониторирования прогресса терапии. Если опухоль не может быть полностью покрыта за один лечебный план, нужно использовать множественные налагающиеся планы для полной аблации всего объема опухоли. Как следствие фокальной длины преобразователя, глубина максимального проникновения в ткани HIFU ограничена приблизительно 35 мм. Степень максимального линейного сканирования преобразователя – 50 мм, а степень максимального углового сканирования – 900.
Для лапароскопической HIFU терапии хирургическим подходом является стандартный чресбрюшинный доступ с положением пациента на боку под углом 450. Почка мобилизуется и освобождается от жировой ткани, также необходимо выделить структуры ворот почки. Интраоперационное УЗИ почек в режиме энергетического допплера с 10-Гц лапароскопическим ультразвуковым датчиком (DK Medical) обеспечивает дополнительную информацию относительно точной локализации опухоли. Более того, можно использовать интраоперационное исследование в режиме энергетического допплера для скрининга признаков «живой» ткани после циклов HIFU. Один из четырех 12-мм портов был заменен на 25-мм порт (Ethicon), чтобы получить доступ для 18-мм датчика HIFU. В нашем институте проводились клинические исследования для оценки гистологических эффектов лапароскопической HIFU терапии на опухоль почки, уже опубликованы начальные данные (14). Всего 15 пациентов были включены в исследование. У двух пациентов до выполнения лапароскопической радикальной нефрэктомии оценивались маркеры повреждения. 13 пациентам лапароскопическая HIFU терапия проводилась с целью излечения, а у 12 пациентов в последующем выполняли лапароскопическую резекцию почки. У одного пациента опухоль оставили in situ, но после 2 циклов HIFU была выполнена биопсия. Образцы опухоли оценивались на интенсивном гистопатологическом исследовании. Пациентов наблюдали с определением уровня креатинина, выполнением УЗИ почек и спиральной компьютерной томографии (СКТ) с в/в усилением или магнитно-резонансной томографии (МРТ) через 1, 3 и 6 месяцев и далее каждые 6 месяцев. У 9 из 12 пациентов с солидными опухолями почек (средний диаметр 2,2 см, варьировал от 1,1 до 4,0 см), была достигнута полная деструкция. В двух опухолях был выявлен ободок живой ткани размером 1-3 мм, на поверхности, прилежащей сразу же к преобразователю. Очевидно, что преобразователь был слишком близко для обеспечения достаточной интенсивности в этом месте. Эта проблема в последующем избегалась путем расположения преобразователя более, чем на 7 мм от опухоли. Только в одной опухоли определялась центральная зона живой ткани (например, пропуск), соответствовавшая 20% объема опухоли. Гистопатологическое исследование показало почечно-клеточный рак при окраске гематоксилин-эозином и никотинамид аденин динуклеотидом (НАД Ф). Эта неполная аблация рассматривалась как реперфузионное повреждение. Не наблюдалось никаких интра- или послеоперационных осложнений или побочных эффектов.
Обсуждение
HIFU терапия может быть эффективной в индукции клеточной смерти в опухолях почки и окружающей почечной ткани (15, 16). К несчастью, было показано, что экстракорпоральная HIFU терапия ненадежна, связана с высокой частотой неполной аблации и, таким образом, не может рассматриваться как подходящий метод лечения опухолей почки. Ключ к хорошему результату – приблизить источник энергии, чтобы он был рядом с тканью-мишенью. В нашей серии лапароскопической HIFU терапии, мы не испытывали никаких сложностей в подведении энергии напрямую в область опухоли. После HIFU терапии для оценки онкологической эффективности выполнялась лапароскопическая радикальная нефрэктомия или резекция почки. Только у одного пациента опухоль оставили in situ. Клиническое наблюдение с выполнением КТ в течение 18 месяцев после лечения не выявило никаких признаков рецидива опухоли. Это необходимо подтверждать долгосрочным наблюдением, потому что множество послеоперационных артефактов затрудняют радиологическую оценку. В настоящее время существуют несколько слабых сторон в HIFU с лапароскопическим доступом. Датчик, тестируемый для лапароскопической HIFU терапии, по-прежнему объемный, что требует дополнительного большого порта доступа. Почку необходимо полностью мобилизовать и выделять из окружающей жировой ткани для обеспечения адекватного приближения датчика к опухоли почки, это делает хирургию более сложной и повышает длительность вмешательства. Однако если лапароскопическая HIFU терапия выполнялась без последующего удаления образования, то можно было избежать потенциальных осложнений лапароскопической резекции почки, включающих кровотечение, тепловую ишемию и утечку мочи (17,18).
При сравнении HIFU с другими методами аблации (таблица 1), кажется, что криоаблация – это испытанный метод с частотой рецидивов, равной 1,6% в течение 3 лет наблюдения, и уровнем осложнений только 1,8%. Тем не менее, криоаблация требует большого технического обеспечения и является дорогим хирургическим лечением. Кажется, что радиочастотная аблация (РЧА) ненадежна при высоковаскуляризированных опухолях, при гистологическом исследовании выявляется высокий процент живых опухолей. Чрескожный доступ менее эффективен, чем лапароскопический, с уровнем рецидивов от 13% до 21% для криоаблации и 14%-18% для РЧА. Далее, онкологическое наблюдение опирается только на радиологическое измерение, часто без гистологической верификации, что делает чрекскожный доступ непрогнозируемым.
Потенциальным осложнением аблативных методов является «пропуск» опухоли. В нашей серии было одно пропущенное образование. Пока что остается неясным, почему возникает эффект «пропуска», но наиболее вероятно, что он представляет собой реперфузионное повреждение. Сообщалось о том, что структура ткани или васкуляризация являются важными факторами, влияющими на успех аблации, особенно при РЧА (19-21). Эти общие правила также применимы для лапароскопической HIFU терапии. Другой потенциальной причиной для пропуска образования во время HIFU может быть неполный контакт датчика с опухолью во время процедуры. Кажется, что удаление ненужных границ ткани, создающих импеданс, и достаточный контакт датчика – наиболее важные моменты для успешной аблации. Существует несколько проблем после РЧА или криоаблации в связи с развитием внутрибрюшинных метастазов и рецидивированием почечно-клеточного рака из-за потенциального рассеяния опухолевых клеток в месте расположения иглы и во время процедуры аблации. Были даже случайные сообщения об этих потенциальных осложнениях (11). Мы не наблюдали ни одного внутрибрюшинного метастаза или метастаза в месте размещения порта. В этом отношении, лапароскопическая HIFU терапия предлагает значительное потенциальное преимущество по сравнению с другими малоинвазивными методами, так как для HIFU аблации не требуется пункции опухоли. Тем не менее, для уточнения этого вопроса требуются большие серии и долгосрочные данные. Доступна ограниченная информация касательно травматичности HIFU, особенно по коллатеральному повреждению прилежащих тканей или органов. В нашей серии мы не встречали никаких интра- или послеоперационных осложнений, связанных с HIFU.
Наиболее важным факторами для HIFU терапии являются визуализация и наведение. Нынешние HIFU системы используют ультразвуковое или магнитно-резонансное изображение для наведения и мониторирования успешности лечения. К несчастью, пока с помощью ультразвука невозможно мониторировать изменение температуры. Новые трехмерные ультразвуковые системы будут доступны в будущем, также как и усовершенствования в устройствах для HIFU и улучшения в методах визуализации, что, как ожидается, приведет к улучшению онкологического контроля с параллельным снижением числа побочных эффектов и осложнений.
Выводы
HIFU аблация – подходящий метод лечения небольших опухолей почки, но он пока остается экспериментальным подходом. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения онкологической эффективности и осуществимости HIFU.
Список литературы
1. Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun AS. The changing natural history of renal cell carcinoma. J Urol 2001;166:1611–1623.
2. Hock LM, Lynch J, Balaji KC. Increasing incidence of all stages of kidney cancer in the last 2 decades in the united
states: An analysis of surveillance, epidemiology and end results program data. J Urol 2002;167:57–60.
3. Luciani LG, Cestari R, Tallarigo C. Incidental renal cell carcinoma-age and stage characterization and clinical implications:
Study of 1092 patients. Urology 2000;56:58–62.
4. Lee CT, Katz J, Shi W, Thaler HT, Reuter VE, Russo P. Surgical management of renal tumors 4 cm or less in a
contemporary cohort. J Urol 2000;163:730–736. 5. Uzzo RG, Novick AC. Nephron-sparing surgery for renal
tumors: Indications, techniques and outcomes. J Urol 2001; 166:6–18.
6. Delakas D, Karyotis I, Daskalopoulos G, Terhorst B, Lymberopoulos S, Cranidis A. Nephron-sparing surgery for
localized renal cell carcinoma with a normal contralateral kidney: A European three-center experience. Urology 2002;
60:998–1002.
7. Ter Haar GR, Robertson G. Tissue destruction with focused ultrasound in vivo. Eur Urol 1993;23:8–14.
8. Madersbacher S, Pedevilla M, Vingers L, Susani M, Marberger M. Effect of high-intensity focused ultrasound on
human prostate cancer in vivo. Cancer Res 1995;55:3346– 3351.
9. Madersbacher S, Marberger M. Therapeutic applications of ultrasound in urology. In: Marberger M, ed. Application of
Newer Forms of Therapeutic Energy in Urology, vol. 12. Oxford: Isis Medical Media Ltd., 1995, pp. 115–136.
10. Wyler SF, Sulser T, Ruszat R, Weltzien B, Forster TH, Provenzano M, Gasser TC, Bachmann A. Intermediate-term
results of retroperitoneoscopy-assisted cryotherapy for small renal tumours using multiple ultrathin cryoprobes. Eur Urol
2007;51:971–979.
11. Krambeck AE, Farrell MA, Charboneau JW, Frank I, Zincke H. Intraperitoneal drop metastasis after radiofrequency
ablation of pararenal tumor recurrences. Urology 2005;65:797.
12. Marberger M, Schatzl G, Cranston D, Kennedy JE. Extracorporeal ablation of renal tumours with high-intensity focused
ultrasound. BJU Int 2005;95:52–55.
13. Ha¨cker A, Michel MS, Marlinghaus E, Ko¨hrmann KU, Alken P. Extracorporeally induced ablation of renal tissue by highintensity
focused ultrasound. BJU Int 2006;97:779–785.
14. Klingler HC, Susani M, Seip R, Mauermann J, Sanghvi N, Marberger MJ. A novel approach to energy ablative therapy
of small renal tumours: Laparoscopic high-intensity focused ultrasound. Eur Urol 2008;53:810–816.
15. Paterson RF, Barret E, Siqueira TM Jr, et al. Laparoscopicpartial kidney ablation with high intensity focused ultrasound.
J Urol 2003;169:347–351.
16. Orvieto MA, Zorn KC, Lyon MB, et al. High intensity focused ultrasound renal tissue ablation: a laparoscopic
porcine model. J Urol 2009;181:861–866.
17. Waxman SW, Winfield HN. Complications of laparoscopic renal surgery. J Endourol 2010;24:381–383.
18. Heuer R, Gill IS, Guazzoni G, Kirkali Z, Marberger M, Richie JP, de la Rosette JJ. A critical analysis of the actual role of
minimally invasive surgery and active surveillance for kidney cancer. Eur Urol 2010;57:223–232.
19. Klingler HC, Marberger M, Mauermann J, Remzi M, Susani M. Skipping is still a problem with radiofrequency ablation
of small renal tumours. BJU 2007;99:998–1001.
20. Permpongkosol S, Link RE, Kavoussi LR, Solomon SB. Percutaneous computerized tomography guided cryoablation
for localized renal cell carcinoma: Factors influencing success. J Urol 2006;176:1963–1968.
21. Stern JM, Anderson JK, Lotan Y, Park S, Cadeddu JA. Nicotinamide adenine dinucleotide staining immediately following
radio frequency ablation of renal tumors-is a positive stain synonymous with ablative failure? J Urol 2006;176:
1969–1972.
Комментарии