К. Кайремо, Т. Йоэнсуу
Онкологическая клиника Дократес; Хельсинки, Финляндия
Введение
Большинство пациентов, у которых диагностируют локализованный рак простаты, могут быть пролечены полностью без каких-либо серьёзных побочных эффектов, в особенности если применяется брахитерапия в высокой дозе [1]. Однако первоначально метастатический рак простаты подлежит лечению и контролю в течение всей оставшейся жизни мужчины. При отсутствии лечения агрессивная форма рака простаты обычно диссеминирует в кости и лимфатические узлы [2, 3, 4]. Традиционные методы лечения метастатического рака простаты основаны на непрерывной гормональной терапии. В последние годы гормональная терапия все чаще усиливается химиотерапией доцетакселем ещё до того, как развивается резистентность к гормонотерапии в соответствии с результатами исследований CHARTEED и STAMPEDE [2, 3]. Наш собственный опыт также поддерживает локальную лучевую терапию, несмотря на метастазы и олигометастазы, с использованием методики объемномодулированной лучевой терапии (VMAT) радикальными дозами [1 ,4, 5]. В отдельных случаях брахитерапия с высокой мощностью дозы (HDR-брахитерапия) может быть использована в качестве поддерживающего лечения при раке простаты. Если рак широко распространён в костях, тогда данная практика должна завершаться лечением с помощью Радия-223 [4, 6, 7, 8].
Несмотря на то, что ответ может быть полным при первичном лечении, различные поддерживающие медикаменты рано или поздно утрачивают свою эффективность. Рак простаты может метастазировать в кости и лимфатические узлы, иногда в печень и лёгкие. Для наиболее точного определения распространения заболевания используют 68GaПСМА-11 или 18F-ПСМА-1007-ПЭТ-КТ. Если опухолевые клетки при ПЭТ-КТ сканировании оказываются ПСМА-положительными, то этот эффект может быть использован для лечения рака путём внутривенного ведения ПСМА-лигандов, маркированных радиоактивным нуклидом Лютеций-177 (177Лютеций-ПСМА), разрушающих ПСМА-положительные метастазы. Идея состоит в том, чтобы при распространённом опухолевом процессе донести источник радиации как можно ближе или даже непосредственно в раковую клетку. Лютеций-177 это β-эмиттер со средним диапазоном для бета-частиц приблизительно 1 мм. Радиофармацевтический агент быстро элиминируется из организма, эффективное время полужизни составляет примерно 2 дня (физическое время полужизни составляет примерно 7 дней). Лечение может быть ограничено путём захвата этого радиофармацевтического агента слюнными железами, что может вызывать сухость полости рта, но в соответствии с нашим опытом данные побочные эффекты лечения 177Lu-ПСМА встречаются редко.
Лечение с помощью 177Lu- ПСМА по-прежнему считается экспериментальным, хотя имеются хорошие результаты. Немецкое мультицентровое исследование сообщило, что из 115 пациентов после однократного цикла терапии 177Lu-ПСМА положительный ответ наблюдался в 40 % случаев [9] Наш метаанализ показал —двойной эффект в сравнении с методами третьей линии терапии при метастатическом раке простаты —50 % снижение уровня ПСА в 44 % против 22 % более чем у 650 пациентов, получавших 177Lu-ПСМА [10].
В этой статье мы сообщаем о двух пациентах с различным анамнезом, которые имели полный ответ на терапию 177Lu-ПСМА, доказанный методами визуализации.
Клинические случаи
Пациент 1. Первый пациент изначально имел ноктурию, поллакиурию и слабую струю мочи, что потребовало определённого клинического обследования. Первоначальный уровень ПСА составлял 216 нг/мл. В 2014 г. были взяты биоптаты простаты и отправлены на гистопатологическое исследование, которое показало во всех образцах аденокарциному с суммой по Глисону 9 (5+4), периневральной инвазией и экстракапсулярным ростом. Клинически пациент находился на четвертой стадии Т4, но по данным сцинтиграфии костей метастазов не выявлено. По поводу местно-распространённого рака простаты с двухсторонним гидронефрозом была начата общая андрогенная блокада лейпрорелином и бикалутамидом. Уровень креатинина составлял 150 мкмоль/л. Нефростомии были выполнены билатерально. После операции пациент также мог нормально мочиться два раза в день. Пиелостомы были заменены на JJ-стенты ретроградно в обеих мочеточниках. Спустя некоторое время стент правого мочеточника был заменен на новый. В последующем произведены двусторонние замены стентов. Общая андрогенная блокада продолжалась до марта 2017 г. Сцинтиграфия костей уже в феврале 2017 г. показала наличие метастазов. В начале марта костные метастазы были диагностированы при КТ, данных за наличие висцеральных метастазов не было. Уровень ПСА составлял 135 нг/мл. В конце марта бикалутамид был прекращён и начат абиратерон. Затем абиратерон вновь был прекращён и начато лечение 177Lu-ПСМА. Пациент отказался от какой-либо химиотерапии.
Ga-68-ПСМА-ПЭТ/КТ, выполненная в онкологической клинике Дократес в конце апреля 2017 г., показала активную и агрессивную злокачественную опухоль простаты в области левого семенного пузырька и обширное ПСМА-положительное поражение костей. По классификации Soloway составляло 3+/3 из-за чрезвычайно высокого захвата в нижнем грудном отделе позвоночника и в крестце, также отмечались признаки экспансии в костный мозг. Максимальные значения стандартизированного уровня накопления радиофармпрепарата ФДГ (SUVmax) были выше 27, в то время как значения более 3 рассматривались как патологические. Значение уровня ПСА в плазме крови составляло 375 нг/мл.
Терапия 177Lu-ПСМА, начатая в середине мая 2017 г., вызывала усталость, пациент отмечал отёчность ног и лодыжек, но хирургические компрессионные чулки препятствовали этому. Отмечалась тяжёлая депрессия и чувство тоски. При последующих четырёх циклах лечения мужчина отмечал тошноту и рвоту. На рисунке 1 представлены параметры крови во время четырёх первых циклов терапии 177LuПСМА. Они иллюстрируют, что эти методы лечения не были гематотоксичными. Не было каких-либо признаков токсического воздействия на печень и почки. На шестом цикле лечения тошнота отсутствовала, общее самочувствие было хорошим. Этому мужчине в настоящее время 70 лет.
Промежуточный контроль Ga-68-ПСМА-11-ПЭТ/ КТ был выполнен в онкологической клинике Дократес в конце октября 2017 г. Значение ПСА составляло 9,4 нг/мл. Рисунок 2 показывает Ga-68-ПСМА-11- ПЭТ/КТ исследования, выполненные в конце апреля и в конце октября 2017 г., то есть до терапии и через 4 недели после четырёх циклов терапии. В исходном исследовании на изображениях, полученных методом проекции максимальной интенсивности, а также путём слияния изображений таза можно увидеть обширное поражение костей. Нормальные органы (слюнные и слёзные железы, печень, селезёнку) трудно визуализировать с помощью метода проекции максимальной интенсивности. Кроме того, захват наблюдался в увеличенной простате и в области левого семенного пузырька. Промежуточный контроль ПЭТ изображений, полученных методом проекции максимальной интенсивности показал нормальные органы, такие как слюнные и слёзные железы, печень, селезёнку, почки и мочевой пузырь. Очень малая активность наблюдается в третьем грудном позвонке (Th 3). При промежуточном контроле слияния изображений таза (ПЭТ на КТ) не отмечается активности ни в увеличенной простате, ни в левом семенном пузырьке.
Рисунок 1. Значения уровня гемоглобина, тромбоцитов и креатинина в течение первых четырех циклов лечения 177Lu-ПСМА (слева). Значения уровней щелочной фосфатазы, лейкоцитов, С-реактивного белка, АЛТ и ЛДГ в течение первых четырёх циклов 177Lu-ПСМА (справа)
При контроле Ga-68-ПСМА-ПЭТ/КТ в середине января 2018 г. в онкологической клинике Дократес и через 6 недель послешестого цикла активная и агрессивная злокачественная опухоль простаты в области левого семенного пузырька полностью исчезла. Аналогично обширное ПСМА-позитивное поражение костей, по оригинальной классификации возможно 3+/3 отвечало на терапию во всех областях. Только одна область захвата РФП отмечалось слева в Th3 (рис. 2), но активность её уже могла считаться нормальной, потому что значения ФДГ (SUVmax) составляло только 3,8. Это расценивалось как впечатляющий ответ. Уровень ПСА снизился от 375 нг/мл до 4,2 нг/мл в течение периода наблюдения после терапии 177Lu-ПСМА1 (рис. 3).
Рисунок 2. Два исследования Ga-68-ПСМА-ПЭТ/КТ, выполненные в конце апреля (слева) и в конце октября 2017 г. (справа) то есть до терапии и через 4 недели после четырех циклов лечения 177Lu-ПСМА. В исследовании, сделанном в апреле, можно увидеть обширное поражение костей на изображениях, полученных методом проекции максимальной интенсивности, а также на фьюжн-изображении (ПЭТ на КТ) (слева). Нормальные органы (слюнные и слёзные железы, печень, селезёнка) трудно визуализируются на изображениях, полученных методом проекции максимальной интенсивности (слева). Также отмечается активность в простате и в левом семенном пузырьке. В исследовании, сделанном в октябре, обширное поражение костей полностью исчезло, по данным изображений, полученных методом проекции максимальной интенсивности), а также поражения мягких тканей путём слияния изображении тазовой области (fusion) (ПЭТ на КТ) (справа). Слюнные и слёзные железы, печень, селезёнку можно увидеть на изображениях, полученных методом проекции максимальной интенсивности.
Рисунок 3. Кривая уровня ПСА (нг/мл) у пациента, который получил шесть циклов лечения 177Lu-ПСМА. Общая андрогенная блокада включала лейпрорелин и бикалутамид. Абиратерон (Zytiga®) был назначен после общей андрогенной блокады, но его приём был прекращён до лечения 177Lu-ПСМА. Уровни ПСА в плазме крови снизились от 375 нг/мл до 4,2 нг/мл.
В начале февраля 2018 г. была начата лучевая терапия простаты, тазовых лимфатических узлов и семенных пузырьков. Во время курса лучевой терапии оставшаяся часть опухолевых поражений в области Th3 будет облучена в дозе 3х9 Гр.
Пациент 2. Второй пациент имел гипертензию и сахарный диабет. Он был прооперирован по поводу язвы двенадцатиперстной кишки и камней в желчном пузыре, имел протез левого коленного сустава. Первоначально в течение 6 месяцев уровень ПСА повышался от 4,6 до 17 нг/мл. Диагноз был установлен на основании результатов повторной биопсии, выполненной в середине апреля 2001 г., когда была обнаружена аденокарцинома простаты в обеих долях с суммой по Глисону 6 (3+3). В середине мая 2001 г. начата общая андрогенная блокада лейпрорелином и бикалутамидом. В начале августа 2001 г. выполнена простатэктомия. Опухоль имела большой объём, инфильтрировала семенные пузырьки, составляя стадию pT3b, но не поражала местные региональные лимфатические узлы. Полный анамнез случая, включающий динамику уровня ПСА в плазме крови, показан схематически на рисунке 4.
Рисунок 4. Кривая уровня ПСА (нг/мл) у пациента, получавшего три цикла лечения 177Lu-ПСМА по поводу его пятого рецидива.
В 2002 г. пациент получил курс лучевой терапии на область простаты в дозе до 70 Гр. Приём бикалутамида был начат в 2002 г. и прекращён в 2004 г. Касодекс — начат в марте 2002 г. и прекращён в октябре 2004 г. Гозерелин — начат в январе 2005 г. и приостановлен в марте 2007 г. Левая почка была уменьшена в размерах, в июле 2007 г. имел место временный гидронефроз. Приём бикалутамида вновь начат в январе 2008 г. вследствие повышенияПСА (до 4,1 нг/мл). Дегареликс вводили с сентября 2010 г. по ноябрь 2011 г. Одновременно в октябре 2011 г. позитивные подвздошные и паракавальные лимфатические узлы были облучены в дозе до 70/2 Гр. Однако в феврале 2012 г. уровень ПСА составлял 24 нг/мл, назначены 7 циклов доцетаксела с частичным ответом. В июне 2012 г. при МРТ обнаруженыкостныеметастазы, вследствие наличия боли проведена паллиативная радиотерапия в области L3 в дозе 24/3 Гр. В июле 2012 г. подкожно установлен имплантат Хистрелин Ацетате (Vantas). Также в июле 2012 г. назначен абиратерон, а в августе — деносумаб, но они были отменены в ноябре 2012 г. вследствие боли в мышцах и суставах. Кастрационный имплант был удалён и вновь начат абиратерон в декабре 2012 г. и приостановлен в марте 2013 г. С января 2013 г. по апрель 2014 г возобновлён приём деносумаба.
Дегареликс, который был начат в июле 2013 г., был заменён на лейпрорелин в январе 2015 г. вследствие локальной и системной реакции. Пациент также получал лучевую терапию вследствие положительных верхних забрюшинных и медиастинальных лимфатических узлов. В январе 2015 г. начат приём энзалутамида и прекращён в феврале вследствие эпилептического приступа. В июне 2015 г. с целью улучшения иммунного ответа начат приём дексаметазона и циклофосфамида, но он был прекращён вследствие диареи, отёчности и инфекции. Абиратерон был вновь назначен в декабре 2015 г. В апреле 2016 г. уровень ПСА составлял 33 нг/мл. В тот же день Ga-68-ПСМА-ПЭТ-КТ в онкологической клинике Дократес выявила активный захват в небольших лимфатических узлах с левой стороны в области запирательной ямки, в паракавальных и парааортальных лимфатических узлах и ретрокруральной области, в середине левого средостения, а также в надключичной области (рис. 5). Общий объём поражения оценивался в 20 см3 .
Рисунок 5. Два исследования Ga-68-ПСМА-ПЭТ/КТ были выполнены в апреле 2016 г. (слева) и в марте 2017 г. (справа,) то есть до терапии и через 5 месяцев после трёх циклов лечения 177Lu-ПСМА. В исследовании в апреле 2016 г. было выявлено обширное поражение лимфатических узлов с левой стороны (запирательных, забрюшинных, парааортальных, ретрокруральных, левых медиастинальных и надключичных) (красный треугольник) можно увидеть с помощью метода проекции максимальной интенсивности (левая панель). Нормальные органы, то есть слюнные и слёзные железы, печень, селезёнка, визуализировались на изображениях, полученных с помощью метода проекции максимальной интенсивности (обе панели). В марте 2017 г. в исследовании все патологические лимфатические узлы исчезли, включая левое средостение и надключичные области (красный треугольник) (правая панель).
Лечение 177Lu-ПСМА-617 проведено в июле, августе и октябре 2016 г. с 6-тинедельными интервалами. Надир значения ПСА 0,0 нг/мл был достигнут в марте 2017 г. Полный ответ наблюдался в марте 2017 г. на 68Ga-ПСМА-11 ПЭТ-КТ (рис. 5). Этот пациент до сих пор жив и наблюдается без какой-либо специфической терапии рака до января 2018 г. Однако он чувствует себя подавленным и сломал своё бедро, которое было прооперировано. В настоящее время мужчине 82 года.
Обсуждение
Представлены результаты лечения Lu-177-ПСМА двух пациентов, первый пациент имел обширные метастазы в костях и это был первый рецидив в течение 2 лет наблюдения, а второй пациент имел пятый рецидив в течение 15 лет наблюдения. Оба пациенты показали полную ответную реакцию, которая была подтверждена методами визуализации и значительным снижением уровня ПСА в плазме крови, то есть более, чем 95 % снижение без каких-либо серьёзных (степень дифференцировки — 3-4) побочных эффектов.
Лечение Lu-177-ПСМА рекомендовано при метастатическом раке простаты, особенно, когда заболевание является обширным, но фокусы до сих пор являются небольшими по размеру. Циклы лечения проводятся с интервалом 4-6 недель. Ответ на лечение оценивается с помощью лабораторных тестов, визуализации всего организма человека с использованием Lu-177-ПСМА-617 SPECT/КТ и Ga-68-ПСМА11-ПЭТ/КТ в качестве контроля. Методика SPECT/КТ также используется для расчёта дозы. Эти курсы лечения являются индивидуальными: интервал, число циклов и назначаемая активность могут варьироваться, как было показано у этих пациентов.
Это лечение назначается в виде внутривенной инфузии на амбулаторной основе и занимает приблизительно 30 минут. Мы мониторируем биологическое распределение Lu-177 с помощью многих методов визуализации, а также при помощи измерений показателя внешней дозы.
Выводы
Lu-177 даёт возможность дополнительной терапии, особенно для пожилых пациентов с раком простаты, у которых он прогрессирует, когда химиотерапия больше не является опцией для лечения вследствие плохой переносимости и возможных серьёзных побочных эффектов.
ЛИТЕРАТУРА
Статья опубликована в журнале "Вестник урологии" №1 2018, стр. 65-75
Комментарии