Сизонов В.В. ^1,2 , Макаров А.Г. ² , Добросельский М.В. ² , Макаров Г.А. ² , Клюка И.В.^{a 2} , Шалденко О.А. ² , Коган М.И.¹

¹ Кафедра урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, г.Ростов-на-Дону
² ГУЗ Областная детская больница, г.Ростов-на-Дону

Высокая частота выявления пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР) в детской популяции (0,4-1,8% в возрасте от 0 до15 лет) [1], и у больных с инфекцией мочевых путей (30-50%) [2, 3] с одной стороны, а также вероятность развития рефлюкс-нефропатии, вплоть до развития хронической почечной недостаточности с другой стороны, определяют актуальность исследований, посвященных проблеме диагностики и лечения ПМР [4]. Развитие, используемых при лечении ПМР, технологий привело к появлению двух типов хирургических вмешательств: различных вариантов реимплантации мочеточников и трансуретральных введений объемобразующих препаратов.

В настоящее время во всем мире, особенно в США, эндоскопические вмешательства рассматриваются как метод первой линии в хирургическом лечении ПМР. Совершенствование трансуретральной хирургии ПМР сопровождалось появлением новых объемобразующих препаратов.

Уроимпланты можно разделить на естественные или аутогенные (фибробласты, плазменный сгусток, адипоциты, хондроциты, коллаген человека, бычий дермальный коллаген и.т.д) и синтетические: политетрафлуороэтилен (тефлоновая паста), полидиметилсилоксан (силикон, Macrop-lastigue), полиакриламидный гидрогель (DAM+, Интерфалл, Формакрил), декстраманомер гиалуроновой кислоты (Urodex, Deflux), макрочастицы кополимера полиакрилового поливинилового спирта (Vantris). Второй важной характеристикой имплантов является их стабильность, т.е способность сохранять объем в отдаленные сроки после операции. Нестабильным имплантам являются политетрафлуороэтилен, полидиметилсилоксан, полиакриламидный гидрогель, макрочастицы кополимера полиакрилового поливинилового спирта. К нестабильным имплантам относится коллаген, хондроциты, адипоциты. Декстраномер гиалуроновой кислоты можно считать промежуточным видом имплантов, т.к он способен терять до 25% объема в течении года после введения.

Первым объемобразующим имплантом использованным для коррекции ПМР, была тефлоновая паста, которую стали широко применять с 1984 года основатели методики эндоскопической коррекции ПМР, введя понятие «STING» - Subureteral Teflon INGection [5]. В 1981 г. Е. Matou-schek [6] произвел введение тефлоновой пасты 2 пациентам: ребенку 8 лет с 4-й степенью рефлюкса и пациентке 71 года с двусторонним рефлюксом. В 1984 г. P. Puri [5] осуществил коррекцию, экспериментально вызванного ПМР, интравезикальной инъекцией тефлона у поросят. К 1988 г. B.O. Donnell и P. Puri имели опыт эндоскопического лечения 400 больных с рефлюксом [7]. У данной группы больных в 80% рефлюкс исчез после 1-й инъекции, в 10% - после 2-й, в 1% - после 3-й и в 1% - после 4-й. В 6% случаев степень рефлюкса уменьшилась после одной инъекции. Лишь в 2% случаев не зафиксировано изменений степени ПМР.

Тефлон состоит на 50% из суспензии частиц политетрафторэтилена, растворенных в глицерине. Имплантация тефлона сопровождается реакцией организма в виде гистиоцитарной инфильтрации и последующим образованием тонкой фиброзной ткани. В месте введения образуется гранулема. При изучении имплантации тефлоновой пасты на экспериментальных животных получены данные о миграции ее частиц в паренхиматозные органы [8]. Это объяснялось маленькими размерами частиц тефлоновой пасты (от 5 до 100 микрон, более 90% с размером менее 40 микрон), и способностью тканевых макрофагов фагоцитировать частицы размером более 80 микрон. По данным проведенного мультицентрового исследования [9] при использовании тефлона в качестве импланта удалось ликвидировать рефлюкс в 85% случаев после 2 и более введений. Опыт клинического применения тефлона демонстрировал высокую частоту ликвидации ПМР с одной стороны, с другой - возможность его миграции, что определяло необходимость поиска альтернативных материалов.

Первой альтернативой тефлону стало применение в конце 90-х бычьего дермального коллагена для эндоскопической коррекции ПМР. Анализ ближайших результатов использования коллагена продемонстрировал эффективность в 80% наблюдений. [10]. Немецкие урологи, изучив пятилетний опыт использования коллагена для эндопластик установили, что через 1 год после операции эффективность составила 64%, а через три года - 58% [11]. Исследователи из Финляндии сообщили о результатах коллагенопластики, в которых снижение эффективности эндоскопического лечения происходило с 94% через месяц после операции до 82% через 4 года [12]. Бабанин И.Л. и соавт. в 2002 опубликовали результаты 10 летнего опыта применения коллагена у детей. Было установлено, что после первой имплантации ПМР удавалось ликвидировать в 80% случаев. У 98% больных после эндоимплантации отсутствовали обострения пиелонефрита [13].

К достоинствам использования бычьего коллагена можно отнести минимальную реакцию тканей со стороны организма, отсутствие образования гранулемы. Недостатком же коллагена является необходимость заимствовать клетки у специально разводимых для этих целей животных, возможным провоцированием аллергических реакций в ответ на внедрение чужеродного протеина, необходимость выполнения кожных тестов перед эндокоррекцией, уплощение через несколько месяцев сформированного валика, что значительно уменьшает процент эффективности в отдаленные сроки после эндокоррекции.

С начала 2000 года в зарубежной литературе статей, содержащих результаты использования коллагена для коррекции ПМР, не публиковалось.

С 1993 года полидиметилсилоксана (силикон) получил широкое распространение в детских урологических клиниках, преимущественно, стран Европы и в Канаде [14].

Силикон (полидиметилсилоксана) изготовлен из плотных частиц полидиметилсилоксана, находящихся в виде взвеси в специальном гидрогеле. Эта структура состоит из геля и твердых частиц в соотношении 60% к 40%. Физические свойства очень похожи на свойства тефлона. Разница только в том, что частицы силикона крупнее (16-400 цт). Инъекции частиц силикона (менее 70 цт) несут риски фагоцитоза и миграции. Изначально в месте введения силиконовой пасты организм реагирует увеличением числа макрофагов и фибробластов, позже их число уменьшается, отмечается рост коллагена [15]. В дальнейшем силиконовые частицы инкапсулируются с образованием фиброзной оболочки и возможным развитием гранулемы в месте инъекции. Существуют публикации демонстрирующие возникновение иммунных реакций организма на введенный силикон с возможным риском последующей миграции в лимфатические узлы [16]. В экспериментах на животных отмечались миграции в легкие и почки. В работах DeLustro F. et al. [16] и Hertz D. et. al. [17] эффективность применения силикона варьировала от 77% до 84% случаев.

Декстраномер гиалуроновой кислоты был разработан в 1990-х годах. Он состоял из микросфер диаметром 80120 |im и гиалуроновой кислоты. Опыт применения объемобразующих препаратов данной группы по данным различных публикаций показывает отсутствие иммунологических и аллергических реакций [18, 19, 20]. Гистологические анализы после инъекции декстраномер гиалуроновой кислоты показали рост фибробластов и сосудов между микросферами, а также образование коллагена. После введения декстраномера полученный валик уплощается медленно: примерно на 25% за первый год. Исследования на животных показали, что данный препарат остается в месте введения спустя 3 года после введения без образования гранулем или кальцификации [21, 22]. Декстраномер гиалуроновой кислоты был одобрен для использования в Европе в 1998 году для лечения всех степеней ПМР, затем в 2001 году и управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами в США (US Food and Drug Administration).

Оценка применения этой группы уроимплантов по результатам исследований, показала исчезновение рефлюкса в 90% при I ст. при Ист. - в 82%, при III ст. - в 73%, при IV ст. - в 65% наблюдений. Общая эффективность после первого введения составила от 72% до 89% случаев [23, 24, 25, 26].

В России, для эндокоррекции ПМР с 1996 года широкое распространение получил полиакриламидный гель. В зависимости от торговой марки, дополнительных компонентов, входящих в состав геля в отечественной литературе сообщалось о результатах эндоскопического лечения при введении под устье мочеточника полиакриламидного геля «Интерфалл», «Формакрил», «DAM+» [27, 28, 29]. Особенностью наиболее современной формы геля «DAM+» стало наличие ионов серебра и меньшая вязкость по сравнению с «Формакрилом» и «Интерфаллом» [30, 31]. Имплантация полиакриламидного геля «DAM+» не вызывала воспалительных изменений в тканях, препарат не имел токсического воздействия на органы и системы организма, что было показано в независимых исследованиях [32]. Применение геля «DAM+» позволяло добиться при I-II ст. исчезновения реф-люкса в 96%, при III ст. - в 87%, при IV ст. - в 76%. при V ст. - в 53%. Общая эффективность лечения после первого введения достигала от 66% и до 89% после второй имплантации [30, 31, 32].

В последние годы появилась серия статей, посвященных результатам применения нового стабильного биоимпланта на основе макрочастиц ко-полимера полиакрилового поливинилового спирта, растворенного в 40% растворе глицерола. Уроимплант данной группы не является биодеградируемым агентом синтетического происхождения. Его молекулярная масса очень высока (90-1000цт, большинство молекул >300цт) что обусловливает отсутствие миграции [33].

Исследованы результаты лечения 83 пациентов, пролеченных в период между 2005 и 2006 гг. в ходе многоцентрового испытания в Южной Америке с помощью кополимера полиакрилового поливинилового спирта [34]. Проанализированы данные после эндоскопической коррекции ПМР у 88 мочеточников (41 правый мочеточник и 47 левый мочеточник). Среди этих пациентов ПМР II степени отмечен у 36,4%, ПМР III степени - у 46,6%, ПМР IV степени - у 17% пациентов. Количество вводимого препарата составило от 0,2 до 1,6 мл, в среднем 0,76 мл. Средний период наблюдения составил 20 месяцев с диапазоном 1624 месяцев. ПМР устранен в 88,6% мочеточников, уменьшение степени рефлюкса достигнуто в 6,8% случаев, ПМР сохранился у 4,6% пациентов.

В 2011 году Chertin B. et. al. проанализировали эффективность применения кополимера полиакрилового поливинилового спирта (Vantris). Эндо-имплантация была выполнена 38 пациентам в возрасте 5,3±3,8 лет, на 59 мочеточниках. При этом ПМР I ст. был у 5 мочеточников, II ст. - 11, III ст. - 23, IV ст. - 15 и V ст. - у 5 соответственно. При контрольном обследовании через 3 мес рефлюкс был устранен в 56 (94,9%), из 59 мочеточников (35/38 пациентов) после однократного введения [35].

Накопленный мировой опыт использования различных видов объемобразующих препаратов для коррекции ПМР позволяет сформулировать ряд требований к их характеристикам. Современные уроимпланты должны сохранять большую часть введенного объема, их вязкость не должна создавать проблем во время введения, вызывать минимальное количество иммунных реакции со стороны тканей и дующем при необходимости открытых не осложнять выполнение в послеантирефлюксных операций.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sargent M.A. What is the normal prevalence of vesicoureteral reflux? // Pe-diatr Radiol. - 2000. - №30. - P. 87-93.

2. Menezes M, Puri P. Familial vesicoureteral reflux - is screening beneficial? // J Urol. - 2009. - Vol.182, Suppl.4. -P. 3-7.

3. Alsaywid B.S., Saleh H., Deshpan-de A. et al. High grade primary vesicoureteral reflux in boys: long-term results of a prospective cohort study // J Urol. - 2010. - №184,- P. 598-603.

4. Lypsky H., Wurnschimmel I. Endos-copic treatment of vesicoureteral reflux with collagen: five years experience // Brit J Urol. - 19933. - Vol.72, №2. - P. 965-968.

5. Puri P., O'Donnell B. Correction of experimentally produced vesicoureteric reflux in the piglet by intravesical injection of Teflon // Br Med J. - 1984. - Vol.289, №6436. - P. 5-7.

6. Matouschek E. Treatment of vesi-coureteral reflux by transurethral teflon injection //J Urologe A. - 1981. - №20. -P. 263-264.

7. O'Donnell B., Puri P. Treatment of vesicoureteric reflux by endoscopic injection of Teflon. // Br Med J. - 1984. -№289,- P. 7.

8. O'Donnel B., Puri P. Technical refinements in endoscopic correction of vesicoureteral reflux // J Urol. - 1988. -№140. - P. 11-12.

9. Aragona F., D'Urso L., Scremin E. et al. Polytetrafluoroethylene giant granuloma and adenopathy: long-term complication following subureteral polytetrafluoroethylene injection for the treatment of vesicoureteral reflux in children // J Urol. -1997. - №158. - P. 1539-1542.

10. Frei P., Lutz N., Berger D. et al. Histological behavior of glutaraldehyde cross-linked bovine collagen injected into the human bladder for the treatment of vesicoureteral reflux // J Urol. - 1994. -№152. - P. 632.

11. Frankenschmidt A., Katzenwadel A., Zimmerhackl L.B. et al. Endoscopic treatment of reflux by subureteric collagen injection: critical review of 5 years' experience // J Endourol. - 1997. - Vol. 11, №5. - P. 343-348.

12. Reunane M. Correction of vesicoureteral reflux in children by endoscopic collagen injection: a prospective study // J Urol. - 1995. - Vol.154, №6. - P. 21562158.

13. Бабанин И.Л., Казанская И.В., Коноплев В.Д. Эффективность эндоскопического лечения пузырно-моче-точникового рефлюкса у детей с использованием биоимплантатов // В кн.:

Материалы X Российского съезда урологов. - М., 2002. - С. 698-699.

14. Aboutaleb Н., Bolduc S., Khoury A.E. et. al. Polydimethylsiloxane injection versus open surgery for the treatment of vesicoureteral reflux in complete duplex systems // J Urol. - 2003. - Vol.170, №4. - P. 1563-1565.

15. Hatanaka S., Oneda S., Okazi K. et al. Induction of malignant fibrous histiocytoma in female Fisher rats by implantation of cyanoacrylate, zirconia, polyvinylchloride or silicone // In Vivo. - 1993. - №7. -P. 111-115.

16. DeLustro F., Keefe J., Fong A.T. et al. The biochemistry, biology and immunology of injectable collagens: Contingen Bard collagen implant in treatment of urinary incontinence // Pediatr Surg Int. -1991. - №6,- P. 5-8.

17. Herz D., Hafez A. et al. Efficacy of endoscopic subureteral polydimethylsiloxane injection for treatment of vesicoureteral reflux in children: a north american clinical report // J Urol. - 2001. - Vol.166, №5,- P. 1880-1886.

18. Kajbafzadeh A. М., Habibi Z., Tajik P. Endoscopic subureteral urocol injection for the treatment of vesicoureteral reflux // J Urol. - 2006. - Vol.175, №4. -P. 1480-1483.

19. Larsson E., Stenberg A.M, Lindholm A. et al. Experimental studies of an injectable dextranomer-based implant. Histopatliology, volume changes and DANN analysis. // In: Postmenopausal disorders with special reference to urinary

incontinence, III. Acta Universitatis Upp-saliensis. - 1998. - P. 1-15.

20. Stenberg A., Lackgren G. A new bioimplant Deflux System for endoscopic treatment of vesicoureteral reflux. Experimental and clinical results // J Urol. -1995,- №154,- P. 3-8.

21. Левандовский А.Б. Результаты лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей эндоскопическим методом: Автореф. дис.... канд. мед. наук -СПб, 2007. - 23 с.

22. Stenberg A., Lackgren G. A new bioimplant Deflux System for endoscopic treatment of vesicoureteral reflux. Experimental and clinical results // J Urol. -1995,- №154,- P. 3-8.

23. Dodat H. Traitment endoscopique du reflux vesicorenal chez l'enfant // Arch Pediatr. - 1994. - №1. - P. 93-100.

24. Kirsch AJ, Perez-Brayfield MR, Smith EA, Scherz HC. The modified sting procedure to correct vesicoureteral reflux:improved results with submucosal implantation within the intramural ureter. J Urol 2004;171:24-36.

25. Puri P., Chertin B., Murugesh V. et al. Treatment of vesicoureteral reflux by endoscopic injection of dextranomer/hyaluronic acid copolymer (Deflux): preliminary results // J Urol. - 2003. - №170. -P. 1-7.

26. Chertin B., Colhoun E., Velayudham M. et al. Endoscopic treatment of vesicoureteral reflux. An eleven to seventeen years follow up // J Urol. - 2002. - №154. - P. 45-49.

27. Осипов И.Б., Лебедев Д.А., Левандовский А.Б. и соавт. Эндоскопическое лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей: результаты 8-летнего опыта // Вестник С-Петерб. госуд. педиатр. медицинской академии. - 2006. -№4. - С. 76-83.

28. Коварский С.Л. и соавт. Эндоскопическая коррекция пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей // X Российский сьезд урологов: материалы науч.-практ. конф. - М., 2002. -С. 741.

29. Барухович В.И. и соавт. Эндоскопический метод лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса с использованием полиакриламидного геля «Интерфалл» // Клиническая хирургия. -1999,- №3. - 53-54.

30. Вишневский Е.Л., Демидов А. А., Млычник Е.В. Эндохирургическая коррекция пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей имплантацией биополимера геля «ДАМ+» // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы II Рос. конгр. - М.: Медпрактика-М, 2003. - С. 451.

31. Лопатин В. В. Полиакриламидные гидрогели в медицине - М.: Научный мир, 2004. - 261 с.

32. Скнар А.А., Макаров Г.А., Сизонов В.В. и соавт. Эндоскопическая коррекция пузырно-мочеточникового реф-люкса у детей полиакриламидным гелем // Детская урология и перспективы ее развития: Материалы науч.-практ. конф. - М., 1999. - С. 114.

33. Добросельский М.В., Сизонов В.В., Чепурной Г.И. Оценка эффективности повторного эндоскопического вмешательства при лечении ПМР // Детская хирургия - М, 2012. - №5. - С. 13-15.

34. Ormaechea M., Paladini M., Sam-buelli R. et al. VANTRIS, a biocompatible, synthetic, nonbiodegradable bulking substance, easy to inject. Evaluation of local tissular reaction, localized // Arch Esp Urol. - 2008. - №61. - P. 3-8.

35. Chertin В., Arafeh W., Zeldin A. et al. Preliminary data on endoscopic treatment of vesicoureteric reflux with polya-crylate polyalcohol copolymer (Vantris): Surgical outcome following single injection / J Ped Urol. - 2011. - №7.- P. 654-657.

Статья опубликована в журнале "Вестник урологии". Номер №1/2013 стр. 61-68