В рамках V Юбилейного международного форума онкологии и радиотерапии «Ради жизни – For Life», который прошел 19–23 сентября в Москве, состоялась работа Всероссийской онкоурологической школы.

На мероприятии выступил врач – рентгенолог-радиолог Свердловского областного онкологического диспансера (г. Екатеринбург), к.м.н. Илья Александрович Зельский, рассказавший о применении препарата радия хлорида (223Ra) у пациентов, которым проводилась остеотропная радионуклидная терапия под контролем позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с простатспецифическим мембранным антигеном (ПСМА).

«Препарат радия хлорида был одобрен на территории США в 2013 г., после того, как в одном из исследований было показано, что его применение дает преимущество в общей выживаемости пациентов около 4 месяцев, – пояснил докладчик. – Однако позже стало известно, что исследуемым пациентам не проводилось визуального контроля. Поэтому в процессе использования радия хлорида врачи-онкоурологи и химиотерапевты оказались в ситуации, где данный препарат применялся как бы вслепую. В результате было предложено использовать 6 циклов препарата в течение полугода. При этом эксперты рекомендовали не применять контроль, который обычно проводится с помощью определения концентрации простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови, так как по результатам вышеупомянутого исследования только у 16% пациентов наблюдалось снижение уровня ПСА более, чем на 30%, у остальных же не наблюдалось преимущества по данному критерию. В 2013 году поводу применения препарата радия хлорида высказалась группа экспертов, заявивших, что при лечении пациентов радием не следует обращать внимание на уровень ПСА в том случае, если у врача нет других критериев, отражающих ухудшение состояния пациента. Также при этом была высказана гипотеза о том, что если радий избирательно воздействует только на костные метастазы и непосредственно не влияет на андрогеновый рецептор, запускающий повышение уровня ПСА, то, вероятно, при радионуклидной терапии включается некий механизм по типу прогрессирования симптомов вспышки после начала гормональной терапии. Затем в 2015 г. уже другие эксперты сообщили о том, что обычные методы визуализации (сцинтиграфия и компьютерная томография – КТ) не дают результатов при лечении пациентов с костными метастазами, так как сцинтиграфия, в частности, способна приводить к симптомам вспышки, в процессе которых бывает сложно отличить репарацию клеток и положительную динамику в очагах опухоли от прогрессирования. По данным КТ также бывает не совсем ясна ситуация при увеличении плотности очагов опухоли – является ли этот процесс восстановлением костной ткани или прогрессированием опухоли за счет увеличения объема метастазов. Поэтому вместо обычных методов визуализации (сцинтиграфия и компьютерная томография – КТ) эксперты рекомендовали использовать либо результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ), либо позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)».

По словам докладчика, в 2019 г. вышеупомянутая комиссия экспертов повторила уже сказанное, акцентировав внимание на том, что в качестве метода визуализации рекомендуется использовать ПЭТ с ПСМА. «Я и мои коллеги начали использовать данный метод контроля, когда у нас появилась возможность лечения пациентов препаратом радия хлорида. На сегодняшний день под нашим наблюдением находятся 25 пациентов», – сообщил он.

Далее доктор И.А. Зельский подробно рассказал о применении препарата 223Ra у пациентов, которым проводилась остеотропная радионуклидная терапия под контролем ПЭТ с ПСМА. Он провел сравнительный анализ состояния этих пациентов до и после проведения курса лечения. «Нормальное биологическое распределение ПСМА в теле человека наблюдается в почках, слезных и слюнных железах, мочеточнике и мочевом пузыре, что хорошо заметно при использовании ПЭТ. Причем, при исследовании на изображении возникают другие видимые черные точки, которые являются опухолевыми очагами. На снимках после лечения пациента можно наблюдать еще большее количество опухолевых очагов, чем было до лечения. В процессе наблюдения за этими сравнительными результатами я и мои коллеги постарались ответить на вопросы, которые у нас возникли, в частности – существует ли вообще воздействие радия на опухолевые очаги и можно ли его визуально определить. Также нас интересовало, с чем могло быть связано наблюдаемое нами прогрессирование», – пояснил Илья Александрович. Далее он более детально разобрал отдельные клинические наблюдения.

В первом примере у пациента не наблюдалось заметных улучшений на ПЭТ с ПСМА после лечения препаратом 223Ra. Однако при более внимательном рассмотрении конкретных очагов опухоли стало заметно, что пик накопления радиофармпрепарата после лечения сместился немного ниже очага, где он был изначально. В процессе лечения максимальное накопление препарата произошло в левой подвздошной кости, а после лечения уровень накопления в этой точке стал снижаться. При этом по данным КТ не наблюдалось структурных изменений костной ткани.

У другого пациента до лечения наблюдались очаги опухоли в различных позвонках, где в процессе лечения накапливался фармпрепарат. Самый высокий уровень накопления наблюдался в 12-м грудном позвонке и в 3-м поясничном позвонке. После лечения накопление радиофармпрепарата в данных позвонках значительно снизилось. На аксиальных изображениях также можно было наблюдать, что из центра пик накопления радиофармпрепарата сместился за границы очага опухоли. При выполнении КТ стало заметным появление структурных изменений костной ткани. Таким образом можно было сделать вывод, что препарат действительно воздействовал на очаг опухоли, в результате чего количество опухолевых клеток либо экспрессия ПСМА явно снизилась. Однако сохранившиеся очаги накопления радиофармпрепарата были расположены уже не в том же самом месте в опухоли, а в появившихся вблизи прежнего новых очагах.

Еще на одном примере с демонстрацией изображений, которыми доктор И.А. Зельский проиллюстрировал вышеописанные процессы, было показано достаточно массивное накопление радиофармпрепарата в теле позвонка в процессе лечения и небольшие очаги накопления в нижележащем позвонке по переднему краю, где не наблюдалось КТ-позитивных изменений. После лечения произошло значительное снижение накопления радиофармпрепарата в пораженном позвонке, а увеличение накопления произошло в нижележащем позвонке, где можно было наблюдать структурные изменения костной ткани. «Таким образом, мы снова убедились в том, что лечебное воздействие препарата на опухолевые очаги, безусловно, есть. Но, к сожалению, в процессе терапии появляются новые опухолевые очаги», - пояснил докладчик.

В следующем наблюдении было продемонстрировано аксиальное изображение, где было показано, что накопление радиофармпрепарата максимально распределено по правому краю позвонка. Далее в динамике можно было наблюдать снижение накопления радиофармпрепарата по правому краю позвонка и их появление там, где ранее не было – в задних отделах позвонка.

В следующем наблюдении докладчик проиллюстрировал передвижения радиофармпрепарата не в позвонках, а в плечевой кости. До лечения в ней не наблюдалось особых структурных изменений на КТ, однако после лечения они появились, затем в них произошло снижение уровня накопления радиофармпрепарата и можно было наблюдать появление нового опухолевого очага. В похожем примере накопление радиофармпрепарата было локализовано по переднему краю позвонка, а после лечения оно почти полностью регрессировало до фонового уровня в этом сегменте, при этом появилось накопление в более дистально расположенном отделе тела позвонка. То есть снова было показано воздействие радиофармпрепарата на первично выявленные очаги и появление рядом с ними новых очагов опухоли.

Далее доктор И.А. Зельский ответил на вопрос о том, имеет ли значение размер и плотность очага опухоли для формирования вышеописанной ситуации. С этой целью он продемонстрировал изображения КТ с маленькими очагами. «На изображении мы видим несколько маленьких очагов опухоли в области ребер и поперечных отростков, а в динамике можно наблюдать появление новых мелких очагов. В частности, рядом с прежде существовавшим очагом опухоли в ребре мы видим появление нового совсем рядом. При измерении плотности очага мы получили значение около 280 ед Хаунсфилда, что явно мало для костной ткани. В другом очаге опухоли, хорошо ответившем на терапию радиофармпрепаратом, измерение плотности до лечения показало более высокие результаты – около 500 ед Хаунсфилда. Этот пример заставил меня и моих коллег предположить, что возможно, радиофармпрепарат накапливается именно в тех очагах, где преобладает бластическая реакция. При более вниматель ном рассмотрении можно было заметить, что в большинстве очагов опухоли накопление радиофармпрепарата уменьшилось, но это произошло не везде. Поэтому мы сделали еще одно предположение – о том, что очаги с низкой плотностью, возможно, хуже отвечают на лечение. И на примере с другим пациентом мы заметили, что все мелкие очаги опухоли (около 1 см с плотностью около 800 ед Хаунсфилда) прекрасно ответили на лечение и не ответил лишь один крупный очаг с плотностью 650 ед Хаунсфилда слева от мочевого пузыря. Почему у пациентов, чьи примеры были приведены выше, не совпадали результаты до и после лечения, на которых не было показано прогрессирования опухоли и возникновения новых очагов, но при этом был показан рост уровня ПСА и которые контролировались с помощью КТ или остеосцинтиграфии? Судя по всему, большинство вновь появившихся очагов, попросту не успевают сформировать видимые структурные изменения в костях. Ведь на новых примерах можно отметить явное прогрессирование опухолей, отмеченные на изображениях ПЭТ-КТ, однако на КТ не заметно явных структурных изменений. Также на ПЭТ- КТ можно наблюдать явное прогрессирование опухоли по лимфоузлам вдоль магистральных сосудов», – отметил он.

Как изменялись опухолевые очаги в костях после воздействия радиофармпрепаратом 223Ra по данным ПЭТ с ПСМА? Отвечая на этот вопрос, доктор И.А. Зельский сказал следующее: «В подавляющем большинстве очагов опухоли снижался уровень накопления радиофармпрепарата. При этом размер очагов и структура первично выявленных очагов значимо не менялись. Часто рядом возникали новые очаги, плотность которых могла быть ниже уровня их визуального обнаружения на КТ-изображении. С чем же может быть связано прогрессирование заболевания у наших пациентов? Вероятно, с недостаточным цитотоксическим действием препарата, ведь в большинстве первично выявленных очагов сохранялось накопление радиофармпрепарата, то есть полного уничтожения опухолевых клеток не происходило. Также возможно, что восстановление поврежденных цепочек ДНК у оставшихся опухолевых клеток приводит к ускоренному накоплению мутаций и отбору более активных опухолевых клонов. Вероятно, комбинирование радиофармпрепарата с ингибиторами других биологических каскадов поможет добиться лучшего ответа. Возможно, это может быть комбинация с дополнительными таргетными препаратами: к примеру с RARP-ингибиторами (которые будут мешать восстановлению опухолевых клеток) или Pl3k- ингибиторами (или ингибиторами иммунных контрольных точек, или ингибиторами андрогенного каскада нового поколения), которые будут блокировать дополнительные опухолевые каскады».

Источник: http://rusmh.org/images/content/gmu/mu-2022-4.pdf