С.А. Иванов, И.Н. Заборский, В.С.
Чайков Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба ‒ филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» МЗ РФ; Обнинск, Россия
Автор для связи: Заборский Иван Николаевич Тел.: +7 (484) 399-32-56; e-mail: i.zaborskii@mail.ru

Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) – одна из самых распространенных опухолей мочевыводящего тракта. В Российской Федерации на 2015 год частота встречаемости РМП на 100 000 тысяч населения составила 68,3. Прирост частоты встречаемости от 2005 года составил 22,3 [1].

Определение группы высокого риска

К немышечно-инвазивным формам рака мочевого пузыря (НМИ РМП) относятся следующие формы: Тis, Ta, T1. Распространенность опухоли от T2 до T4 относится к мышечно-инвазивным формам.

Для уротелиального рака согласно действующей системе ВОЗ /Международного общества уропатоморфологов (WHO/ISUP) рекомендуется следующее разделение по степеням дифференцировки:

• LG – low-grade (высокая степень дифференцировки);
• HG – high-grade (низкая степень дифференцировки).

Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) разработала систему распределения больных на 3 группы риска рецидива и прогрессии: низкого, высокого и промежуточного. В ее основе лежит мета-анализ результатов лечения 2596 больных РМП Та-Т1, включенных в 7 рандомизированных исследований EORTC. Каждому из перечисленных выше факторов риска присвоен балл соответственно степени его влияния на развитие рецидива или прогрессии. Суммой баллов определяется группа риска. Согласно рекомендациям Европейской урологической ассоциации, на 2017 год выделяют 3 группы риска, в которых значимо различаются частоты рецидивов и прогрессии в мышечно-инвазивный рак.

К группе низкого риска относятся: одиночная опухоль, <3 см, низкой степени злокачественности ТаG1 (low grade) без CIS; группа высокого риска включает любой из перечисленных факторов: Т1, высокая степень злокачественности (G3), карцинома in-situ (CIS). К этой группе рекомендуют относить множественные и рецидивные опухоли ТаG1-2 более 3 см (все указанные условия должны быть). Группа промежуточного риска включает в себя все остальные варианты опухолей, не относящиеся к группам высокого и низкого рисков.

К группе крайне высокого риска относятся опухоли T1G3 в сочетании с конкурирующей CIS; множественные и/или большие опухоли T1G3 и/ или рецидивные T1G3; T1G3 с CIS в простатическом отделе уретры; микропапиллярный вариант уротелиальной карциномы, лимфоваскулярная инвазия [2].

Диагностика РМП

Для диагностирования РМП и его рецидивов выделяют инвазивные и неинвазивные методы диагностики. Общий осмотр не позволяет выявить РМП и его рецидивы на ранних стадиях. Наиболее часто при появлениях симптомов (гематурия, боли в паховой области) опухоли диагностируются в поздних стадиях.

Исследование образцов мочи или промывных вод из мочевого пузыря на слущенные опухолевые клетки (цитологическое исследование мочи) имеет высокую чувствительность при highgrade опухолях и низкую чувствительность при low-grade (уровень доказательности 2b, по данным EAU от 2017г.) При карциноме in-situ наблюдается большое количество слущенных клеток в моче, благодаря этому чувствительность цитологии при CIS достигает 100% (Уровень доказательности — 2b) [3]. Таким образом, этот метод наиболее эффективен, когда у пациента имеется high-grade опухоль или CIS. Положительный͈результат цитологического исследования образцов мочи можетговорить об опухоли уротелия из любого отдела мочевыводящих путей , от чашечек до проксимального отдела мочеиспускательного канала. Данное исследование следует выполнять на свежем образце мочи при адекватной фиксации. Утренняя моча не подходит для цитологического исследования, так как часто выявляется цитолиз.

Для диагностирования РМП и его рецидивов чаще всего используют следующие лучевые методы визуализации: ультразвуковое исследование (УЗИ), внутривенная урография (ВУ), спиральная компьютерная томография (СКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ).

На сегодняшний день «золотым стандартом» в диагностике является световая цистоскопия (СЦ). По данным различных авторов, рак мочевогопузыряобладает высокимрискомрецидивирования (до 70%) и прогрессирования (до 30%) [4]. Одной из причин такой негативной статистики, является малая эффективноcть диагностического метода СЦ при карциноме in-situ или плоскостных формах опухолей. Для диагностирования не видимых при СЦ опухолей рекомендовано применение таких методов эндоскопической диагностики как цистоскопия с фотодинамической диагностикой (ФДД) или с применением узкоспектровой диагностикой (narrow-band imaging NBI).

Трансуретральная резекция

Одним из лидирующих методов хирургического лечения неблагоприятного прогноза немышечно-инвазивного РМП на 2017 год попрежнему остается трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря с опухолью (ТУР), а также различные комбинации, благодаря которым повышается радикальность. К таким комбинациям относят ТУР с одномоментной ФДД, ТУР с NBI диагностикой, ТУР с фотодинамической терапией (ФДТ), ТУР с последующим облучением послеоперационного поля лазерным лучом низкой интенсивности. Радикально выполненная ТУР является основным фактором уменьшения рецидивирования и в последующем способствует благоприятному прогнозу для пациентов [5].

Результаты ТУР зависят от локализации опухолей мочевого пузыря. Так, доказано, что при проведении ТУР опухолей, локализованных на шейкемочевого пузыря, резекция детрузора снижает вероятность остаточной опухоли и раннего рецидива (уровень доказательности 2 по данным EAU 2017г.). Следует отметить следующий факт, если по результатам проведенной ТУР не выполнена хоть одна из следующих задач: опухоль удалена не полностью если при гистологическом исследовании не обнаружен мышечный слой детрузора (за исключением опухолей TaG1 и первичной CIS) при всех опухолях Т1; при всех опухолях G3, исключая первичную CIS, необходимо проведение реТУР (second look) [6].

РеТУР выполняется через 2-6 недель после первичной операции. Выполнение реТУР и удаление остаточных опухолей приводит к увеличению показателя безрецидивной выживаемости [7,8]. Ниже приводятся рекомендации и показания EAU к проведению реТУР (Табл.1).

Радикальная цистэктомия

При невозможности проведения органосохранного лечения РМП, неблагоприятного прогноза и его рецидивов, одним из методов рекомендовано оперативное лечение в объеме цистэктомии. Следует отметить, что цистэктомия является методом хирургического лечения, при котором качество жизни пациента заметно ухудшается. Согласно рекомендациям NCCN от 2017 года и EAU от 2017 года, такой объем вмешательства при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря показан лишь в следующих ситуациях:

• при отсутствии ответа на иммунотерапию вакциной БЦЖ после проведенной ТУР при рецидиве опухоли/ей (при цитологически подтвержденном диагнозе). Задержка в выполнении цистэктомии у таких больных может лежать в основе ухудшения выживаемости, связанной с заболеванием [9]. У пациентов, которым была выполнена цистэктомия по поводу опухоли без инвазии в мышечный слой , 5-летняя безрецидивная выживаемость превышает 80 % [10-12];
• при наличии множественных рецидивных опухолей high-grade;
• при наличии рецидивных опухолей highgrade с сопутствующей carcinoma in-situ; Ниже приведены рекомендации EAU для проведения радикальной цистэктомии (Табл.2).

Таблица 1. Рекомендации и показания к проведению реТУР (EAU, 2017 год)

Таблица 2. Рекомендации и показания к проведению радикальной цистэктомии (EAU, 2017 год)

Примечание. УД – уровень доказательности: 3 –хорошо выполненные неэкспериментальные исследования: сравнительные, корреляционные или описания клинических случаев. СР – степени рекомендаций: В – основаны на хорошо выполненных нерандомизированных клинических исследованиях; С – даны при отсутствии хорошо выполненных исследованиях в данной области.

Внутрипузырная иммунотерапия/ химиотерапия

При невозможности проведения цистэктомии по причине сопутствующих заболеваний или категорического отказа пациента от выполнения оперативного лечения альтернативным методом выбирают консервативное лечение с помощью длительных инстилляциq иммунотерапии вакциной БЦЖ (по рекомендациям EAU, длительность проведения не менее 3-х лет) (Табл. 3).

Внутрипузырная химиотерапия используется в двух режимах: ранняя однократная внутрипузырная адъювантная терапия после оперативного лечения и пролонгированная адъювантная терапия после выполненного хирургического лечения (еженедельные инстилляции на протяжении 6 недель).

Таблица 3. Рекомендация по лечению пациентов группы высокого и крайне риска (EAU, 2017 год)

Проведенный мета-анализ 7 рандомизированных исследований (1476 пациентов), изучивших однократное введение химиопрепаратов, в первые 24 часа после проведенной ТУР снижает риск рецидивирования у пациентов, получавших внутрипузырную химиотерапию на 11%. Эффект от ранней адъювантной химиотерапии отмечался как для одиночных, так и для множественных опухолей. Наиболее распространенным препаратом для внутрипузырной химиотерапии является Митомицин С, но значимых различий от применения различных препаратов (эпирубицина, доксорубицина и Митомицина С) получено не было [13].

По данным EAU, применение повторной внутрипузырной химиотерапии терапии для лечения рецидивных опухолей High Grade после проведенного оперативного лечения и ранее проведенной внутрипузырной химиотерапии не целесообразно. В данном случае препаратом выбора является вакцина БЦЖ.

Внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ (Бацилла Calmette-Guerin) показала свою эффективность в профилактике рецидива РМП после выполненной ТУР. Мета-анализ 13 рандомизированных исследований, включающий в себя 2548 пациентов показал, что внутрипузырная имуннотерапия увеличивает время безрецидивной выживаемости на 38% (HR, 0.62. 95% Cl 0.50.77, р < 0,001) и снижение риска раннего рецидивирования на 12% (HR, 0.12. 95% Cl -0.18-0.06, р < 0.001)25. Однако данное исследование имеет низкий уровень доказательности и рекомендуется дальнейшее исследование. Наиболее часто применяемой схемой иммунотерапии вакциной БЦЖ в рутинной практике является еженедельное разовое введение на протяжении 6 недель, с последующим контрольным обследованием на 12 неделе (3 месяца) после начала терапии, и поддерживающей терапией в течении одного года [14].

Однако наиболее оптимальной является следующая схема применения внутрипузырной иммунотерапии: 6 еженедельных инстилляций, затем 6 двухнедельных инстилляций, затем 6 ежемесячных инстилляций, при неблагоприятном прогнозе терапия продлевается сроком до 3-х лет.

Однако наиболее оптимальной является следующая схема применения внутрипузырной иммунотерапии: 6 еженедельных инстилляций, затем 6 двухнедельных инстилляций, затем 6 ежемесячных инстилляций, при неблагоприятном прогнозе терапия продлевается сроком до 3-х лет.

Результаты трехлетнего применения вакцины БЦЖ подробно изложены в выводах многоцентрового исследования CUETO 98013 [15]. В общей сложности, в исследование были включены 397 пациентов, которые были разделены на две группы. Первая группа включала 195 пациентов, которые проходили рандомизацию без поддерживающей терапии, вторая группа включала 202 пациента, рандомизированных с уже пройденной поддерживающей терапией вакциной БЦЖ (по схеме одно введение в неделю на протяжении 6 недель).

Среднее время до рецидива не было достигнуто ни в одной из групп лечения. Безрецидивный интервал был схож между двумя группами пациентов (HR 0,83; 95% CI 0.61-1.13; р = 0,2) с рецидивом заболевания на 5 лет 33,5% и 38,5%, соответственно. Время до прогрессирования также было сходным между двумя группами (HR 0,79; 95% CI 0.50-1.26; р = 0,3) с временем прогрессирования 5 лет на 16% и 19,5%, соответственно. Таким образом, не было выявлено никаких существенных различий между группами лечения для общей выживаемости и пятилетней онкоспецифической выживаемости. Двадцать пять пациентов из первой группы прекратили лечение из-за токсичности. Наиболее распространенные местные побочные эффекты — учащенное мочеиспускание (65% больных), дизурия (63%), а также гематурия (43%); наиболее частыми побочными эффектами были общее недомогание (7,2%) и повышение температуры (34%) [16,17]. По результатам исследования были сделаны выводы, что пациентам, которым был проведен ТУР и 6 еженедельных внутрипузырных инстилляций, продление БЦЖ терапии на 3 года может дополнительно снизить возможность рецидивирования заболевания и прогрессирования, но применение такого сочетанного метода сопровождается большим количеством побочных явлений.

Проведенные мета-анализы показывают улучшение показателей безрецидивной выживаемости у пациентов с распространением опухоли Ta-T1, с применением иммунотерапии по сравнению с внутрипузырной химиотерапии и ТУР без последующего медикаментозного лечения [1821].

В исследовании, сравнивающем показатели качества жизни у пациентов, получавших внутрипузырную иммунотерапию, с пациентами, получавшими внутрипузырную химиотерапию, значимых различий получено не было [22,23].

Во время лечения вакциной БЦЖ могут развиваться серьезные нежелательные местные или системные осложнения. В таких случаях БЦЖтерапия прерывается или прекращается, делается анализ крови, бактериологическийпосевмочи, рентгенография легких. Эмпирически назначаются антибиотики широкого спектра действия для лечения возможной бактериальной инфекции, высокие дозы хинолонов и противотуберкулезные препараты. Обязательно добавляются кортикостероиды. При развитии гранулематозного простатита, если неэффективны хинолоны, назначаются изониазид 300 мг в сутки и рифампицин 600 мг в сутки, продолжительность терапии 3 месяца. При БЦЖ-сепсисе лечение проводится тремя противотуберкулезными препаратами – изониазидом, рифампицином и этамбутолом 1,2 г. ежедневно в течение 6 месяцев. Больным с неудачами БЦЖ-терапии рекомендуется цистэктомия. Если больной отказывается от цистэктомии или операция не может быть выполнена в связи с сопутствующими заболеваниями, возможно проведение внутрипузырной химиотерапии гемцитабином или митомицином С на фоне локальной гипертермии.

Противопоказаниями к БЦЖ-терапии являются: начало лечения ранее чем через 2-3 недели после ТУР, травматичная катетеризация мочевого пузыря, гематурия, стриктура уретры, активный туберкулез, ранее перенесенный БЦЖсепсис, иммуносупрессия. Таким образом, ведущее значение в лечении папиллярного МНИ РМП принадлежит ТУР в сочетании с внутрипузырной иммуноили химиотерапией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. Под редакцией Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. Москва; 2016.
2. Волкова М.И., Матвеев В.Б., Медведев С.В., Носов Д.А., Фигурин К.М., и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком мочевого пузыря. Москва; 2014.
3. Tetu B. Diagnosis of urothelial carcinoma from urine. Mod Pathol. 2009;22(2):53-9. doi: 10.1038/modpathol.2008. p.193
4. Сафиуллин К.Н. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: Дис. …доктора медицинских наук. Обнинск; 2012.
5. Доступно по: http://medical-diss.com/medicina/ lechenie-nemyshechno-invazivnogo-raka-mochevogopuzyrya. Ссылка активна на 01.04.2017.
6. Sanseverino R, Napodano G, Campitelli A, Addesso M. Prognostic impact of ReTURB in high grade T1 primary bladder cancer. Arch Ital Urol Androl. 2016;88(2):81-5. doi: 10.4081/aiua.2016.2.81
7. Волкова М.И., Матвеев В.Б., Медведев С.В., Носов Д.А., Фигурин К.М., и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком мочевого пузыря. Москва; 2014.
8. Grimm MO, Steinhoff C, Simon X, Spiegelhalder P, Ackermann R, Vogeli TA. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study. J Urol. 2003;170: 433437. doi: 10.1097/01.ju.0000070437.14275.e0
9.  Divrik RT, Yildirim U, Zorlu F, Ozen H. The effect of repeat transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with T1 tumors of the bladder who received intravesical mitomycin: a prospective, randomized clinical trial. J Urol. 2006;175(5):1641-1644. doi: 10.1016/s0022-5347(05)01002-5
10. Raj GV, Herr H, Serio AM, Donat SM, Bochner BH et al. Treatment paradigm shift may improve survival of patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol. 2007;177(4):1283-1286. doi: 10.1016/j.juro.2006.11.090
11. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, Groshen S, Feng AC et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol. 2001;19(3):666-675. doi:10.1200/jco.2001.19.3.666
12. Hautmann RE, de Petriconi RC, Pfeiffer C, Volkmer BG. Radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder without neoadjuvant or adjuvant therapy: longterm results in 1100 patients. Eur Urol. 2012;61(5):103947. doi: 10.1016/j.eururo.2012.02.028
13. Shariat SF, Karakiewicz PI, Palapattu GS, Lotan Y, Rogers CG et al. Outcomes of radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: a contemporary series from the Bladder Cancer Research Consortium. J Urol. 2006;176:2414-2422. doi: 10.1016/j.juro.2006.08.004
14. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol. 2004;171:2186-2190. doi: 10.1097/01.ju.0000125486.92260.b2
15. Babjuk М, Burger М, Zigeuner R, Shariat SF, van Rhijn BWG et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur Urol. 2013;64:639–653. doi: 10.1016/j.eururo.2013.06.003
16. Fernandez-Gomez J, Madero R, Solsona E, Unda M, Martinez-Piñeiro L et al. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: the CUETO scoring model. J Urol. 2009;182:2195–2203. doi. 10.1016/j. juro.2009.07.016
17.  Martínez-Piñeiro L, Portillo JA, Fernández JM, Zabala JA, Cadierno I et al. Maintenance Therapy with 3-monthly Bacillus Calmette-Guérin for 3 Years is Not Superior to Standard Induction Therapy in High-risk Non– muscle-invasive Urothelial Bladder Carcinoma: Final Results of Randomised CUETO Study 98013. Eur Urol. 2015;68(2):256-62. doi: 10.1016/j.eururo.2015.02.040
18. Martinez-Pineiro JA, Martinez-Pineiro L, Solsona E, Rodriguez RH, Gomez JMF et al. Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette-Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. J Urol. 2005;174:1242– 1247. doi: 10.1097/01.ju.0000173919.28835.aa
19. Böhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003;169(1):9095. doi: 10.1097/00005392-200301000-00023
20. Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus CalmetteGuérin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology. 2006;67(6):1216-1223. doi: doi.org/10.1016/j. urology.2005.12.014
21. Shelley MD, Kynaston H, Court J, Wilt TJ, Coles B et al. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guérin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer. BJU Int. 2001;88(3):209216. doi: 10.1046/j.1464-410x.2001.02306.x
22. Shelley MD, Wilt TJ, Court J, Coles B, Kynaston H, Mason MD. Intravesical bacillus Calmette-Guérin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a meta-analysis of randomized trials. BJU Int. 2004;93(4):485-490. doi:10.1111/j.1464410x.2003.04655.x
23. Gontero P, Oderda M, Mehnert A, Gurioli A, Marson F et al. The impact of intravesical gemcitabine and 1/3 dose Bacillus Calmette-Guérin instillation therapy on the quality of life in patients with nonmuscle invasive bladder cancer: results of a prospective, randomized, phase II trial. J Urol. 2013;190(3):857-862. doi: 10.1016/j. juro.2013.03.097
24. Huncharek M, Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy versus BCG immunotherapy on recurrence of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: metaanalytic reevaluation. Am J Clin Oncol. 2003;26(4):402-407. doi: 10.1097/01. coc.0000026911.98171.c6

Статья опубликована в журнале "Вестник урологии" №2 2017, стр. 42-49