Перспективы современной урологии: новые лекарственные решения в терапии пациентов с гиперактивным мочевым пузырем и мужским бесплодием

23.05.2022
1069
0

Д.В. Ергаков
Кафедра урологии и андрологии ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА РФ ГБУЗ ГКБ им. Д.Д. Плетнева, Москва, Россия

Современная медицинская наука и урология в т.ч. фокусирует свое внимание и научный потенциал на изучении и разработке препаратов для лечения социально-значимых заболеваний, обладающих высоким влиянием на качество жизни пациентов. В настоящее время российская урология характеризуется мультимодальным подходом к терапии самых распространенных урологических заболеваний, которые включают в себя в т.ч. и такие распространенные проблемы, как расстройства мочеиспускания и нарушение фертильности у мужчин. Ключевыми вызовами для врача являются недостаточная клиническая эффективность и плохая переносимость стандартных терапевтических схем, особенно в настоящее время, у пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции. Использование в терапии принципиально новых российских научных разработок на основе регуляторных пептидов показало себя эффективным в лечении пациентов как с гиперактивным мочевым пузырем (препарат с кодовым названием PPU-003), так и при мужском бесплодии различного генеза (препарат с кодовым названием PPR-001). Результаты уже проведенных клинических исследований по стандартам GCP демонстрируют перспективность применения вышеуказанных препаратов к широкой клинической урологической и междисциплинарной практике, несмотря на необходимость дальнейшего изучения.

Расстройства мочеиспускания и мужское бесплодие наряду с мочекаменной болезнью и воспалительными заболеваниями являются наиболее распространенными проблемами современной амбулаторной урологии. Эпидемия SARS-CоV-2 в значительной мере изменила структуру жалоб урологического пациента [1]. Наиболее частыми жалобами являются ургентные расстройства мочеиспускания, заключающиеся в преобладании позывов на мочеиспускание днем и ночью и сопровождающиеся в крайних случаях неудержанием мочи. Кроме расстройств мочеиспускания второй по частоте жалоб среди мужчин является инфертильность, заключающаяся в отсутствии детей в браке без применения средств контрацепции в течение года и исключении женского фактора бесплодия.

До настоящего времени не решен вопрос, является ли повышение частоты вышеуказанных заболеваний результатом влияния самого вируса на мочевой пузырь (МП), предстательную железу и яички. Короновирусная инфекция воздействует на клетки, которые имеют на своих мембранах рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 типа. Активация ренин-ангиотензиновой системы вызывает в данных органах нарушение кровообращения и выработку провоспалительных цитокинов. Результатом является развитие воспаления и нарушение кровообращения в органе. С учетом того, что эти процессы протекают на фоне андрогенного дефицита и нарушения тканевого иммунитета, традиционные подходы к терапии данных состояний малоэффективны и лечение занимает более долгое время. Изменения спермы, заключающиеся в уменьшении объема эякулята, общего числа сперматозоидов, ухудшение их морфологии и подвижности, длительное время определяются у пациентов, которые перенесли короновирусную инфекцию различной степени выраженности. Несмотря на распространенную точку зрения, что короновирус отсутствует в сперме, работа А.В. Сивкова и соавт. [2] показала, что у переболевших пациентов вирус может определяться в эякуляте. Авторы высказывают сомнения относительно возможной активности вируса, указывая, что наиболее вероятно присутствуют уже лишь фрагменты вирусной РНК.

Ургентные расстройства мочеиспускания имеют сложный генез и могут быть следствием как воздействия самого вируса на уротелий, так и быть результатом воспаления в стенке МП, а в ряде случаев – исходом поражения нервов, отвечающих за вегетативную иннервацию МП [3]. Кроме того, у мужчин свой вклад в поддержание ургентных симптомов вносит состояние предстательной железы. Вышеуказанные особенности делают актуальным поиск новых схем терапии, которые были бы эффективны и безопасны.

В целом ряде экспериментальных исследований установлен ключевой механизм действия короткоцепочечных пептидных биорегуляторов, заключающийся в регуляции экспрессии генов, синтеза белков и реализующийся через каскад пептидных сигналов. Регуляторные пептиды способны предотвращать повреждения ДНК и усиливать течение репаративных процессов [4].

С учетом механизмов реализации воздействия короновируса на ткани, клиническое использование пептидных препаратов представляется патогенетически оправданным [5]. Примерами препаратов, реализующих воздействие на патогенетические звенья, являются PPU-003 и PPR-001. Инновационный механизм действия препаратов, возможность их комбинации с препаратами для симптоматической терапии делает их крайне привлекательными для применения в клинической практике.

Пептидная терапия пациентов с гиперактивным МП

Совокупность белков и пептидов, которые вырабатываются клетками разных слоев МП за определенный отрезок времени, называются протеомом и пептидомом МП. Для уротелия обнаружено 52 белка и пептида, основными задачами которых является регуляторная активность вегетативной иннервации МП, 17 протеинов, участвующих в процессах репарации стенки МП, и 3 белка, отвечающих за мышечный тонус. Состав протеома стабилен и одинаков у многих млекопитающих в здоровом состоянии, его состав меняется при развитии патологических изменений в МП. У пациентов с гиперактивным МП (ГМП) состав протеома значительно отличается: почти 40% белков здорового уротелия отсутствуют при ГМП и 19,5% белков выделяются исключительно при ГМП, но не в здоровом состоянии. Поэтому особенно перспективной может быть терапия, способная регулировать состав протеома при данном патологическом состоянии [6].

PPU-003 является препаратом на основе регуляторных пептидов молекулярной массой не более 10 кДа, полученных из МП бычков. В процессе доклинических исследований препарат подтвердил безопасность (отсутствие токсического, аллергогенного, иммуногенного и мутагенного эффектов) и тканеспецифичность, т.е. влияние именно на МП, не затрагивая другие органы, с прицельным воздействием на показатели функциональной активности МП (массу, объем и их соотношение, количество остаточной мочи). Отмечалась высокая эффективность PPU-003 на доклинической модели ГМП (нормализовались сократительная и эвакуаторная функции МП, а также показатели внутрипузырного давления и эластичности стенки МП по данным цистометрии), что позволило продолжить изучение препарата в клинических исследованиях.

В 2020 г. исследователи под руководством Д.Ю. Пушкаря опубликовали резолюцию с высокой оценкой перспективности применения у пациентов с ГМП комплекса пептидов, выделенных из ткани стенки МП, основанную на положительных результатах применения препарата с кодовым номером PPU-003 (ранее использовалось кодовое название Везустим) в рамках клинических исследований I и II фаз (планируется смена торгового наименования препарата) [7].В настоящее время завершено многоцентровое двойное слепое рандомизированное сравнительное клиническое исследование III фазы у пациентов с ГМП, применяемого по схеме 3 раза в неделю в дозе 5 мг внутримышечно (суммарно 10 инъекций), планируется публикация результатов исследования в журнале «Урология» в 2022 г.

Пептидная терапия мужского бесплодия

Протеом семенников играет важную роль в обеспечении мужской фертильности. Выше уже были указаны основные изменения, которые вызывает короновирусная инфекция, поэтому пептидная терапия, обладающая каскадностью и органотропностью, представляется наиболее оправданной в терапии мужского бесплодия. В яичках обнаружено до 6 тыс. пептидов, которые регулируют сперматогенез [8]. В результате ранее проведенных исследований было выявлено изменение протеома яичка и спермы при варикоцеле и идиопатическом бесплодии [9, 10]. Ключевая роль в создании и поддержании пептидома и протеома принадлежит клеткам Сертоли. Последние выделяют трансферрин, церулоплазмин, адгезивные белки, обеспечивая транспорт веществ через гематотестикулярный барьер. При расщеплении белков, синтезируемых клетками Сертоли, образуются регуляторные пептиды, обеспечивающие тонкую настройку процесса сперматогенеза [11]. Как и в случае с МП, протеом яичек существенно не различается у разных видов млекопитающих в здоровом состоянии, поэтому представляется логичным разработка аналогичного пептидного препарата, который мог бы использоваться в терапии мужского бесплодия, восстанавливая нормальную работу яичек и улучшая показатели спермограммы [12].

Для терапии пациентов с мужским бесплодием был создан лекарственный препарат, который представляет собой комплекс регуляторных пептидов с молекулярной массой не более 10кДа, выделенных из семенников половозрелого крупного рогатого скота. Важно отметить, что этот препарат в известной степени является уникальным представителем лекарственной терапии мужского бесплодия. Препарат прошел все необходимые для регистрации лекарственных средств стадии доклинических и клинических исследований, включая исследования I, II и III фаз, показавшие высокий профиль безопасности и терапевтический эффект в виде восстановления сперматогенеза и улучшения показателей спермограммы. Кроме того, в экспериментальной модели радиационного старения у животных (после тотального радиоактивного облучения) были получены убедительные доказательства восстановления оплодотворяющей способности при курсовом применении препарата (оценивалась по числу развивающихся эмбрионов, соотношению нормальных и патологических зародышей в первую половину беременности самок, а также по числу живорождений).

Опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования комплекса регуляторных пептидов семенников (кодовое название препарата в исследовании PPR-001) у пациентов с мужским бесплодием (Д.Ю. Пушкарь, С.И. Гамидов и соавт., 2021). Препарат вводился в дозе 5 мг 1 раз в неделю 10 недель (суммарно 10 инъекций). Отмечено трехкратное увеличение концентрации сперматозоидов после окончания терапии PPR-001 с пятикратной разницей в эффектах между группами PPR-001 и плацебо по средним относительным изменениям концентрации сперматозоидов в эякуляте. Кроме того, были выявлены статистически значимые различия с плацебо в отношении абсолютного числа прогрессивно подвижных форм сперматозоидов (млн/мл) и достоверное увеличение количества морфологически нормальных форм сперматозоидов в группе PPR-001. Исследователи не выявили серьезных побочных эффектов и отмечали хорошую переносимость препарата [12].

Одним из главных результатов лечения PPR-001 является сохранение терапевтического эффекта после завершения курса. Данная особенность пептидного препарата, как и в случае комплекса регуляторных пептидов семенников (кодовое название препарата в исследовании PPR-001), может быть обусловлена механизмом действия регуляторных пептидов, которые запускают каскад реакций и сигнальных процессов, продолжающихся после окончания терапии. Важно учитывать тот факт, что период лечения охватывает весь цикл сперматогенеза, что влияет на выбор продолжительности курса – 10 недель. В качестве положительного аспекта терапии PPR-001, имеющего большое значение для восстановления мужской фертильности, отмечено отсутствие препарат-индуцированной полиспермии и преодоление референтного барьера (ВОЗ, 2010) по абсолютному числу подвижных сперматозоидов в эякуляте (13 млн сперматозоидов) [12].

Вероятно, препарат оказывает свое действие на параметры мужской фертильности за счет влияния на функцию клеток Сертоли и восстановления протеомной среды, что может являться важным фактором и для реабилитации мужчин, перенесших короновирусную инфекцию.

Заключение

Использование новых пептидных препаратов имеет большие перспективы в урологии. Хороший профиль безопасности, удобство применения (всего 1–3 раза в неделю, суммарно 10 инъекций) и возможность комбинированного использования PPR-001 и PPU-003 с БАДами и лекарственными средствами других классов, применяемых для лечения пациентов с ГМП и мужским бесплодием, делает эти препараты весьма привлекательными для рутинного использования в клинической практике. Для детальной оценки эффективности комбинированного применения PPU-003 с М-холиноблокаторами или β3-адреномиметиками желательно проведение дальнейших клинических исследований. В отношении PPR-001 представляется оправданным проведение дальнейших работ по оценке его влияния на частоту успешных беременностей. Также мы высоко оцениваем перспективы применения препарата PPR-001 в подготовке мужчины к программам вспомогательных репродуктивных технологий в специализированных репродуктивных центрах.

Оба препарата (PPU-003 и PPR-001) разработаны российской фармацевтической компанией «ПептидПро», специализацией которой являются именно пептидные препараты. Компания «ПептидПро» занимается изучением и выводом на рынок группы оригинальных лекарственных средств на основе комбинации регуляторных пептидов, способных стимулировать восстановление функций определенных тканей, что позволяет улучшать состояние пациентов при ряде урологических заболеваний. Учитывая патогенетический характер действия препаратов, остается пожелать компании скорейшего расширения линейки и вывода на рынок лекарственных пептидных препаратов для лечения пациентов с заболеваниями предстательной железы и почек, что позволит улучшить возможности консервативной терапии, особенно при хроническом течении болезни.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Пушкарь Д.Ю., Касян Г.Р., Малхасян В.А. и др. COVID-19: влияние на урологическую службу Российской Федерации. Эксперим. и клин. урология. 2020;(2):13–7.
  2. Сивков А.В., Корякин А.В., Синягин А.А и др. Мочеполовая система и COVID-19: некоторые аспекты. Эксперим. и клин. урология 2020;(2):18–23.
  3. Чухляев П.В., Хавкина Д.А., Руженцова Т.А. Подходы к лечению рецидивирующего цистита в периоде реконвалесценции COVID-19. Академия медицины и спорта. 2021;2(2):27–30.
  4. Малинин В.В., Морозов В.Г.. Механизмы пептидной регуляции гомеостаза. В монографии Клиническая фармакология тимогена под ред. В.С. Смирнов. СПб., 2003. С. 106.
  5. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные биорегуляторы – новый класс геропротекторов. Успехи геронтологии. 2013;26(1):20–37.
  6. Park E.C., Lim J.S., Kim S.I., et al. Proteomic Analysis of Urothelium of Rats with Detrusor Overactivity Induced by Bladder Outlet Obstruction*. Mol. Cell. Proteom. 2018;17(5):948–60. ISSN 1535-9476, https://doi.org/10.1074/mcp.RA117.000290.
  7. Пушкарь Д.Ю., Гамидов С.И., Гомберг В.Г. и др. Везустим: первые результаты применения в рамках клинического исследования у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем. Эксперим. и клин. урология 2020;(3):34–5.
  8. Amaral A., et al. The combined human sperm proteome: cellular pathways and implications for basic and clinical science. Hum. Reprod. Update. 2014;20(1):40–62.
  9. Samanta L., et al. Proteomic signatures of sperm mitochondria in varicocele: clinical utility as biomarkers of varicocele associated infertility. J. Urol. 2018;200(2):414–22.
  10. Hetherington L., et al. Deficiency in outer dense fiber 1 is a marker and potential driver of idiopathic male infertility. Mol. Cell. Proteom. 2016;15(12):3685–93.
  11. Griswold M.D. 50 years of spermatogenesis: Sertoli cells and their interactions with germ cells. Biol. Reproduct. 2018, 99(1), 87–100. doi:10.1093/biolre/ioy027.
  12. Пушкарь Д.Ю., Куприянов Ю.А., Берников А.Н. и др. Оценка безопасности и эффективности лекарственного препарата на основе регуляторных полипептидов семенников PPR-001. Урология. 2021;6:100–8.

Комментарии