А.А. Кельн, А.В. Зырянов, А.С. Суриков, А.В. Пономарев, А.В. Купчин, В.Г. Знобищев, М.А. Сальников
Областной урологический центр АО Медико-санитарная часть «Нефтяник»; Тюмень, Россия

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является значимой насущной проблемой для системы здравоохранения развитых и развивающихся стран. РПЖ занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости в нашей стране и 1-е место по темпам ее прироста в последние годы [1]. По прогнозам, к 2030 г. число новых случаев РПЖ в Европе увеличиться с 436000 (по даннымза 2012г.) до 590000, а смертность возрастет с 101000 (по данным за 2012г.) до 142500 [2].

Лечение РПЖ определяется стадией заболевания, морфологическими характеристиками опухоли, уровнем простатспецифического антигена (ПСА), степенью распространенности опухоли, ожидаемой продолжительностью жизни, а также отсутствием или наличием симптомов. Одна из самых больших проблем в диагностике РПЖ — трудность выявления клинически значимых опухолей с помощью стандартных методов визуализации. В связи с имеющимися мультифокальными формами роста РПЖ, сложностью визуализации фокусов опухоли в органе, относительно невысокой специфичностью ультразвукового метода и низкой чувствительностью стандартной трансректальной биопсии, в настоящее время ведется поиск способов морфологической верификации. К тому же, увеличение числа точек при биопсии и диагностика РПЖ не коррелируют линейно. Схема с максимальной выявляемостью клинически значимого РПЖ и наименьшим количеством точек является оптимальной для биопсией предстательной железы (ПЖ).

Кроме того, диагностика РПЖ также сильно зависит от места расположения точек при биопсии. Промежностностная картирующая биопсия и таргетная fusion-биопсия подмультипараметрическоймагниторезонансной томографии и трансректальной ультразвуковой (МРТ/ТРУЗ) навигацией зачастую является референсными методами диагностики, когда, несмотря на наличие клинических подозрений на РПЖ, стандартная биопсия или другие методики не позволяют подтвердить или исключить неопластический процесс. Данные виды биопсии позволяют топографически точно локализовать процесс в пораженном органе и оценить его распространение. Нерешенной проблемой на сегодняшний день является выбор метода морфологической верификации РПЖ у пациентов, ранее перенесших стандартную трансректальную биопсию. Однако не определены общие принципы в отношении необходимости повторной биопсии, отсутствуют общепризнанные алгоритмы, а решения зачастую определяются индивидуально практикующими врачами. Соответственно, многие клинически значимые виды рака пропускаются. Последующее лечение пациентов с предшествующей отрицательной биопсией и постоянно повышенным или растущимуровнемПСА представляет собой общую и сложную клиническую проблему. В этой ситуации могут использоваться транспинеальные и fusionметодики под МРТ/ТРУЗ навигацией.

Цель исследования: изучить эффективность и целесообразность применения в клинической практике трансперинеальной картирующей биопсии ПЖ и прицельной fusion-биопсии с применением МРТ/ТРУЗ навигации в диагностике РПЖ у пациентов с отрицательной биопсией.

Материалы и методы

Работа выполнена в период с сентября 2016 г. по июнь 2017 г. на базе отделения онкоурологии областного урологического цента АО МСЧ «Нефтяник». Проведено комплексное, полное обследование 136 пациентов с подозрением на РПЖ с ранее выполненной биопсией, по результатам которой опухолевая патология не была выявлена. Показания для проведения повторной биопсии: отрицательные биопсии в анамнезе, но стойкое подозрение; предраковые состояния после первичной биопсии — атипичная мелкоацинарная пролиферация и простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН). В большинстве случаев поводом для повторной биопсии являлось повышенным содержанием в сыворотке ПСА и/или патологическими изменениями по мМРТ по prostate imaging reporting and data system (PI-RADS) ≥3. Ранее все пациенты были подвергнуты стандартной биопсии под ТРУЗ контролем. Возрастной диапазон пациентов — от 44 до 74 лет (средний возраст пациентов 62,0 ± 6,5).

Клинические методы исследования включали изучение жалоб, анамнеза заболевания и жизни пациента, объективные данные осмотра, включая пальцевое ректально исследование (ПРИ), данные лабораторных (уровень ПСА и его фракции) и лучевых методов исследования (ТРУЗИ имМРТ). Все пациенты (n=136) были разделены на 3 группы: I группа — пациенты (n=49), которым выполнялась повторная стандартная трансректальная биопсия ПЖ; II группа — пациенты (n=39), которым мМРТ проводилась, но патологических изменений не выявлено, были показания для проведения промежностной картирующей биопсии; III группа пациенты (n=54), у которых по результатам выполненной мМРТ были выявлены очаговые изменения в ткани железы с градацией по шкале PI-RADS не ниже 3. В последние 10 лет мМРТ ПЖ претерпела существенные технические модернизации. Были разработаны новые технологии для облегчения выполнения биопсий, основанных на выявление мМРТ. В результате, все больше в урологическую практику включается мМРТ ПЖ отдельным пациентам с предшествующей отрицательной биопсией. МРТ ПЖ все чаще используется для отбора пациентов, которые требуют повторной биопсии, путем выявления областей, интересных как мишень, и для направленной биопсии под визуальным контролем. Обобщенная чувствительность и специфичность мМРТ в диагностике РПЖ, по данным литературы, составляет: 78-82 % и 79-82 % соответственно [3]. Принципиальным моментом в оценке мМРТ считается срок его проведения после первичной биопсии.

Для исключения ложных результатов необходимо придерживаться стандартных сроков — 1-1,5 мес. Именно в этот период явления геморрагического пропитывания ткани купируются полностью. Основной целью мМРТ является определение и локализация изменений, которые соответствуют клинически значимому РПЖ. МРТ в нашем исследовании проведено с помощью высокопольного томографа Philips Achieva 1,5–3,0 TX без эндоректальной катушки, оснащенном спектроскопическим модулем. Массив магнитно-резонансных (МР) спектров, полученных в результате сканирования, интерпретируется как подозрительные на опухоль или неподозрительные на основании превышения соотношения суммы уровней холина и креатина к цитрату медианы нормы в пределах двух стандартных отклонений (Cho+Cr)/Cit ≥0,48 ± 0,11. Последние исследования показали, что в зависимости от локализации и степени изменения ткани ПЖ мМРТ способна выявить среднюю и высокую степень аплазии при размерах опухоли менее 5 мм [4]. Типичными проявлениями РПЖ при мМРТ являются понижение МР сигнала на Т2-взвешенных изображениях, снижение коэффициента самодиффузии, быстрое и активное накопление МР — контрастного агента — при проведении динамического исследования и повышение уровня холина в области локализации специфического неопластического процесса [5]. В соответствии с опубликованным руководством PI-RADSv2, следует помнить, что целесообразность проведения таргетной биопсии ПЖ может рассматриваться при категории не менее, чем PI-RADS 3. При категориях PI-RADS 1 или PIRADS 2 биопсия признается нецелесообразной. В случаях с установленной категорией PI-RADS 3 вопрос о назначении биопсии решается не только на основании мМРТ, но и на основании лабораторных данных, результатов ПРИ, анамнеза и т.д. [6]. Подозрительные зоны оценивались по шкале PI-RADS: 9 очагов (16,7%) с 5 баллами, 12 очагов (22,2%) с 4 баллами и 33 очага (61,1%) с 3 баллами.

Возраст пациентов I группы составил 65,5±5,8 года, II группы — 62,6±4,6, III группы — 61,6±7,8. Показатель ПСА на момент выполнения манипуляции в среднем у пациентов I группы составил 9,7±5,8 нг/мл, II группы — 13,52±4,6 нг/мл, III группы — 10,7±4,2 нг/мл. Согласно нашим данным, представленным в таблице 1, большинство пациентов имели хотя бы одну биопсию, ни одной биопсии ПЖ в анамнезе не имели 5 пациентов (12,8%) II группы, 12 пациентов (22,3%) из III группы. Объем предстательной железы в среднем у пациентов I группы составил 42,7±12,4 нг/мл, II группы — 63,1±14,4 нг/мл, III группы — 55,8±15,7 нг/мл.

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v.6.0, фирма StatSoft Inc., США. Все полученные данные обработаны методом вариационной статистики. В начале статистического анализа все количественные признаки оценивались на нормальность их распределения методом дисперсионного анализа. Для анализа взаимной корреляции методов выполнения биопсии, их взаимосвязи с результатами мМРТ использовали коэффициент корреляции Спирмена.

Техника выполнения fusion-биопсии под МРТ/ТРУЗ навигацией

Особенностью техники промежностной fusionбиопсии ПЖ по МРТ/ТРУЗ – навигацией считается более сложной и травматичной, занимает больше времени, требует специального оборудования и анестезии, поэтому чаще всего ее выполняют пациентам, перенесшим ранее несколько стандартных «отрицательных» биопсий, либо пациентам, изначально выбравшим тактику фокального лечения. Технология fusion позволяет совмещать 2 модальности (мМРТ и ТРУЗ) изображения, в том числе в режиме реального времени. Пациент укладывается в дорзальное литотомическое положение. Пациенту устанавливается уретральный катетер, который служит надежным анатомическим ориентиром. Выполнение процедуры начинается с настройки программного обеспечения на рабочем компьютере и загрузки мМРТ изображений (в формате DICOM). Далее выбирается серия наиболее подходящих для исследования срезов, на которых производится разметка границ анатомических объектов, интересующих нас: предстательная железа, семенные пузырьки, уретра, прямая кишка, а также очаговых образований, подозрительных в плане РПЖ. Для формирования ультрозвуковой (УЗ) визуализации в двух плоскостях используется биплановый датчик, который устанавливался на рабочую платформу с подключением к ней степпера. После введения датчика в прямую кишку производится измерение размеров простаты, устанавливается решётка координат с последующей ее калибровкой. На следующем этапе работы выполняется сопряжение УЗ - и мМРТ - изображений посредством компьютерной программы Biojet, так что в «online» УЗ режиме, в обоих срезах мы можем распознавать «зоны интереса». Далее проводили процедуру прицельного взятия гисто логическогоматериала под контролем УЗ исследования из узлов, выявленных при мМРТ. Количество и топику точек пункции определяет врач. Помимо очаговых образований, также выполняется биопсия нескольких неизмененных участков предстательной железы. Каждый забор материала фиксируется в программе с точными координатами места пункции. По окончании формируется протокол, в котором сохраняется вся информация о проведенной диагностической процедуре.

Таблица 1. Распределение пациентов групп в зависимости от количества ранее сделанных биопсий

Результаты

Средняя продолжительность манипуляции у пациентов составила I группы составил 10,6±2,4 минут, II группы — 28,9±8,4 минут, III группы — 56,7±10,9 минут. Общее количество полученных биоптатов в I группе 516, II — 1039, III — 1369. Хотелось бы отметить, что на данном этапе таргетная fusion-биопсия ПЖ под МРТ/ТРУЗ-навигацией в нашей практической деятельности была на этапе освоения. Забор материала осуществлялся не только из предполагаемого таргета, но из всех зон ПЖ, что является схожим с техникой промежностной картирующей биопсии. Данного принципа мы придерживались ввиду предполагаемого мультифокального поражения. У пациентов III группы 187 (13,6%) биоптатов, полученные из 74 очагов (средний объем таргетного очага составил 3,23±0,86 см.куб.), подверженных прицельной биопсией. 1182 (86,4%) – количество биоптатов, взятое по стандартной схеме картирующей биопсии. Опухолевые изменения выявлены в 114 биоптатах, что составило 8,3%, количество всех биоптатов. Полученных при прицельной биопсии — 75 (65,8% от общего числа «положительных» биоптатов), в нетаргетных биоптатах — 39 биоптатов (34,2% от общего «положительных» числа). Различия в количестве полученных «положительных» биоптатов при стандартной и таргтной методиках у пациентов III группы являются статистически значимыми (p<0.01 коэффициент корреляции Спирмена 0,8). У пациентов I группы количество «положительных» биоптатов составило 39 (7,6%), II группы 53 (5,1%)

Непосредственные гистологические результаты различных видов биопсий биопсии представлены в таблице 2.

Таблица 2. Распределение пациентов с установленным диагнозом РПЖ в зависимости от метода биопсии

Согласно данным, представленным в таблице 2, РПЖ был верифицирован у 63 (46,4%) пациентов: 13 (9,6%) — из I группы, 22 (16,2%) — из II группы, 28 (20,6%) — из III группы. При статистическом анализе связь между числом пациентов, у которых был выявлен РПЖ, и способом биопсии отсутствовала (критерий Пирсона, p>0.05). При анализе данных МРТ-изображения и данных морфологического заключения выявляемость аденокарциномы, соответствующая классификации PIRADS III балла, составила 33,3% (n=13), IV — 75% (n=9), V — 77,8% (n=7).

Таблица 3. Данные литературы относительно частоты выявления клинически значимого рака при повторной биопсии с использованием МРТ-таргета

Обсуждение

Все большее количество литературы демонстрирует ценность биопсии на основании мМРТ, в условиях повторной биопсии. Целенаправленная биопсия высоко подозрительных (PI-RADS 4) изображений выявляет опухоль с индексом Глисона ≥ 7 (3+4) у ≥30% пациентов, а очень подозрительные (PI-RADS 5) — опухоль с индексомГлисона ≥ 7 (3+4) в ≥70% пациентов. Кроме того, предполагается, что биоптаты, выполненные с мМРТ навигацией, обнаруживают ≥90% опухолей с индексомГлисона ≥ 7 (3 + 4), присутствующих при параллельно проводимых шаблонных биопсиях, ≥80% присутствуют при параллельных сатурационных биопсиях и ≥70% присутствуют на прооперированных простатах [7].

В многочисленных исследованиях сообщается о частоте обнаружения клинически значимого РПЖ при повторной биопсии с использованием мМРТ навигации (табл. 3). Вариация, вероятно, представляет разные критерии для клинически значимого рака, отбора пациентов для мМРТ и МРТ-таргетной биопсии, качества изображения и таргетной методики.

Частота обнаружения клинически значимого рака при МРТ-таргетной биопсии в повторной биопсии, составляет от 11 до 54%, хотя от 16 до 40%, когда ограничение включения в исследования, которые определяют клинически значимый рак с показателем Глисона ≥ 7. Кроме того, данные указывают на возможность увеличения обнаружения клинически значимого РПЖ на повторной биопсии при сравнении МРТ-таргетной биопсий со стандартной систематической биопсией.

Заключение

Таким образом, результаты нашего исследования позволяют сделать вывод, что применение таргетной fusion-биопсии под МРТ/ТРУЗ навигацией позволяет выявить злокачественные изменения в достоверно большем количестве биоптатов, по сравнению с промежностной картирующей биопсией и повторной трансректальной биопсией. При наличии показаний для повторной биопсии с целью верификации РПЖ не следует использовать стандартную трансректальную биопсию. Методами выбора являются промежностная картирующая биопсия и таргетная fusion-биопсия с МРТ/ТРУЗ навигацией (у пациентов при наличии подозрительных по данным мМРТ участков).

ЛИТЕРАТУРА

1. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России; 2017.
2. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):E359-86. doi: 10.1002/ijc.29210
3. Latifoltojar A, Dikaios N, Ridout A, Moore C, Illing R, Kirkham A, Taylor S, Halligan S, Atkinson D, Allen C, Emberton M, Punwani S. Evolution of multi-parametric MRI quanti- tative parameters following transrectal ultrasound-guided biopsy oŌ he prostate. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2015;18(4):343-51. doi: 10.1038/pcan.2015.33
4. Зырянов А.В., Кельн А.А., Суриков А.С., Пономарев А.В., Купчин А.В., Лебедев А.В., ПоповИ.Б. Диагностическая ценность повторной биопсии предстательной железы под fusion-контролем. Онкоурология. 2017;13(3):71-75. DOI:10.17650/1726-9776-2017-13-3- 71-75
5. White S, Hricak H, Forstner R, Kurhanewicz J, Vigneron DB, Zaloudek CJ, Weiss JM, Narayan P, Carroll PR. Prostate cancer: eff ect of postbiopsy hemorrhage on interpretation of MR images. Radiology. 1995;195:385-90. doi: 10.1148/radiology.195.2.7724756
6. D’Amico AV, Tempany CM, Cormack R, Hata N, Jinzaki M, Tuncali K, Weinstein M, Richie JP. Transperineal magnetic resonance image guided prostate biopsy. J Urol. 2000;164(2):385-7. doi: 10.1016/s0022-5347(05)67366-1
7. Rosenkrantz AB, Verma S, Choyke P, Eberhardt SC, Eggener SE, Gaitonde K, Haider MA, Margolis DJ, Marks LS, Pinto P, Sonn GA, Taneja SS. Prostate Magnetic Resonance Imaging and Magnetic Resonance Imaging Targeted Biopsy in Patients with a Prior Negative Biopsy: A Consensus Statement by AUA and SAR. J Urol. 2016;196(6):1613- 1618. doi: 10.1016/j.juro.2016.06.079
8. Meng X, Rosenkrantz AB, Mendhiratta N, Fenstermaker M, Huang R, Wysock JS, Bjurlin MA, Marshall S, Deng FM, Zhou M, Melamed J, Huang WC, Lepor H, Taneja SS. Relationship Between Prebiopsy Multiparametric Magnetic Resonance Imaging (MRI), Biopsy Indication, and MRIultrasound Fusion-targeted Prostate Biopsy Outcomes. European urology. 2016;69(3):512-7. doi: 10.1016/j. eururo.2015.06.005
9.  Abdi H, Zargar H, Goldenberg SL, Walshe T, Pourmalek F, Eddy C, Chang SD, Gleave ME, Harris AC, So AI, Machan L, Black PC. Multiparametric magnetic resonance imaging-targeted biopsy for the detection of prostate cancer in patients with prior negative biopsy results. Urologic oncology. 2015;33(4):165.e1-7. doi:
10. 1016/j. urolonc.2015.01.004 10. Salami SS, Ben-Levi E, Yaskiv O., Ryniker L, Turkbey B, Kavoussi LR, Villani R, Rastinehad AR. In patients with a previous negative prostate biopsy and a suspicious lesion on magnetic resonance imaging, is a 12-core biopsy still necessary in addition to a targeted biopsy? BJU international. 2015;115(4):562-70. doi: 10.1111/bju.12938
11. Sonn GA, Chang E, Natarajan S, Margolis DJ, Macairan M, Lieu P, Huang J, Dorey FJ, Reiter RE, Marks LS. Value of targeted prostate biopsy using magnetic resonanceultrasound fusion in men with prior negative biopsy and elevated prostate-specifi c antigen. European urology. 2014;65(4):809-15. doi: 10.1016/j.eururo.2013.03.025
12. VourgantiS, Rastinehad A, Yerram N, Nix J, Volkin D, Hoang A, Turkbey B, Gupta GN, Kruecker J, Linehan WM, Choyke PL, Wood BJ, Pinto PA. Multiparametric magnetic resonance imaging and ultrasound fusion biopsy detect prostate cancer in patients with prior negative transrectal ultrasound biopsies. The Journal of urology. 2012;188(6):2152-7. doi: 10.1016/j.juro.2012.08.025

Статья опубликована в журнале "Вестник урологии" №4 2017, стр. 39-43