В работе сессии ХVII Конгресса «Мужское здоровье», посвященной решению проблем мужского бесплодия, специалисты обсуждали проблемы серьезного масштаба. В частности, директор клиники вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) «Дети из пробирки», Президент Ассоциации клиник ВРТ, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Эмма Врамовна Вартанян поделилась с коллегами секретами стратегии преодоления бесплодия в клинике репродукции.

Докладчик пояснила, что темой ее лекции являются основные моменты, на которые необходимо обращать внимание врачу-урологу при первичном приеме пациента с бесплодием: «В клинике репродуктивных технологий мы часто сталкиваемся с недообследованными пациентами-мужчинами. Это объясняется тем, что врачи-урологи привыкли лечить больных исключительно с урологическими проблемами. В результате большинство из них очень поверхностно относятся к теме анамнеза и понимания заболеваний у мужчин, связанных с бесплодием, а также к прогнозированию состояния мужчины с урологическими патологическими состояниями, которые могут привести к бесплодному браку. При этом самыми часто пропускаемыми диагнозами являются прогнозы именно генетических рисков заболеваний: в частности к нам часто обращаются мужчины с нормоспермией, у которых при более углубленном обследовании обнаруживаются тяжелые генетические заболевания. В проблеме мужского бесплодия есть много нюансов и ситуаций, где также важным фактором являются и соматические заболевания». В связи с этим профессор Э.В. Вартанян предложила обсудить тему рисков репродуктивных неудач и прогнозирования возможностей у пациентов с бесплодием.

Она отметила, что множество работ (особенно европейских авторов) подтверждают, что вклад мужского фактора не только в проблему бесплодия, но и в невынашивание беременности у партнерш, особенно на ранних сроках, очень велик. В основном к таким факторам можно отнести варикоцеле, вредные факторы, приводящие к анеуплоидиям, структурным аномалиям хромосом, фрагментации ДНК, репродуктивным потерям (более половины из них приводят к репродуктивным потерям именно на ранних сроках гестации). «Патоспермия и генетические нарушения составляют около 3% в общей популяции мужчин. При этом степень дефицита функции тестикул прямо пропорциональна частоте хромосомных нарушений, – сказала докладчик. – Среди пациентов с нарушением фертильности доля лиц с хромосомными аномалиями возрастает до 10%. У пациентов с концентрацией сперматозоидов менее 5 млн/мл отмечается 10-кратное увеличение частоты структурных нарушений хромосом. Распространенность хромосомных нарушений среди мужчин с азооспермией достигает 20%. Уровень хромосомных аберраций у пациентов, которые обращаются в клиники ВРТ, достигает 10%, из числа которых выявляются микроделеции локуса AZF Y-хромосомы – 15–18%, мутации в гене CFTR (у мужчин с муковисцидозом) – 15%».

Профессор Э.В. Вартанян подчеркнула, что практически во всех европейских руководствах и рекомендациях, которые сегодня посвящены факторам бесплодия, сказано о том, что любой уролог-андролог должен владеть информацией о генетических нарушениях, связанных с нарушением фертильности, ведь чаще всего именно в этой группе мужчин возникает высокий риск передачи потомству генетических нарушений. Поэтому правильные рекомендации по эффективному обследованию и лечению пациентов с бесплодием являются одним из важных факторов, рекомендованных европейскими сообществами.

Далее Эмма Врамовна напомнила коллегам о том, какими бывают хромосомные аномалии: среди аномалий числа она назвала синдром Клайнфельтера (47XXY), синдром ди/полисомии Y-хромосомы (47 XYY), синдром полисомии Х-хромосомы; среди аномалий структуры – синдром де Шаппеля транслокации участка хромосомы Y на участке Х (у мужчин с кариотипом ХХ) и синдром Сваера – делеция участка Y-хромосомы (женщины с кариотипом XY). При этом самая большая доля обследований относится именно к Y-хромосоме, которая занимает до 3% ДНК генома: эти гены контролируют формирование пола и также являются генами контроля сперматогенеза, онкогенеза, роста, формирования семенных канальцев. Докладчик обратила внимание урологов на тот факт, что микроделеции в AZF-регионе Y- хромосомы могут быть как de novo, так и унаследованными, причем в 15% случаев они встречаются при азооспермии, в 10% случаев – при тяжелой олигозооспермии. «Поэтому, если в спермограмме пациента вы обнаружили бесплодие, длительную азооспермию или тяжелые формы патоспермий, вы можете смело назначать обследование именно AZF-региона», – отметила она.

Говоря о прогнозе фертильности при делециях Y-хромосомы, профессор Э.В. Вартанян сообщила следующее: «Делеции при азооспермии/тяжелой олигоспермии не препятствуют деторождению. Микроделеционные нарушения Y-хромосомы передаются в некоторых случаях сыновьям от отцов: т.е. они будут иметь те же проблемы с бесплодием, что и их отцы. Однако степень субфертильности/бесплодия у сына не поддается точному прогнозированию. В последнее время мы все чаще употребляем термин «отцовский эффект», который связан со следующей информацией. Раньше мы считали, что после 35 лет ухудшается качество эмбрионов у женщин, в результате чего наблюдается много замерших беременностей и выкидышей. Однако сегодня мы понимаем, что и у стареющих мужчин возникают различные изменения и нарушения фертильности. Поскольку в развитых станах возраст 68% отцов составляет старше 30 лет, то европейскими исследователями были определены возрастные особенности гаметогенеза. В этих работах было показано, что у 20-летнего мужчины происходит в среднем около 150 митозов сперматогоний до формирования сперматозоида. К 50 годам число митозов сперматогоний до формирования сперматозоида достигает 850 Каждый митоз сопровождается появлением дефектных копий и повышается вероятность мутаций de novo. Как правило, происходит утрата и транслокация небольших участков и растет частота моногенных заболеваний. При этом существуют различия между возникновением генетических аномалий, возникающих у женщин и мужчин. У первых с возрастом не увеличивается число митозов, но увеличивается число хромосом, в результате чего у плода возникают синдромы Дауна и Кляйнфельтера. У вторых же чаще возникают митозы, а нарушения происходят через активное деление стволовых клеток. Накопление мутаций происходит через сбои репликации, частота которых возрастает с возрастом: каждый год возникают 2 новые «точечные мутации» и за 20–30 лет жизни их число удваивается. Именно мутации de novo вносят основной вклад в патогенез генетического заболевания: средний риск серьезных нарушений у плода вследствие такой мутации составляет примерно 1:300 живорожденных детей».

По словам докладчика, современный уровень развития генетики, секвенирование генома позволяет создавать «карту» генетических мутаций в тестикулах, которая помогает четко прогнозировать тип мутаций, способных возникать в перспективе, что является возможностью предвидеть тяжелые нарушения у плода.

«В клиниках репродукции я и мои коллеги не раз убеждались в том, что необходимо обращать внимание на фрагментацию ДНК, учитывая, что в норме содержание сперматозоидов, несущих фрагментированную ДНК, не должно превышать 20%, – подчеркнула Эмма Врамовна. – Фрагментация ДНК сперматозоидов является причиной мужского бесплодия и «отцовского эффекта» нарушений раннего эмбрионального развития. Причинами разрывов ДНК считают процессы изменения структуры хроматина в ходе сперматогенеза и апоптоз. О фрагментации ДНК известно, что она коррелирует с возрастом, объемом спермы, характеристиками подвижности, числом сперматозоидов с интактной акросомой. Уровень фрагментации ДНК сперматозоидов существенно не зависит от концентрации сперматозоидов, акросомальной активности, концентраций α-глюкотазы, γ- глутамил-транспептидазы, фруктозы в семенной плазме, значений маркеров ожирения, значений липидного профиля сыворотки крови, концентрации тестостерона в сыворотке крови и семенной плазме. Высокий уровень фрагментации ДНК у мужчины негативно влияет на частоту наступления беременности у парт-нерши, ассоциирован с невынашиванием беременности и неудачной попыткой экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Поэтому тест на определение уровня фрагментации ДНК сперматозоидов обладает высокой прогностической ценностью для оценки исхода спонтанной беременности и цикла ЭКО. Показаниями к определению уровня фрагментации ДНК сперматозоидов являются мужское бесплодие, варикоцеле 2–3-й степеней при нормальных показателях рутинной спермограммы, варикоцеле 1-й степени при пограничных/патологических показателях рутинной спермограммы, бесплодие неясного генеза, неудачные попытки искусственной инсеминации, анамнез невынашивания беременности, анамнез неудач ЭКО, планирование процедуры искусственной инсеминации, пограничные/патологические показатели рутинной спермограммы у пациентов группы повышенного риска по снижению фертильности, наличие вредных модифицируемых факторов образа жизни у пациента».

Профессор Э.В. Вартанян сообщила, что при дообследовании супружеской пары в клинике ВРТ обычно назначается целенаправленная преконцепционная подготовка для борьбы с окислительным стрессом и создания оптимальных условий гаметогенеза. «Обычно мы назначаем супружеской паре препараты, содержащие коэнзим, ликопин, рутин, β-каротин, витамины Е и С. Также мы используем препараты, увеличивающие объем эякулята, морфологию сперматозоидов, повышающие концентрацию сперматозоидов, увеличивающие их подвижность, увеличивающие долю сперматозоидов с поступательным движением, увеличивающие индуцироемость акросомальной реакции сперматозоидов. В состав таких препаратов могут входить L-карнитин, витамин Е, цинк, фолиевая кислота, селен», пояснила она. Эмма Врамовна привела ряд российских исследований, где была доказана эффективность метаболической и микронутриентной поддержки для улучшения качества эякулята. Также она подчеркнула, что при выявлении генетических аномалий, факторов и предрасположенностей специалисты клиник ВРТ четко определяют дальнейшую тактику для подготовки супружеской пары к беременности, и в этой ситуации следует проводить предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ). Оно включает определение «плоидности» эмбриона, которое позитивно влияет на частоту наступления беременности у партнерши (порог отсечки по возрасту матери составляет 42 года), не влияет пагубно на выживаемость эмбриона. При этом ПГТ должно проводиться по медицинским показаниям, поскольку данный метод является мерой профилактики невынашивания беременности. «ПГТ важно проводить, особенно если мы знаем, какое патологическое состояние следует искать, ведь это вдвойне помогает нам увеличивать шансы наступления беременности, – подчеркнула она. – Но в любом случае, когда мы наблюдаем формы длительного, тяжелого течения бесплодия у супружеской пары, обязательно следует готовиться к комплексном подходу, планировать необходимую тактику. В нее следует включить медико-генетическое консультирование семьи с отягощенным анамнезом. Кроме того, высокая частота хромосомных и генетических нарушений у пациентов с бесплодием определяет необходимость цитогенетического и молекулярно-генетического обследований обоих супругов до вступления в программу ВРТ (а не позже, когда пара пройдет много программ и потратит огромное количество денег). Именно поэтому важна преконцепционная подготовка, направленная на создание оптимальных условий формирования гамет и не менее важно преимплантационное генетическое тестирование эмбрионов. И, разумеется, необходима санитарно-просветительная работа с пациентами, которая приводит к снижению ошибок почти в половине случаев».