Э. Фридман
Медицинский Центр имени Хаима Шибы; Тель-Авив, Израиль Тель-Авивский университет Рамат-Ган; Израиль
Современная медицина проходит революционный этап в своем развитии [1]. И эта «революция» в первую очередь отражается в переходе от стандартных методов диагностики и лечения, основанных на статистических данных больших групп больных, к персональной/»таргетной» терапии, когда каждый больной будет получать лечение, подобранное лично для него. Поэтому на данном этапе развития резко повышается значимость роли патологической анатомии как узкой медицинской специальности, отходящей от функции контроля качества диагностики и лечения после смерти и приходящей к активному участию в процессе лечения больного путем точной диагностики различных процессов. Такая «лечебная» роль патологии расширяется еще и ее возможностями прогнозировать биологическое поведение опухолей на основе морфологических данных и специальных маркеров, а также предсказывать реакцию на тот или иной вид лечения для подбора более точных методов терапии.
Годами сложившиеся представления и традиция, в том числе и с помощью средств массовой информации (СМИ), книг, театра и кино, создали ошибочное общественное мнение, что патологоанатом – это врач, который занимается только посмертной диагностикой, т.е. производит вскрытия. Большинство пациентов даже не представляют, когда и кем выносится диагноз, во многом определяющий их судьбу. Да и сами клиницисты тоже порой очень слабо представляют специфику работы патологоанатома. До сих пор в представлении большинства пациентов и клиницистов патологоанатомическая лаборатория — нечто вроде «черного ящика», в который закладывают материал, а на выходе «волшебным образом» получается диагноз. Причем никто «не знает и не догадывается», что постановка патологического диагноза — сложный многоэтапный индивидуализированный процесс, подконтрольный опытным специалистам, прошедшими специальную и многолетнюю подготовку, которые обязаны учитывать множество фактов, в том числе и клиническую информацию. Этот процесс очень субъективен и отражает личность и психологию самого патоморфолога.
С другой стороны, в большинстве случаев сами патологи тоже не утруждают себя попытками наладить контакт с клиницистами и понять, каких результатов они ждут, посылая материал на исследование.
В 2014 г. отмечалась 130-я годовщина [2] публикации Grawitz, в которой утверждалось, что рак почки имеет надпочечноe происхождениe (отсюда название «гипернефрома»). Споры продолжались до середины двадцатого столетия, когда развитие электронного микроскопа дало окончательные доказательства, что эти опухоли происходят из канальцевого эпителия почки, как утверждал Вирхов. Этот период противоречий вокруг ‘hypernephroma’ дал развитие патологической анатомии, а также стал точкой утверждения уропатологии, как правомочной субспециализации в патологии.
В течение этого периода были разработаны множественные классификации опухолей органов мужской мочеполовой системы, оценки степени гистологической дифференциации злокачественных опухолей, которые вошли в практику. Введение иммуногистохимии и недавнее появление цитогенетических методов имело огромное влияние для повышения значимости патолога в уточнении и стандартизации морфологических критериев диагностики опухолей мочеполового тракта.
Параллельно произошло широкое введение тестирования крови на простатический специфический антиген (PSA) и разработка техники тонкоигольчатой биопсии предстательной железы. Последствия этих технологических прорывов трудно переоценить в воздействии на клиническую практику в мире. Такое усиление клинического интереса к раннему диагнозу и, следовательно, к способам лечения рака предстательной железы привело к расширению научных исследований, связанных с морфологией простаты [1, 3, 4, 5, 6].
В рамках одной обзорной статьи невозможно охватить все проблемы морфологической диагностики даже в ограниченной области онкоурологии, поэтому было решено остановиться на проблемах взаимоотношений клиницист‒морфолог, возникающих при диагностике заболеваний предстательной железы [7]. Хорошим примером для рассмотрения таких взаимоотношений между клиницистом и патологом может служить проблематика интерпретаций результатов биопсий предстательной железы. Именно здесь влияние патолога на принятие решений о дальнейшем ведении больного и практически полная зависимость клинициста от полного, точного, четкого и качественного патологоанатомического заключения достигают апогея, что приводит порой к напряжению в отношениях клиницист— патолог [8]. В мировой практике такие проблемы давно решены путём создания мультидисциплинарных групп, в работе которых принимают участие все специалисты, имеющие отношение к диагностике, лечению и последующему ведению онкоурологических больных [1]. В России же только в последние годы с широким внедрением федеральных и местных программ ранней диагностики рака предстательной железы, расширением терапевтических возможностей, которые зависят от точности патологоанатомического заключения, наметилась тенденция к сближению взаимоотношений между урологами и патологоанатомами. Хотя это пока остается скорее исключением из правил.
Морфологическая диагностика заболеваний предстательной железы имеет ряд особенностей и зависит от личных качеств, квалификации, опыта и заинтересованности как морфолога, так и клинициста [1, 9]. На качество и полноту патологического ответа влияют характер материала, адекватность его забора урологом [10], своевременная и правильная доставка с грамотным сопроводительным направлением, а главное — уровень лабораторной обработки материала и трактовка результатов патоморфологом. Для получения адекватного морфологического заключения уролог должен быть уверен, что он смог получить достаточное количество материала удовлетворительного качества. В таких случаях речь идет о столбиках ткани длиной в среднем около 1.5 см (толщина/диаметр при использовании биопсийной иглы 18G составляет около 1.26 мм). Найдена прямая связь между длиной биопсийного столбика и частотой диагностики рака. А длина столбика, кроме прочих факторов, связана с опытом уролога, производящего биопсию. Поэтому рекомендовано, чтобы биопсию производили опытные урологи, прошедшие специальную подготовку [11, 12].
Полученные столбики должны быть доставлены в патологоанатомическую лабораторию в отдельных промаркированных флаконах. Когда кусочки сложены в один контейнер, биоптаты часто фрагментируются, что приводит к потере большого количества диагностического тканевого материала, невозможности определить % вовлечения столбика и даже указать точное количество столбиков. Также становится сложным градирование по Глисону. В случаях, когда в контейнере находится множество фрагментов, нельзя быть уверенным, что все полученные столбики будут исследованы, т.к. не все могли попасть в плоскость гистологического среза. В таких случаях при необходимости иммуногистохимического исследования трудно или даже вообще невозможно получить в более глубоких срезах подозрительные участки. И это при общей ситуации, когда и так производится обработка биопсийного материала, который, как правило, составляет всего около 1 % объема предстательной железы. Стоит напомнить, что по всем рекомендациям (и европейских и американских уропатологов) каждый столбик должен быть по отдельности отражен в патологическом заключении, включая сумму Глисона и % поражения столбика [12].
Особого внимания требует тема интерпретации результатов биопсий клиницистами. Эта проблема не получает должного внимания со стороны клинических врачей (урологов, радиологов и онкологов), несмотря на ее особую важность и влияние на выбор правильного лечения больного, с одной стороны, и проблематичность c отсутствием стандартного подхода к написанию ответа со стороны патоморфологов, с другой стороны. Стоит лишь заметить, что разногласия в интерпретации результатов биопсий между патологами по разным литературным данным очень высоки по отдельным вопросам. И особенно это касается шкалы Глисона, где эти разногласия достигали до 60-70 % случаев [29, 30]. Именно этот факт стал одной из главных причин многочисленных попыток выработать некий консенсус по поводу того, как и кем должна «читаться» биопсия, как и что должно быть отражено в протоколе гистологического исследования тонкоигольной биопсии предстательной железы [13, 14, 15].
Если попытаться в тезисном порядке подытожить современный клинико-морфологический подход к биопсии простаты и ее морфологической интерпретации, то можно сделать следующие рекомендации [12]:
Это особенно важно при отрицательной биопсии. И если данная биопсия неадекватна по количеству и качеству материала, то уролог обязан взвесить возможность повторной биопсии, особенно если есть расхождения между клиническими/лабораторными данными и результатом биопсии:
Все биопсии предстательной железы по гистологическим результатам можно разделить на три большие группы:
Эта группа биопсий, содержащих «подозрительные, но не достаточные для диагноза» состояния, отражает степень уверенности патолога в своих знаниях и уровень качества работы лаборатории. Поэтому эта группа стала показателем качества патологического исследования биопсий простаты в каждом отдельном патологоанатомическом отделении. Так, среднее количество таких диагнозов не должно превышать 3-5 % от всех тонкоигольных биопсий [12]. Особое внимание следует уделить клинической важности этой группы. Получив такое патологическое заключение, уролог уже в течение 3-6 месяцев должен предложить больному сделать расширенную биопсию (16-18 столбиков). Вероятность диагноза рака в повторной биопсии достигает 60-65 %.
Необходимо понимать, что высокая ПИН и атипическая мелкоацинарная пролиферация – это разные процессы, с разной морфологической картиной и прогностической ценностью. К сожалению, существует порочная практика подмены этих понятий или постановки знака равенства между ними как среди морфологов, так и клиницистов. Риск рака при диагнозе атипическая мелкоацинарная пролиферация составляет 34-60 %, а при высокой ПИН – около 21-48 %, в зависимости от мультифокальности процесса. В редких случаях (менее 5 % всех биопсий) эти два процесса могут быть обнаружены вместе, в разных участках/ столбиках (PIN+ASAP), и тогда прогностическое значение такой находки не изменяется, по сравнению с обнаружением их по отдельности; или в одном участке предстательной железы (PINASAP) с невозможностью однозначно решить вопрос о наличии ранней инвазивной карциномы. Такое состояние повышает вероятность обнаружения рака в повторной биопсии вплоть до 62 % [12, 16, 17].
При выявлении рака в заключении морфолога должны быть отражены следующие данные: количество столбиков с наличием рака, % вовлечения столбика и/или протяженность опухоли в мм, сумма Глисона, наличие периневральной и ангиолимфатической инвазий, экстрапростатическое распространение, вовлечение семенных пузырьков.
При определении градации по шкале Глисона [18, 19], патолог должен основываться на рекомендациях последнего консенсуса Международного Общества Уропатологов. Согласно этим рекомендациям, общий патолог не может оценить опухоль по шкале Глисона меньше, чем 3+3=6 по тонкоигольной биопсии. И только дипломированный уропатолог может в редких случаях выставить более низкий счёт по Глисону (2+3=5 или 3+2=5) [20, 21, 22, 23, 24].
Золотым стандартом для лечения локализованного рака предстательной железы является радикальная простатэктомия. По сравнению со скудным морфологическим заключением прошлого, во многих учреждениях гистопатологическое заключение по материалу РПЭ включает ряд морфологических данных о раковом процессе и имеет богатую прогностическую информацию. Такие морфологические данные могут помочь онкоурологу точно определить прогноз, выбрать тактику послеоперационного ведения. Прогноз после РП зависит от градации Глисона [25, 26, 27, 28], степени распространения опухоли внутри предстательной железы, состояния хирургических краев резекции [32], наличия и широты экстрапростатического распространения, состояние семенных пузырьков и лимфатических узлов. Вся информация, полученная при исследовании материала после РПЭ используется в предиктивных таблицах, таких как номограмма Катана и таблицы Партина, способных предсказать исход, включая риск ПСА рецидива, также используется для выбора и назначения адьювантной терапии, такой как лучевая терапия и гормональная терапия.
При патологическом исследовании материала после РПЭ, для того чтобы адекватно его оценить необходим правильный и систематический подход в обращении и обработке с ним. Правила обработки, вырезки материала для гистологического исследования, интерпретации и написания окончательного патологического заключения разработаны и описаны во время Консенсусной Международной Конференции, проходившей в Бостоне (США) в марте 2009 (International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy) [33, 34, 35, 36, 37].
Основными моментами консенсуса являются:
К сожалению, до сих пор многие патологи определяют хирургический край как дистальный край, «край резекции уретры», и оценивают “закопанный” в простате уротелий (уретра часто втягивается проксимально), в то время как должна быть оценена сaма простатическая ткань. Определение позитивных краев может различаться в зоне верхушки (апекса), задне-латеральных поверхностях и в шейке мочевого пузыря (проксимальный край).
Отсутствие истинной анатомической капсулы и наличие доброкачественных желез, смешанных со скелетными мышцами, представляет границу апикальной части весьма неопределенной. Определение позитивного апикального края в значительной степени зависит от радикальности подхода патолога и техники обработки апекса (апекс должен быть порезан тангенциально, или перпендикулярно).
Необходимо помнить четкое определение позитивного хирургического края (это «опухоль, распространяющаяся на отмеченную тушью поверхность препарата после простатэктомии, которую пересек хирург»). Во многих участках простата окружена перипростатической мягкой тканью толщиной менее 1 мм. Но даже самое маленькое количество невовлеченной ткани, отделяющей опухоль от туши (достаточно всего одного слоя фиброцитов), должно быть трактовано как негативный край.
Различают два типа позитивных краев – ятрогенный и неятрогенный. Ятрогенные позитивные края – результат надреза капсулы или ткани самой простаты при ограниченных органом опухолях (рТ2+) или срез через поле экстрапростатически распространенной опухоли. Неятрогенные края – это случаи, когда рак распространяется и достигаeт края резекции. Морфологи, как правило, могут отделить ятрогенный край от неятрогенного. Oднако при Т2+ случаях нельзя с уверенностью понять, имеет место экстракапсулярное распространение или наблюдается разрыв “капсулы” [37].
Даже для урологического патолога с большим опытом работы присутствие раздавленных, термических (электрокоагуляторных) артефактов может затруднять интерпретацию края резекции. Недостаточное количество тонкой соединительной ткани, окружающей простату, может быть легко разорвано во время операции или послеоперационной обработки материала. В результате тушь может просочиться в железу, приводя к ложно-позитивному хирургическому краю. Указание на локализацию позитивного края, например, апекс или базальный уровень, может помочь урологу понять причину истинно- и/или ложно-позитивного края, оценить возможность ятрогенной причины и помочь избежать подобных проблем в будущем.
Не надо также путать понятия положительного хирургического края и экстрапростатического распространения опухоли. Все комбинации (ЭПЭ+/ХК-, ЭПЭ-/ХК+, ЭПЭ+/ХК+) между этими состояниями могут встречаться. Идеальным для больного и для хирурга является состояние ЭПЭ-/ ХК-.
Особые трудности для интерпретации вызывают препараты РПЭ от пациентов, перенесших предварительные вмешательства, такие как трансуретральная резекция, или которые получали другое лечение по поводу рака простаты, включая криотерапию, лучевую или гормональную терапию. Это должно быть указано в сопроводительном направлении [38, 39]. Онкоуролог должен знать, что все эти процедуры нарушают нормальную анатомию железы, часто сопровождаются спаечным процессом в малом тазу. А значит и вероятность определения положительных краев резекции резко повышается, в основном, по ятрогенным причинам. При этом железы аденокарциномы изменяют свою форму, что непременно приводит в ложному, более высокому уровню по шкале Глисона. Поэтому после таких видов лечения рекомендовано не определять степень дифференцировки опухоли вообще [22, 24. 38, 39].
В дополнение к уже перечисленным проблемам до сих пор нет четкого определения инвазии в семенные пузырьки. Некоторые авторысчитают интрапростатическую порцию семенных пузырьков истинными семенными пузырьками. Другие считают инвазию в семенные пузырьки только, когда задействованы экстрапростатические порции семенных пузырьков. В некоторых исследованиях не делается различие между семенными пузырьками и комплексом эякуляторного протока. Согласно Консенсусу 2009 г., инвазия в семенные пузырьки определена, как распространение рака в мышечный слой экстрапростатической части семенных пузырьков [36]. Описаны 3 механизма, посредством которых рак предстательной железы вовлекает семенные пузырьки:
Заключая этот краткий обзор, сделанный на базе большого опыта в уропатологии, следует заметить, что он способен только в тезисном порядке обозначить проблематику интерпретации патологоанатомических заключений и их клинико-морфологическую корреляцию.
Работа патолога – это сложный, многоступенчатый процесс, требующий тесного контакта с клинической информацией. Поэтому интерпретация биопсии простаты считается сегодня одной из самых сложных в современной патологии, т.к. на основании довольно малого количества ткани (а иногда это только отдельные железы – т.н. “minimal volume carcinoma”) патологи не только ставят диагноз, но и дают большое количество дополнительной информации, которая играет важнейшую роль в выборе дальнейшего метода лечения больного. Эта информация должна быть абсолютно точно оценена и переработана урологом как лечащим врачом в корреляции с клиникой. Такое особое положение и важность патологоанатомического заключения ставит патоморфолога в ранг полноправного клинического врача и равноправного участника лечебного процесса. В свою очередь, и от патолога требуется точноe и четкоe представлениe о потребностях лечащего уролога, значение для больного каждого слова, написанного в патологическом ответе, и какие выводы уролог сделает на основании этого заключения в выборе лечения. Все эти факты определяют необходимость постоянного контакта между урологом и патологом с целью выработки общего языка и общих форм написания четкого, краткого и однозначно-понимаемого клиницистом заключения [1].
B мире (а сегодня — уже и в некоторых центрах в России) практикуется создание мультидисциплинарных групп, где врачи разных специальностей, занимающиеся проблемами диагностики и лечения урологических больных, ВМЕСТЕ решают вопросы лечения и ведения каждого отдельно взятого больного. Такой многосторонний подход требует времени, огромного терпения, профессиональной этики в отношениях клинициста и патолога друг к другу, что может быть достигнуто только путем обучения и воспитания молодых врачей.
Поэтому кроме простого обзора данной статьей мы также предлагаем вынести на суд читателей предложение о создании уропатологической секции в рамках журнала и в самом Российском обществе онкоурологов. Такая секция поможет в профессиональномсамообразовании друг друга, выработки общего языка, исходя из лучшего понимания требований и ограничений обеих специальностей. Мы надеемся, что со временем такая многопрофильная узкоспециализированная секция станет “маяком” для специалистов общего профиля, станет для них органом разработки практических рекомендаций и, главное, специализированным консультативным органом, объединяющим множественные патологоанатомические центры, способные стандартизовать и качественнo повысить уровень патологической диагностики.
Такая высокоспециализированная многопрофессиональная уропатологическая группа сможет стать и примером для создания подобных клинико-морфологических групп и в других узких темах общей патологии.
Клиника и патология на современном уровне своего развития не могут жить отдельно и, только поддерживая, помогая и ОБУЧАЯ друг друга, мы сможем работать вместе для пользы нашим общим больным, давая им оптимальное лечение.
И, в заключение, хотелоcь бы привести слова одного из ведущих уроонкологов мира, проф. Patrickа C. Walsh, Director of the Brady Urological Institute, Johns Hopkins Medical Institutions, и соавтора нескольких учебников по урологии, который написал по отношению к патологам следующее (40):
«... pathologists are the unsung heroes. Patients sit in their doctor’s office and receive some of the most important information they’ll ever hear in their lives - the verdict on whether or not they have cancer - and it comes from the pathologist, a person they’ll never know». («Патоморфологи являются невоспетыми героями. Больной сидит в кабинете лечащего врача и получает от него много важной информации, которую он никогда раньше не слышал и среди этого- вердикт- есть ли у него РАК. Больной даже не догадывается, что все это исходит от патоморфолога, человека, которого он никогда не узнает»).
Литература
Статья опубликована в журнале "Вестник урологии" №1 2018, стр. 55-64
Комментарии