Несмотря на то что в этом году XVI Конгресс «Мужское здоровье» прошел в формате on-line, мероприятия, состоявшиеся в течение трех дней, отличались широким разнообразием и активным участием в них слушате­лей. Одной из таких сессий стала «Школа мужского бесплодия», в рамках которой докладчики рассказали о методах диагностики и возможностях терапии при мужском факторе бесплодия.

Насколько непроста проблема мужского бесплодия

Врач уролог-андролог, к.м.н., врач высшей категории клиники вспомогательных репро­дуктивных технологий «Дети из пробирки» Ольга Николаевна Сэпп напомнила о том, что бесплодный брак является социально значимой проблемой: по данным ВОЗ, сегодня в мире уже почти 190 млн человек обратились за медицинской помощью по поводу беспло­дия, при этом число бездетных пар неуклонно возрастает, ежегодно регистрируется более 2 млн новых случаев бесплодия.

«Существуют определенные проблемы при сборе эпидемиологических данных о мужском бесплодии, – отметила доктор О.Н. Сэпп. – В известные опросы включаются только муж­чины, планирующие зачатие и не использу­ющие контрацепцию. Информация о числе бесплодных мужчин, которые никогда не уча­ствовали в незащищенных половых контактах, отсутствует. В регионах, где имеются культу­рологические и патриархальные препятствия (Ближний Восток, Северная Африка) информа­ция о мужском бесплодии в целом отсутствует. Мужчины отказываются проходить оценку фертильности, ведь для них причиной бес­плодия, как правило, является женщина. А многоженство и местные традиции позволяют бесплодному мужчине приводить брата или родственника для оплодотворения жены, чтобы сохранить свой статус в глазах сообще­ства. Имеются отличия в эпидемиологической оценке бесплодия по срокам отсутствия зача­тия: в ряде клинических исследований это не 1 год, а 5 лет. Кроме того, мужское бесплодие не всегда определяется как заболевание, что приводит к искажению данных статистики». Докладчик сообщила, что мужское бесплодие выступает в качестве единственного фактора в 30% случаев, внося в совместный фактор (вместе с женским) еще 20%.

«Современные клиницисты рассматривают в качестве предиктора мужского здоровья спермограмму – биомаркер потенциала муж­ской фертильности, – сказала доктор О.Н. Сэпп. – Около 10% генома человека участвуют в процессе воспроизводства, поэтому гене­тические мутации могут оказывать влияние не только на мужскую фертильность, но и на физиологические процессы организма: раз­витие муковисцидоза, синдрома Линча, риски заболеваний при синдроме Клайнфельтера и др. Синдром тестикулярной дисгенезии возни­кает в результате нарушения эмбрионального и гонадного развития плода и приводит к возникновению патозооспермии, гипоспадии, крипторхизма, рака яичек. Мужчины с нару­шениями фертильности имеют более высокий риск развития ревматоидного артрита, рас­сеянного склероза, псориаза, аутоиммунного тиреоидита, ишемической болезни сердца. Исследователи США обнаружили рост более чем на 46% онкологических заболеваний у бесплодных мужчин по сравнению с фер­тильными».

Доктор О.Н. Сэпп напомнила, что из множе­ства предполагаемых на сегодняшний день причин, вызывающих нарушение функции сперматозоидов, повреждение ядерной ДНК является наиболее изученной и все более признаваемой в качестве ключевого фактора, влияющего на качество эмбриона, его раз­витие и имплантацию. «Оксидативный стресс является ведущей причиной ультраструктур­ных изменений сперматозоидов, приводящей к одно- и двухцепочечным разрывам молекул ДНК, нарушению упаковки хроматина, микро­делециям хромосом, мутации генов, – сказала Ольга Николаевна. – Около 8% бесплодных мужчин имеют аномальную целостность ДНК, несмотря на нормальные параметры спер­мы. При наличии более 40% фрагментации ДНК вероятность оплодотворения in vitro и с помощью внутриматочной инсеминации практически сведены к нулю. При нарушении целостности ДНК более чем на 30% можно спрогнозировать до 40% выкидышей».

Подробно остановившись на пробле­ме идиопатического мужского бесплодия, докладчик сообщила о возможных причинах и молекулярных механизмах, лежащих в его основе: по литературным данным, ими явля­ются оксидативный стресс, фрагментация ДНК сперматозоидов, протеомные нарушения сперматозоидов, мутации генов. «За послед­ние 10 лет пристальное внимание уделяется генетическим факторам мужского бесплодия – «отцовскому эффекту», когда в результате нарушения мужского генома возникают ген­ные изменения ДНК, хромосомные изменения (структуры и числа), фрагментация ДНК. Все больше появляется свидетельств тому, что идиопатическое бесплодие имеет генети­ческую природу, а в его основе лежат нару­шения в экспрессии генов яичка, – отметила докладчик. – В дополнение к изученным при­чинам развития астенозооспермии, тератозо­оспермии, олиго- и азооспермии выявлены редкие дефекты генов, которые участвуют в сперматогенезе, и мутации которых приводят к олиго- и азооспермии (TEX1, TEX15, MCM8, SYCE1 ZMYND15, TAF4B), тератозооспермии (макрозооспермии – AURKC, глобозооспермии – DPY19L2, множественным морфологическим аномалиям жгутиков – MMAF-DNAH1), асте­нозооспермии (CATSPER1, CATSPER2, SEPT12, SLC26A8)».

Терапия мужского бесплодия: уровень ФСГ очень важен

Профессор, д.м.н., врач уролог-андролог высшей категории, ведущий научный сотруд­ник Национального медицинского исследо­вательского центра акушерства, гинеколо­гии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Владимир Александрович Божедомов напомнил коллегам о препаратах, эффектив­ность которых в терапии мужского бесплодия в форме олиго-, астено и/или тератозооспер­мии была пересмотрена на основании совре­менных исследований.

«Несмотря на то что рилизинг-гормоны рекомендованы для пациентов, у которых нарушена работа гипоталамуса или рецепция рилизинг-гормона гипофизом, от этой терапии сегодня все чаще отказываются как от слож­ной, дорогой и неэффективной, – сообщил профессор В.А. Божедомов. – Хорионический гонадотропин тоже неэффективен при лече­нии мужского бесплодия: все исследователь­ские работы говорят о том, что повышение уровня тестостерона у пациента на фоне такой терапии ничего не меняет. Более того: высо­кий уровень тестостерона у пациентов с бес­плодием связан с нарушением регуляции, т.к. уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеотропного гормона (ЛГ) у них повышаются параллельно. Поэтому главной причиной бесплодия является вовсе не низ­кий уровень тестостерона, а нарушение спер­матогенеза. Относительно применения ФСГ в терапии мужского бесплодия мета-анализы показали, что при этом повышается число сперматозоидов у пациента и увеличиваются шансы на беременность его партнерши, одна­ко данные по родам пока неубедительны. Еще один вариант, который никогда не следует применять при лечении мужского бесплодия – это андрогены ни низкодозные, ни высоко­дозные, которые к тому же способны привести к стерильности. Антиэстрогены могут быть эффективны за счет того, что при блокаде рецепторов эстрогенов в гипоталамусе они повышают продукцию гонадотропинов, в результате чего повышается концентрация и подвижность сперматозоидов, однако на качество сперматозоидов такая терапия не влияет. Антиоксиданты являются очень популярной группой препаратов, по поводу которых было проведено несколько крупных мета-анализов. В них было показано, что эти препараты улучшают количественные пока­затели спермограммы, шансы на беремен­ность партнерши и рождение детей. Однако эксперты отмечают, что полученные данные обладают низким уровнем доказательности и не позволяют делать далеко идущие выводы».

Далее докладчик рассказал о рандомизиро­ванном исследовании, проведенном им и его коллегами по поводу терапии 160 пациентов с идиопатическим бесплодием гидрофильными и липофильными нутриентами. «Мы реши­ли сравнить, какие из антиоксидантов более эффективны, водорастворимые или жирора­створимые, – сообщил он. – Оказалось, что водорастворимые компоненты привели к улуч­шению количественных показателей спермо­граммы, также концентрация сперматозоидов возросла на 16 млн, а вот жирорастворимые компоненты к улучшению таких показателей не привели. При оценке фрагментации ДНК спер­матозоидов оказалось, что достигнутые улуч­шения были идентичны при использовании как водорастворимого, так и жирорастворимого антиоксиданта. Однако и в контрольной груп­пе были получены аналогичные результаты: для улучшения показателей было достаточно настроить мужчину на отказ от курения, алко­голя, посещения горячей ванны и сауны. Вывод был сделан следующий: образ жизни в такой же степени улучшает фрагментацию ДНК спер­матозоидов, как и лечение антиоксидантами. Кроме того, при терапии нутриентами следует учитывать уровень оксидативного стресса: если его нет, то бессмысленно назначать такие лечебные комплексы, а максимальный эффект от терапии может быть получен при среднем уровне оксидативного стресса. Таким образом, стало ясно, что антиоксидантные комплексы работают только в определенном диапазоне радикалов в сперме, поэтому перед примене­нием таких препаратов желательно провести исследование спермы».

Говоря об алгоритме ведения мужчин с различными спермиологическими диагнозами, профессор В.А. Божедомов обратил внимание коллег на главное: «Когда у пациента исходно низкий уровень ФСГ, его можно отнести к пер­спективной группе пациентов и назначить ему препараты гонадотропинов и антиэстрогенов: тогда в большинстве случаев будет получен хороший эффект от лечения. При высоком уров­не ФСГ (более 12–15 мМЕ/мл) лекарственная терапия будет неэффективной, и такую супруже­скую пару необходимо сразу ориентировать на вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) или интрацитоплазматическую инъек­цию сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ). Но это не означает, что любое лечение следует исключить, если у мужчины присут­ствует оксидативный стресс, надо постараться его уменьшить, т.к. в программах ВРТ отри­цательные показатели фрагментации ДНК сперматозоидов часто приводят к замершим беременностям и аномалиям развития у плода».

Выбор метода ВРТ при мужском факторе бесплодия

Профессор кафедры акушерства и гинеко­логии РУДН и РНИМУ, директор клиники «ВРТ- Дети», президент Ассоциации клиник вспо­могательных репродуктивных технологий, профессор, д.м.н. Эмма Врамовна Вартанян сообщила о том, что при правильном выборе тактики лечения у бесплодной супружеской пары могут родиться абсолютно здоровые дети. «По результатам спермограммы всегда можно определить репродуктивные функции мужчины, а при наличии в ней нарушений требуется рас­ширение алгоритма обследования, – отметила докладчик. – Объем дополнительного обследо­вания включает в себя определение иммуноло­гических факторов бесплодия: у женщин – это анализы на антиспермальные антитела (АСАТ), волчаночный антикоагулянт, антифосфолипид­ные антитела (АФА) и антитела к хорионическо­му гонадотропину человека (ХГЧ), а у мужчин – проведение смешанного антиглобулиново­го теста (MAR-теста). Также важно определить генетические факторы бесплодия: у женщин – это инактивация или ломкость Х-хромосомы, у мужчин – анализ AZF-региона Y-хромосомы, анализ SRY-гена и фрагментация ДНК сперма­тозоидов. Кроме того, необходимо провести кариотипирование супругов (цитогенетическое исследование) и их HLA-типирование».

Когда необходимо направлять супружескую пару в клинику репродуктивной медицины? Отвечая на этот вопрос, Эмма Врамовна сказа­ла следующее: «Если возраст женщины более 35 лет, то при снижении у нее овариального резерва и присоединении мужского фактора бесплодия».

Далее профессор Э.В. Вартанян подробно остановилась на методах ВРТ при лечении бес­плодия в браке. Среди них она назвала искус­ственную инсеминацию, ЭКО, ИКСИ, морфологи­ческий отбор сперматозоида для ИКСИ (ИМСИ), отбор функционально активного сперматозоида для ИКСИ (ПИКСИ), биопсию яичка и придат­ка яичка, криоконсервацию сперматозоидов, эмбрионов и ткани яичка, преимплантацион­ную генетическую диагностику эмбриона (ПГТ), донорство сперматозоидов. Она также поясни­ла, что искусственная инсеминация проводится путем введения спермы в цервикальный канал/ полость матки и может выполняться в есте­ственном цикле или с применением индукторов суперовуляции. По рекомендациям ВОЗ, при безуспешном лечении любой формы бесплодия у мужчины в течение 1–2 лет показано проведе­ние ЭКО, перед которым необходимо улучшить параметры спермограммы. С этой целью может проводиться аспирация сперматозоидов из яичка или их придатков.

Остановившись на описании эмбриоло­гических технологий при мужском факторе бесплодия, профессор Э.В. Вартанян сообщи­ла: «При ИКСИ оплодотворение яйцеклетки проводится единичным сперматозоидом, а показаниями к проведению процедуры явля­ются субфертильная сперма, олигоспермия, азооспермия, неспособность сперматозоидов к оплодотворению. Для проведения ИМСИ необ­ходима морфологическая оценка подвижных сперматозоидов при увеличении в 6600 раз, а показаниями к осуществлению процедуры являются две и более неудачные попытки ИКСИ и высокий уровень тератозооспермии. Во время ПИКСИ селекция сперматозоида проводится на основании его морфологических признаков и оценки зрелости. Показаниями для проведения ПИКСИ являются неудачные попытки ИКСИ, высокий уровень тератозооспермии, эмбрионы плохого качества в предыдущих попытках ЭКО. Основными показаниями для ПГТ являются следующие: возраст потенциальных родителей более 35 лет, случаи рождения детей с врож­денными нарушениями в анамнезе у супругов, сбалансированные хромосомные аберрации в кариотипе у супругов, две или более неудачных попыток ЭКО в анамнезе, анамнез невына­шивания беременности, анамнез пузырного заноса. С помощью ПГТ у эмбриона выявля­ются болезнь Гоше, анемия Фанкони, болезнь Геттингтона, торзионная дистония, нейрофи­броматоз, поликистоз почек, синдром Дауна, синдром Эдвардса, синдром Альперта, синдром Х-ломкой хромосомы, муковисцидоз, гемофи­лия, фенилкетонурия, пигментозный ретинит, миодистрофия, ахондроплазия и многие другие генетические заболевания».

В отношении выбора метода преодоле­ния мужского бесплодия Эмма Врамовна в заключение своего доклада сказала: «Методы могут быть самыми разными, а при наличии азооспермиии (если уровень гормонов в норме и существует возможность получить сперматозоиды после аспирации), пациента следует готовить к биопсии яичка».