Бесплодие – актуальная и социальная значимая проблема. Примерно в половине случаев при обследовании пар, обратившихся за медицинской помощью в связи с безуспешными попытками зачатия, выявляют факторы, свидетельствующие о снижении фертильности мужчин. Актуальность проблемы мужского репродуктивного здоровья нарастает – за последние три десятилетия общее количество и концентрация сперматозоидов в эякуляте у мужчин в развитых странах мира снизилось на 50–60%, а в России с 2000 по 2018 гг. было отмечено двукратное увеличение общего количества пациентов мужчин с диагнозом «Мужское бесплодие».
И.А. Корнеев
д.м.н., профессор кафедры урологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Известно, что бесплодие у мужчин может быть связано с наличием врожденных аномалий развития мочеполовой системы, а также стать следствием ряда заболеваний (инфекционно- воспалительных, эндокринных, аутоиммунных, онкологических и др.) или дисфункций (эректильной, эякуляторной). В то же время у 30–60% пациентов результаты клинического обследования не позволяли выявить причину снижения репродуктивной функции, в связи с чем такое бесплодие относили к категории идиопатического. Дальнейшие исследования в этой области показали, что к идиопатическому мужскому бесплодию, как правило, приводят нераспознанные при базовом клиническом обследовании патологические процессы приводящие к нарушению функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и сперматозоидов, патологическим изменениям целостности хромосомного аппарата и формированию генетических дефектов и др. По мнению экспертов, у мужчин с идиопатическим мужским бесплодием часто наблюдается оксидативный стресс, вызванный формированием активных форм кислорода (АФК) и недостаточно эффективным функционированием антиоксидантной системы.
Особый интерес представляют работы, продемонстрировавшие, что для обеспечения мужской фертильности необходима нормальная регуляция сперматогенеза в яичках, в которой важную роль играют белки и пептиды (протеом, пептидом). Авторам этих публикаций удалось установить, что эту регуляцию обеспечивает несколько тысяч биологически активных белковых молекул, способных оказывать влияние на экспрессию колирующих сперматогенез генов, а изменения соотношения и концентрации пептидов могут приводить к снижению фертильности и нередко наблюдаются у пациентов, состоящих в бесплодных браках. Ключевую роль в поддержании равновесной протеомной среды играют клетки Сертоли, в которых происходит синтез белков, необходимых для формирования клеточных мембран и регуляторных пептидов, однако, важен также опосредствованный полипептидными молекулами информационный обмен с тестостерон- продуцирующими клетками Лейдига.
Исследования последних лет показали, что снижение способности мужчины к зачатию может также наблюдаться под действием неблагоприятных химических и физических факторов окружающей среды (пестицидов, бифенилов, тяжелых металлов, высоких температур, ионизирующего излучения, загрязнения воздуха и др.), образа жизни (злоупотребление алкоголем, курение, употребление наркотиков, питание с недостаточным содержанием витаминов и др.), а также сопутствующих системных заболеваний, сопровождающихся нарушениями углеводного и жирового обмена. Эти факторы могут оказать негативное влияние на механизмы регуляции сперматогенеза в мужском организме, способствовать избыточной продукции активных форм кислорода (АФК), нарушать функцию клеток Сертоли, сперматозоидов, приводить к фрагментации содержащихся в них молекул ДНК, они также способны приводить к нарушению протеомной среды, что, в свою очередь, может снижать качество спермы и вероятность наступления беременности.
Влияние неблагоприятных для репродуктивной системы факторов можно заподозрить на этапах сбора анамнеза и объективного обследования мужчин, однако, в последние годы также появились новые методы расширенной и углубленной лабораторной диагностики эякулята, позволяющие сделать вывод о функциональных характеристиках сперматозоидов и качестве их хромосомного аппарата. Согласно методическим указаниям, выпущенным под эгидой Всемирной организации здравоохранения в 2021 г., многие из этих тестов пока еще не рекомендованы к широкому применению в клинической практике. Очевидно, что по мере накопления опыта их использования в научно-исследовательских работах и систематизации полученных знаний постепенно появится возможность получить необходимые для их включения в клинические рекомендации уровни достоверности доказательств. Кроме того, в условиях лабораторий вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) стало возможным выполнить генетическое тестирование эмбрионов на этапе, предшествующем переносу, что дало возможность снизить риск передачи генетических заболеваний потомству.
Наряду с совершенствованием методов диагностики, направленных на выявление причин снижения фертильности и функционально состоятельных гамет и эмбрионов специалисты по репродуктивной медицине широко используют различные методы подготовки мужчин к зачатию (преконцепционной подготовки), а также ищут новые способы лечения мужчин, направленные на повышение их репродуктивного потенциала. Согласно клиническим рекомендациям всем мужчинам, у которых в ходе обследования по поводу бесплодия были выявлены снижающие фертильность заболевания, показано лечение, способствующее восстановлению способности к зачатию естественным путем. К ним относятся пациенты с гипогонадизмом, варикоцеле, инфекционно-воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы, а также системными заболеваниями, сопровождающиеся нарушениями углеводного и жирового обменов. Преконцепционная подготовка также необходима мужчинам, у которых были выявлены неблагоприятные факторы образа жизни и окружающей среды, устранение или нейтрализация воздействия которых может привести к улучшению показателей эякулята, в частности, функционального состояния сперматозоидов.
Ключевые положения, определяющие подходы к этим категориям больных закреплены в клинических рекомендациях «Мужское бесплодие», разработанных междисциплинарной экспертной группой Российского общества урологов и одобренных в 2021 г. научно-практическим советом Минздрава РФ. Подготовка этих пациентов к зачатию нередко требует взаимодействия урологов, терапевтов, эндокринологов, генетиков и гинекологов для выбора метода лечения и определения его сроков с учетом репродуктивного потенциала жены.
У мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом возможна нормализация репродуктивной функции на фоне лечения препаратами хорионического гонадотропина и менотропинами, однако, следует принять во внимание, что на инициирование сперматогенеза и получение в эякуляте показателей, позволяющих рассчитывать на зачатие естественным путем может потребоваться 1–2 года лечения. Терапию при гипогонадизме проводят под наблюдением врача-эндокринолога, при необходимости производится коррекция дозировок и режима введения лекарственных препаратов. Терапия препаратами тестостерона при мужском бесплодии и у мужчин, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции противопоказана, так как она подавляет секрецию гонадотропных гормонов. У врача- эндокринолога проходят обследование и при наличии показаний получают лечение мужчины с подозрением на дисфункцию щитовидной железы и с гиперпролактинемией. Кроме того, в консультации этим специалистом нуждаются пациенты с избыточным весом и ожирением, которые могут негативно влиять на способность мужчины к зачатию. В последние годы получено все больше доказательств связи между снижением количественных показателей эякулята и появлением абдоминального ожирения и других компонентов метаболического синдрома – дислипидемии, артериальной гипертензии и инсулинорезистентности. Преконцепционную подготовку мужчин с высокими показателями индекса массы тела и назначение им лекарственной терапии, направленной на коррекцию метаболических нарушений и повышение фертильности также рекомендуется проводить при междисциплинарном взаимодействии с врачами эндокринологом и диетологом.
Оперативное лечение по поводу варикоцеле может применяться с целью повышения вероятности зачатия как естественным путем, так и при применении ВРТ. Несмотря на то, что с позиций доказательной медицины наличие причинно-следственной связи между наличием варикоцеле и мужским фактором бесплодия еще предстоит установить, большинство исследователей подтверждают, что хирургическая коррекция клинически значимого варикоцеле может привести к повышению числа, подвижности, доли нормальных форм сперматозоидов и снижению фрагментации содержащихся в них молекул ДНК. Следует отметить, что лекарственное лечение - назначение препаратов, обладающих антиоксидантным действием: L-карнитина, витаминов С и Е, фолиевой кислоты, содержащих цинк минеральных добавок после оперативного лечения по поводу варикоцеле повышало вероятность нормализации параметров спермограммы. В связи с этим в настоящее время специалисты продолжают исследования возможностей преконцепционной подготовки мужчин с варикоцеле без применения операции в расчете на подавление патогенетических механизмов угнетения сперматогенеза, снижения влияния АФК и повышения репродуктивного потенциала.
Известно, что около трети состоящих в бесплодном браке мужчин сообщают о том, что ранее перенесли заболевания, вызванные инфекциями, передающимися половым путем, при этом у таких пациентов часто обнаруживают снижение показателей эякулята. Опубликованы работы, подтверждающие негативное влияние возбудителей этих заболеваний на мужскую фертильность, которое может реализоваться через различные патологические механизмы, нарушающие нормальное функционирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, транспорт спермы, сперматогенез и жизнеспособность сперматозоидов, что свидетельствует о необходимости проявлять у этой категории пациентов настороженность путем назначения им соответствующего обследования. Многие специалисты, изучавшие репродуктивную функцию мужчин с хроническим простатитом отметили, что на фоне этого широко распространенного заболевания наблюдается угнетение жизнеспособности сперматозоидов, а также снижение их общей и прогрессивной подвижности. В то же время оказалось, что лейкоспермия в отсутствии инфекции не сопровождается снижением показателей эякулята или вероятности наступления беременности.
В связи с этим лекарственное лечение целесообразно проводить у бесплодных мужчин лишь при подтверждении наличия инфекционно-воспалительного процесса в половых железах.
Современные представления о распространенности избыточной продукции АФК у мужчин, состоящих в бесплодных браках, способствовали накоплению знаний о применении у них с целью восстановления фертильности антиоксидантов – витаминов, минералов, аминокислот и других органических соединений, которые за счет усиления обменных процессов, активации ядерно- цитоплазматического транспорта, снижения активности воспаления и ослабления аутоиммунных реакций могут снизить окислительный стресс. Несмотря на большое число публикаций, посвященных изучению влияния антиоксидантов на фертильность мужчин, накоплено недостаточно данных для того, чтобы дать основанные на высокой степени достоверности убедительные рекомендации в отношении дозировки, кратности и длительности приема каждого из них. В связи с тем, что для клинического применения доступен большой выбор препаратов, содержащих несколько антиоксидантов в разных дозировках, продолжается поиск оптимального состава для восстановления репродуктивного потенциала у мужчин с различными причинами снижения фертильности и приводящими к бесплодию заболеваниями.
В 2022 г. у российских специалистов по репродуктивной медицине в арсенале средств для комплексной терапии нарушений сперматогенеза, сопровождающихся нарушением фертильности у мужчин, появился лекарственный препарат Фертивелл – комплекс регуляторных полипептидов с молекулярной массой не более 10 кДа, выделенных из семенников половозрелого крупного рогатого скота и обладающих органотропным действием в отношении мужских половых желез.
Фертивелл прошел доклинические исследования, в ходе которых были получены данные об отсутствии токсичности, канцерогенных, эмбриотоксических, мутагенных, иммунотоксических и тератогенных свойств, местнораздражающего и аллергизирующего действий. Кроме того, было подтверждено его тканеспецифическое действие (достоверное увеличение зоны роста эксплантатов семенников и отсутствие влияния на органотипические культуры других органов). В экспериментальной модели радиационного старения на животных препарат восстанавливал нарушенный сперматогенез, достоверно увеличивал количество сперматозоидов и повышал их оплодотворяющую способность. Последующие клинические исследования I фазы с участием здоровых мужчин-добровольцев и исследования II фазы с участием пациентов с нарушениями сперматогенеза подтвердили способность препарата повышать концентрацию и подвижность сперматозоидов в эякуляте, а также безопасность его применения.
По результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого проспективного многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности Фертивелла, проведенного под руководством академика РАН Д.Ю.Пушкаря, у мужчин с нарушениями сперматогенеза был сделан вывод о его превосходящей терапевтической эффективности: удалось достичь терапевтического ответа (т.е. увеличения не менее чем на 20% показателей концентрации и/или доли прогрессивно подвижных форм сперматозоидов в эякуляте по сравнению с исходным уровнем) у 78% пациентов на фоне терапии Фертивеллом и у 32% в группе плацебо. При этом, на фоне лечения препаратом Фертивелл, было отмечено увеличение концентрации сперматозоидов более чем в 3 раза (с разницей в эффектах между группами препарата и плацебо по средним относительным изменениям концентрации сперматозоидов в эякуляте в 5 раз), а также более чем в 2 раза достоверное увеличение абсолютного числа прогрессивно подвижных форм сперматозоидов и в 2,6 раза – морфологически нормальных форм сперматозоидов.
Важным результатом проведенного исследования является демонстрация сохранения терапевтического эффекта после завершения курса лечения не менее 3-х недель, что, вероятно, связано с регуляторным действием введенных пептидов, запускающих каскад реакций и сигнальных процессов с участием клеток Сертоли и клеток Лейдига, продолжающихся после окончания лечения. Рекомендовано вводить препарат внутримышечно 1 раз в неделю на протяжении 10 недель, так как именно такая продолжительность терапии позволяет гарантировать присутствие препарата на протяжении всех этапов созревания сперматозоида и обеспечить улучшение показателей эякулята.
Таким образом, в настоящее время в условиях широкой распространенности факторов, негативно влияющих на мужское репродуктивное здоровье, у специалистов, оказывающих медицинскую помощь мужчинам, состоящим в бесплодном браке, имеется значительный арсенал средств, применение которых позволяет рассчитывать на улучшение показателей эякулята и зачатие как естественным путем, так и в результате применения ВРТ. Очевидно, что продолжение исследований в этой области и, в частности, изучение эффективности препарата Фертивелл у мужчин с различными причинами бесплодия будет способствовать расширению представлений о возможностях преконцепционной лекарственной подготовки мужчин к зачатию и преодолению проблемы бесплодия в целом.
ЛИТЕРАТУРА
Источник: http://rusmh.org/images/content/gmu/mu-2022-4.pdf
Комментарии