Д.Г. Курбатов, Я.Г. Шварц, Р.В. Роживанов, А.Е. Лепетухин, С.А. Дубский

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России; Москва, Россия

Автор для связи: Шварц Яна Григорьевна Тел.: +7 (905) 557-27-78; e-mail: dr.shwarts@mail.ru

Введение

Диабетическая полинейропатия является одним из наиболее частых осложнений сахарного диабета (СД). При этом диабетическим можно считать лишь тот тип повреждения периферической нервной системы, при котором исключены другие причины развития полинейропатии, например, токсическое поражение, заболевания эндокринной системы (гипотиреоз, аденомы гипофиза и др.) [1].

Частота развития различных форм нейропатии среди больных СД достигает 65-80%. Автономная диабетическая нейропатия (АДН) занимает особое место среди всех осложнений СД. Частота встречаемости АДН у пациентов с СД, по разным данным, составляет 25–50% [2].

Особое место занимает урогенитальная форма АДН (УДН). УДН представляет собой специфическое диабетическое поражение парасимпатической и симпатической нервной системы мочеполовых органов [3].

Известно, что именно УДН является основной патогенетической причиной сексуальных расстройств при СД [4].

Наиболее распространенным нарушением половой функции у больных СД является эректильная дисфункция (ЭД), которая встречается у 50-60% мужчин, страдающих СД; риск возникновения ЭД при СД в 3 раза выше, чем в здоровой популяции [5, 6].

Нейропатия является важной составляющей в развитии диабетической ЭД. Еще в 1987 г. морфологически было доказано повреждение автономных нервных волокон в тканях пещеристых тел у больных ЭД вследствие СД [7].

В многочисленных работах, посвященных патологическим изменениям нервной системы у больных СД, говорится о независимом первичном поражении периферических нервных волокон. Многие авторы характеризуют это состояние как нейрогенную ЭД [8, 9].

Учитывая, что пациенты с СД относятся к особой группе в связи с наличием специфических осложнений, предпочтение в терапии отдается ингибиторам ФДЭ-5 типа (иФДЭ-5), которые являются модуляторами эрекции, селективно ингибируя фермент ФДЭ-5, не оказывая прямого воздействия на гладкомышечные клетки полового члена, а усиливая действие оксида азота, таким образом регулируя физиологические процессы, отвечающие за возникновение и поддержание эрекции.

С другой стороны, именно применение препаратов иФДЭ-5 у больных СД имеет дополнительное преимущество в виде уменьшения симптомов генитальной нейропатии. Так, в исследовании, в котором приняли участие 16 мужчин с ЭД и СД I типа, осложненного парестезиями и нарушением чувствительности полового члена, получающих на протяжении 3 месяцев иФДЭ5, было отмечено не только полное устранение ЭД у всех пациентов (балл ЭД на фоне терапии 21 [21;22], p<0,001), но и статистически значимое уменьшение жалоб, характерных для генитальной нейропатии, а также улучшение температурной чувствительности полового члена [10].

С другой стороны, АДН усугубляет сосудистая дисфункция, ассоциированная с метаболическими нарушениями, и приводящая к микрои макроангиопатиям.

В 2009 г. группой ученых было проведено исследование, целью которого было изучение влияния ежедневного приема иФДЭ-5 на уровеньмолекулярных маркеров эндотелиальной функции у мужчин с ЭД. В исследование были включены 112 мужчин старше 18 лет, как с изолированной ЭД, так и вследствие СД. Все пациенты получали терапию иФДЭ-5 в дозе 25 мг ежедневно в течение 4-х недель. По результатам исследования, у всех мужчин отмечено достоверное снижение уровня эндотелина-1, увеличение концентрации цГМФ и оксида азота, а также значительное улучшение эректильной функции [11].

В пользу терапии иФДЭ-5 у пациентов с СД говорят также результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного Ling Deyoung и его командой (2012), где была показана высокая эффективность курсового применения иФДЭ-5 для улучшения эректильной функции у пациентов с СД [12], и исследование, проведенное Caterina Mammi (2011), демонстрирующее достоверное улучшение NO-синтетической активности эндотелиоцитов в условиях инсулинорезистентности у больных с СД [13].

По данным литературы, всё больший интерес исследователи проявляют к нейропротекторнму действию иФДЭ-5. Так, в ряде публикаций приводятся данные об эффективности препаратов из группы иФДЭ-5 при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных процессах [14], а также описаны случи положительной динамики на фоне терапии препаратами данной группы у пациентов с дистальной диабетической нейропатией [15]. 

С учётом ведущей роли нарушения эндотелиальной функции в развитии эректильных расстройств у пациентов с СД I типа, необходима высокоточная методика для определения состояния эндотелия. На сегодняшний день наиболее современным неинвазивным методом такого исследования является определение индекса реактивной гиперемии с помощью аппарата EndoPat™ (Itamar, США). Так как положительный эффект от терапии препаратами иФДЭ-5 напрямую зависит от выраженности эндотелиальной дисфункции, её верификация имеет прогностическую ценность и может способствовать индивидуализированному подходу к выбору лечения.

Цель исследования — диагностика периферической нейропатии при ЭД, обусловленной СД I типа, и оценка эффективности иФДЭ-5 в её лечении.

Материалы и методы

Проведено исследование оценки эффективности курсового приема иФДЭ-5 у пациентов с ЭД вследствие СД I типа у 40 мужчин в возрасте 25,7±6,1. Длительность течения СД I типа 18±9,7 лет. Всем пациентам проводили предварительную коррекцию уровня гликемии путем индивидуального обучения и оптимизации инсулинотерапии. Средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в группе наблюдения составил 7,1±1,3%.

Всех пациентов обследовали в следующем объеме: общеклинический анализ крови, общеклинический анализ мочи, гликированный гемоглобин, биохимический анализ крови, гормоны крови, допплерография сосудов полового члена, нейромиография малоберцового нерва и полового нерва (исходно и после курса терапии иФДЭ5), оценка эндотелиальной функции на аппарате EndoPat™ (исходно и после курса терапии иФДЭ5), анкетирование по шкале МИЭФ-5 (исходно и после курса терапии иФДЭ-5).

При исследовании эндотелиальной функции определяли индекс реактивной гиперемии (ИРГ), представляющий собой соотношение показателей преи постокклюзионного тонуса периферических артерий (ПАТ) [16]. Результат исследования получали в виде ИРГ, нижний предел которого в норме составляет 1,67. Данное значение было определено Bonetti и соавторами при сравнении метода EndoPAT ™ с катетеризацией коронарных артерий, которая является стандартом определения эндотелиальной дисфункции. Показатели ниже 1,67 свидетельствуют о наличии эндотелиальной дисфункции, а значение в интервале от 1,67 до 2 определяется как серая зона. ИРГ выше 2 говорит о нормальной функции эндотелия. При использовании границы нормы ИРГ в 1,67 чувствительность EndoPAT ™ составляет 82%, а специфичность 77% [16].

Эндотелиальная дисфункция носит генерализованный характер, поэтому результаты, полученные с пальцевых датчиков, высокоинформативны и достоверны (рис. 1).

Рисунок 1. Положение рук пациента и расположение датчиков на пальцах при исследовании на аппарате EndoPat™.

Длительность исследования составляла 15 мин., после чего осуществляли расчет состояния эндотелиальной функции у больного.

С целью комплексной оценки тяжести диабетической полинейропатии и УДН всем 40 пациентам проводили нейромиографическое исследование с определением скорости проведения нервного импульса (скорость распространения возбуждения, СРВ) по нервным волокнам нижних конечностей (n. рeroneus dexter, n.peroneus sinister) и nervus pudendus на аппарате Nicolet Viking IV P (Nicolet Biomedical, США).

Исследования проводились до назначения терапии иФДЭ-5 и через 4 недели лечения.

Из элементов описательной статистики вычислялись среднее арифметическое значение (М), стандартная ошибка среднего (m), число наблюдений (n) – для количественных признаков; доли и проценты пациентов с тем или иным показателем – для качественных признаков. Статистическая значимость различий количественных признаков была оценена с использованием непараметрических (серийный критерий (S), критерии Mann-Whitney и Вилкоксона) и параметрических (t-критерий Стьюдента для зависимых и независимых групп) методов. При этом статистически значимыми считали отличия при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Исходно все обследованные мужчины предъявляли жалобы на ухудшение качества эрекции различной степени тяжести. У 30 (75,0%) мужчин, по данным обследования на аппарате EndoPat™, определяли эндотелиальную дисфункцию (показатели ИРГ 1,45±0,16). В диапазоне серой зоны (ИРГ 1,79±0,13) ИРГ выявляли у 7 мужчины (16,6%). Значения ИРГ, свидетельствующие о нормальном функционировании эндотелия, выявлены в 3 наблюдениях (8,4%).

Предварительно определяли наиболее эффективную и безопасную дозу препарата, которую в дальнейшем считали базовой для терапии УДН. Для этого 9 пациентам с ЭД вследствие СД I типа, сопоставимым по возрасту, длительности и характеру течения СД I типа, тяжести ЭД и степени компенсации, с исходно диагностированной эндотелиальной дисфункцией, коротким курсом в 1 неделю был назначен ежедневный прием иФДЭ-5 в дозе 25 мг 1 раз в день (n=3), 50 мг 1 раз в день (n=3) и 75 мг 1 раз в день (n=3). По истечении семидневного курса всем пациентам было проведено повторное тестирование на аппарате Endo Pat™, по результатам которого было установлено, что наиболее эффективен прием препарата в дозе 50 мг 1 раз в сутки. При этом отсутствовали побочные эффекты (снижение АД, гиперемия лица и шеи, головная боль).

На рис.унке 2 представлены результаты исследования эндотелиальной дисфункции после приема иФДЭ-5 в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Отображена средняя амплитуда периферического артериального тонуса до и после окклюзии на тестируемой руке и контрольной руке; в нижней части изображения указано время базового тестирования, окклюзии и постокклюзионного периода, а также расчетный ИРГ, который используется для оценки состояния эндотелиальной функции.

Рисунок 2. Результат исследования эндотелиальной функции после семидневного приема иФДЭ-5 в дозе 50 мг 1 раз в день

Через 28 дней терапии при повторном исследовании эндотелиальной функции получены следующие данные: при обследовании на аппарате Endo Pat™ эндотелиальная дисфункция (показатели ИРГ ниже 1,67) была выявлена у 6 пациентов (16,6%), в диапазоне серой зоны (показатели ИРГ от 1,67 до 2) ИРГ был зарегистрирован у 14 человек (33,4%). Данные, свидетельствующие о нормализации функционирования эндотелия. были получены у 20 больных (50,0%).

По данным стимуляционной нейромиографии нижних конечностей у всех 40 пациентов до терапии отмечалось снижение амплитуды М-ответа, увеличение резидуальной латентности. Показатели СРВ по n.peroneus варьировались от нормальных для данного нерва до выраженного снижения скорости проведения нервного импульса по нервному волокну ниже нормативных значений. Данные нейрофизиологического исследования проводимости по n. рeroneus до и после терапии иФДЭ-5 представлены в таблице 1.

Таблица 1. Показатели стимуляционной нейромиографии n.peroneus у пациентов с СД 1 типа до и после терапии иФДЭ-5

По данным нейромиографического исследования полового нерва, у этих же мужчин выявлено снижение СРВ по нервному волокну n. рudendus ниже нормативных значений, уменьшение амплитуды М-ответа, увеличение резидуальной латентности и высокий порог вызывания М-ответа. Это весьма характерно для аксонально-демиелинизирующего процесса, который лежит в основе диабетической полинейропатии. Данные нейрофизиологического исследования проводимости n. pudendus до и после терапии иФДЭ-5 представлены в таблице. 2.

Таблица 2. Показатели стимуляционной нейромиографии n.pudendus у пациентов с СД I типа до и после терапии иФДЭ-5

Полученные результаты нейромиографического исследования СРВ по n.peroneus и n. pudendus подтвердили наличие исходно у всех пациентов диабетической нейропатии как дистальной, так и урогенитальной форм. Повторное тестирование после терапии показало достоверную положительную динамику в течении УДН у наших пациентов.

Согласно Ррезультатам анкетирования пациентов по шкале МИЭФ-5, исходно у всех пациентов имела место ЭД различной степени тяжести. При анализе результатов повторного анкетирования после терапии отмечалось улучшение эректильной функции и прирост суммарного балла по шкале МИЭФ-5 (табл. 3).

Таблица 3. Результаты анкетирования пациентов по шкале МИЭФ-5 исходно и через 4 недели терапии иФДЭ-5 типа

Проведенное исследование показало целесообразность использования препаратов из группы иФДЭ-5 с целью улучшения не только качества эрекции у пациентов с СД I типа, но и эндотелиальной функции и состояния периферических нервов, о чем говорят результаты нейромиографических исследований и исследований на аппаратном комплексе EndoPat™. Обследование таких пациентов должно включать оба этих метода, так как у пациентов с СД развитие диабетической нейропатии неразрывно связано с эндотелиальной дисфункцией.

Полученные данные нейромиографического исследования, свидетельствующие о сочетании дистальной и урогенитальной форм диабетической нейропатии, могут иметь прогностическое значение для таких пациентов, так как выявление одной из форм диабетической нейропатии может быть косвенным признаком наличия и других неврологических диабетических осложнений.

Важно отметить, что неэффективность препарата отмечалась у пациентов с ЭД тяжелой степени и наиболее тяжелым течением СД с длительными периодами декомпенсации.

Ограничения проведенного исследования заключаются в малой выборке и отсутствии плацебо-контролируемой группы.

Выводы

1. Учитывая высокую частоту развития эндотелиальной дисфункции и ее генерализованный характер у пациентов с ЭД вследствие СД, всем больным СД целесообразно проводить исследование состояния эндотелия.

2. Принимая во внимание ведущую роль эндотелиальной дисфункции в развитии диабетической нейропатии, пациентам с ЭД и СД I типа может рекомендоваться проведение нейромиографического исследования в комплексе с исследованием эндотелиальной функции.

3. Препараты из группы иФДЭ-5 при курсовом приеме могут считаться высокоэффективными в восстановлении эндотелиальной функции сосудов, а также обладать нейропротекторным эффектом, что особенно актуально для пациентов с СД 1 типа.

4. С целью индивидуализации лечения и подбора дозы препарата, необходимо предварительное тестирование дробными дозами, что удобно выполнять таблетированными формами с разделительной риской. Данная возможность сопровождается к тому же и существенным экономическим эффектом.

Заключение

Результаты исследования продемонстрировали позитивные итоги терапии нейрогенной формы ЭД у больных СД I типа препаратами из группы иФДЭ-5, которые заключаютеся не только в повышении качества эрекции, но и в улучшении проводимости нервного импульса по нервным волокнам у данной категории пациентов. Дальнейшие исследования в этой области с более длительным периодом наблюдения и большим количеством больных позволят более детально изучить данную проблему и определить место иФДЭ-5 в комплексной терапии диабетической полинейропатии.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Эндокринология: национальное руководство. Под редакцией Дедова И.И., Мельниченко Г.А. М.; 2009.

2. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. DiabeƟ c autonomic neuropathy. Diabetes Care. 2003;26(5):15531579.

3. Роживанов Р.В., Акимова А.Н., Дубский С.А., Курбатов Д.Г., Дедов И.И. Особенности заболеваний мочеполовой системы при сахарном диабете. Сахарный диабет. 2009;12(2):40-45. doi: 10.14341/2072-0351-5396

4. Berrada S, Kadri N, Mechakra-Tahiri S, Nejjari C. Prevalence of erecƟ le dysfuncƟ on and its correlates: a populaƟ on-based study in Morocco. Int J Impot Res. 2003;15(Suppl1):3-7. doi: 10.1038/sj.ijir.3900968

5. Роживанов Р.В., Сунцов Ю.И. Эректильная дисфункция у больных диабетом в Российской Федерации. Трудный пациент. 2005;(9): 31-35.

6. Nisén HO, Larsen A, Lindström BL, Ruutu ML, Virtanen JM, AlŌ han OS. Cardiovascular refl exes in the neurological evaluaƟ on of impotence. Br. J. Urol. 1993;71(2):199203.

7. Lincoln J, Crowe R, Backlay PF, Pryor JP, Lumley JS, Burnstock G. Changes in the vipergic, cholinergic and adrenergic innervaƟ on of human penile Ɵ ssue in diabeƟ c and nondiabeƟ c impotent male. JUrol. 1987;137:1053-9.

8. Hecht MJ, Neundörfer B, Kiesewetter F, Hilz MJ. Neuropathy is a major contributing factor to diabetic erectile dysfunc tion. Neural Res. 2001;23(6):651-4. doi: 10.1179/016164101101198965

9. Hara ti Y. Diabetes and the nervous syste/. Endocrinol. Metab. Clin.N.Am. 1996;25(2):325-59..

10. Курбатов Д.Г., Роживанов Р.В. Возможности терапии генитальной нейропатии ингибиторам фосфодиэстеразы 5 типа у больных сахарным диабетом. Урология 2009;55 :48-49.

11. Konstantinopoulos s, Giannitsas s, Athanasopoulos s, Spathas D& Perimenis s. The impact of daily sildenafil on levels of soluble molecular markers of endothelial function in plasma in patients with erectile dysfunction. Expert Opinion On Pharmacotherapy.(200):10(2;.155160. doi: 10.1517/14656560802678211

12. Deyoung L, Chung E, Kovac JR, Romano W, Brock GB. Daily use of sildenafil improves endothelial function in men with type 2 diabetes. J. Androl. 2012;;33(2):176-80. doi: 10.2164/jandrol.111.01336.

13. Mammi C, Pastore D, Lombardo MF, Ferrelli F, Caprio M et al. Sildenafil reduces insulin-resistance in human endothelial cells. PLoS One. 2011;6(1):e14542. doi: 10.1371/journal.pone.001454.

14. Sabayan B, Zamiri N, Farshchizarabi S, Sabayan B. Phosphodiesterase-5 inhibitors: novel weapons against Alzheimer’s disease?

15. Int. J. Neurosci. 2010;120(12):746-51. doi: 10.3109/ 00207454.2010.52038.

16. Hackett G. PDE5 inhibitors in diabetic peripheral neuropathy. Int. J. Clin Pract. 2006;60(9):1123–6. doi: 10.1111/j.1742-1241.2006.01087.x

17. Ефремов Е.А., Дорофеев С.Д, Мельник Я.И, Куликов А.О., Красняк С.С. Высокоточное исследование системной эндотелиальной функции в комплексе диагностики эректильных нарушений. Экспериментальная и клиническая урология. 2013; 3).79-82.

Статья опубликована  журнале "Вестник урологии" №1 2017, стр. 5-11