А.А. Камалов, Н.И. Сорокин, А.А. Стригунов, О.Ю. Нестерова
Медицинский научно-образовательный центр МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва
Кафедра урологии и андрологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва
Известно, что функционирование органов мочеполовой системы напрямую зависит от состояния сосудистого русла. Нормальное кровоснабжение стенки мочевого пузыря обеспечивает поддержание нормального акта мочеиспускания, в то время как кровоснабжение полового члена напрямую взаимосвязано с эректильной функцией. Любое нарушение кровоснабжения ведёт к нарушению нормального функционирования органов, приводя, соответственно, к развитию симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП), нарушению репродуктивной функции и эректильной дисфункции (ЭД) [1].
Одним из наиболее важных звеньев патогенеза СНМП и ЭД является хроническая ишемия органов малого таза. Большинство исследований, изучающих различные аспекты СНМП, используют именно модель хронической ишемии органов малого таза, которая связана, как правило, с системным атеросклерозом [2]. Так, например, показано, что даже кратковременное снижение кровотока ассоциировано с увеличением сократительной способности мочевого пузыря, в то время как увеличение длительности ишемии пропорционально выраженности ирритативной симптоматики [2]. Длительная ишемия органов малого таза может привести к срыву компенсаторных механизмов и запуску дегенеративных реакций, приводящих к снижению сократительной способности детрузора [3]. Таким образом, атеросклеротическое поражение сосудов малого таза, как основное звено патогенеза хронической ишемии, играет роль в развитии эректильной дисфункции, заболеваний простаты и мочевого пузыря.
Установлено, что атеросклероз, ассоциированный с хронической ишемией органов малого таза, играет одну из важнейших ролей в патофизиологии СНМП. Для пациентов с факторами риска атеросклеротического поражения сосудов, такими как старший возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение, метаболический синдром, характерны различные нарушения мочеиспускания, что указывает на взаимосвязь данных нарушений с сосудистым благополучием [4]. Помимо этого, выявлена взаимосвязь СНМП с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Так, ноктурия при ХССН оказалась независимым предиктором смертности от сердечно-сосудистых осложнений [5].
Начальным этапом патогенеза, запускающим процесс системного атеросклероза, приводящего к медленно прогрессирующей хронической ишемии, например, органов малого таза, является эндотелиальная дисфункция. Результатом нарушения функции эндотелия становится нарушение перфузии органов, возникновение оксидативного стресса и увеличение экспрессии различных провоспалительных цитокинов в уротелии и подлежащих субуротелиальных слоях мочевого пузыря [2]. Подобные изменения, происходящие на фоне ишемического повреждения, приводят к повышению экспрессии маркёров оксидативного стресса и провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, проявляется чрезмерной афферентной активностью и, соответственно, увеличением частоты мочеис-пусканий. В японском исследовании, опубликованном в 2020 г., была также показана ассоциация эндотелиальной функции с СНМП. Так, отмечалась отрицательная корреляционная взаимосвязь между поток-зависимой вазодилатацией плечевой артерии с наличием ноктурии и количеством баллов по шкале для оценки симптомов гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП). Ранее была выявлена ассоциация параметров жёсткости сосудистой стенки, также отражающих качество функции эндотелия, с наличием СНМП [6].
В работе Shogo Matsui и др. (2018) была изучена ассоциация состояния сосудистой стенки с СНМП. Было установлено, что эндотелиальная дисфункция, измеренная методом поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии, является независимым предиктором СНМП у мужчин, причём более выраженные нарушения мочеиспускания были характерны для пациентов с наличием ишемической болезни сердца, которая, как известно, вызвана атеросклерозом коронарных артерий (по сути, хронической ишемией миокарда) [4].
Хроническая ишемия органов малого таза ассоциирована и с развитием ЭД. Так, по данным исследования H-W. Park и др. (2019) было показано, что прогрессирование ЭД связано не с механической обструкцией сосудистого русла, а, в первую очередь, с повреждением эндотелия [7]. По данным работы C. Peyton и др. (2016) эндотелиальная дисфункция встречается у 55% пациентов с ЭД, что почти в два раза превышает данный показатель в группе пациентов с нормальной эректильной функцией [8].
Многие исследования подтверждают, что развитие и прогрессирование ЭД связано с эндотелиальной дисфункцией [9–11]. Состояние эндотелия играет важнейшую роль в поддержании сосудистого гомеостаза путём сохранения баланса между вазодилатацией и вазоконстрикцией. Вазодилатация опосредуется оксидом азота II (NO), эндотелий-производными гиперполяризующими факторами, простациклином, в то время как основными медиаторами вазоконстрикции являются эндотелин-1, ангиотензин 2, тромбоксан А2, простагландин Н2 [12]. Главным эндогенным вазодилататором является NO, который, помимо прямого влияния на расслабление гладкомышечных клеток сосудов, ингибирует агрегацию тромбоцитов, оксидативный стресс, пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, а также препятствует адгезии лейкоцитов [11].
Как оказалось, хроническая ишемия органов малого таза изменяет структуру ткани предстательной железы, вызывая тем самым нарушение её нормального функционирования [13]. Так, показано, что на фоне эндотелиального повреждения подвздошных артерий и гиперхолестеринемии наблюдается выраженный фиброз стромы простаты, а также атрофия секретирующего эпителия. Помимо этого уменьшается экспрессия фактора роста эндотелия и снижается способность гладкомышечных клеток к синхронному расслаблению и сокращению за счёт нарушения работы в системе NO [13], что, в свою очередь, может вызывать застойные явления в простате. Дополнительно, есть сведения относительно взаимосвязи рака предстательной железы и нарушением аутокринной стимуляции со стороны эндотелия сосудов [14, 15].
Таким образом, длительное воздействие хронической ишемии органов малого таза, которая является фактором риска развития ЭД и СНМП, в конечном итоге истощает защитный потенциал эндотелия, запуская каскад процессов, приводящих к эндотелиальной дисфункции [16]. Это проявляется снижением биодоступности NO путём уменьшения его продукции или полной инактивации с повышением концентрации активных форм кислорода и дальнейшим развитием оксидативного стресса [17]. Аналогичные изменения происходят и на фоне атеросклеротического поражения сосудов малого таза, вызывая тем самым изменение эндотелий-зависимой вазодилатации и нарушение расслабления гладкомышечных клеток кавернозных тел [7]. Увеличение кровотока в органах малого таза ведёт к снижению выраженности симптомов как ЭД, так и СНМП, что ещё раз указывает на важность сосудистого компонента в развитии данных нарушений [18].
Пептидный препарат Славинорм запускает каскад метаболических реакций, ведущих к снижению перекисного окисления липидов, вследствие чего нормализуется функция эндотелия сосудистой стенки. Дополнительно Славинорм препятствует развитию атеросклероза за счёт улучшения коэффициента атерогенности, способствуя увеличению содержания липопротеидов высокой плотности и снижению атерогенных фракций холестерина. Дополнительно пептидный препарат предупреждает развитие гиперкоагуляции за счёт влияния на процессы свертывания крови и фибринолиза, в результате чего возможно восстановление микроциркуляции в органах и тканях, нарушение которой обусловлено атеросклеротическим поражением сосудов.
В исследованиях in vitro, проведённых под руководством Ю.А. Хоченковой в 2022 г., показано, что Славинорм восстанавливает регенеративную способность эндотелиальных клеток в условиях окислительного стресса и воздействия различных цитокинов, нормализуя миграцию клеток, подавляя процесс апоптоза. Кроме того, добавление препарата Славинорм в среду культивирования позволяет нормализовать распределение эндотелиальных клеток по стадиям клеточного цикла: снижается доля клеток в G0/G1-точке – фазе покоя, что свидетельствует о стимуляции к митотическому делению большего количества клеток. При этом индукции пролиферации миоцитов под влиянием Славинорма зарегистрировано не было, что указывает на наличие тканеспецифического действия данного пептидного препарата. Дополнительно показано, что Славинорм стимулирует процесс миграции эндотелиальных клеток для формирования сосудоподобных структур, указывая тем самым на наличие специфических ангиогенных свойств [19]. Полученные результаты обосновывали высокую перспективность патогенетического применения препарата при системном заболевании – атеросклеротическом поражении артериальных сосудов, в том числе органов малого таза.
Помимо сосудистого компонента и эндотелиальной дисфункции в этиопатогенезе ГАМП большую роль играет функция онтогенетически «родственной» эндотелию ткани – уротелия (уротелиальная теория). Пептидом и протеом уротелия и субуротелиальных слоёв выступает в качестве регулирующей среды, обеспечивающей внутритканевое и межтканевое взаимодействие, необходимое для поддержания адекватного функционирования мочевого пузыря, так как именно уротелий является сенсором, воспринимающим физиологические и химические стимулы. В исследовании Edmond Changkyun Park и др., опубликованном в 2018 г., был проведён протеомный анализ уротелия крыс с ГАМП, связанным с инфравезикальной обструкцией [20]. У животных исследуемой группы было обнаружено 74 уникальных белка, не определявшихся у интактных особей. При этом в двух сравниваемых группах отмечалась различная экспрессия 355 белков, большинство из которых участвуют в развитии воспалительной реакции и запуске апоптоза [20]. 52 белка оказывали регулирующее влияние на активности классических сигнальных молекул, таких как ацетилхолин, АТФ, NO, простагландин, фактор роста нервов [20]. Учитывая многообразие белков и пептидов, вовлечённых в патогенез ГАМП, воздействие только на один компонент данной системы, вероятнее всего не вызовет стойкого эффекта, а стандартная терапия ГАМП является преимущественно симптоматической и сопряжена с высоким риском нежелательных реакций вследствие особенностей механизма действия препаратов. Таким образом, создаются многочисленные предпосылки для развития новых патогенетических стратегий лекарственного лечения ГАМП, которые были реализованы созданием полипептидного препарата Везустен.
Везустен представляет собой комплекс регуляторных пептидов мочевого пузыря крупного рогатого скота, корректирующий функциональную активность мочевого пузыря. Данный препарат прошёл полный комплекс доклинических и клинических исследований, подтверждающих его эффективность и безопасность при отсутствии токсического, местнораздражающего и аллергического эффектов, иммуногенности и мутагенности.
В рамках клинических исследований применение лекарственного препарата Везустен было изучено в трёх слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях I, II и III фазы. В рамках I фазы Везустен продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, хорошую общую переносимость при однократном и многократном внутримышечном введении.
В рамках II и III фазы клинических исследований Везустен также продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и переносимости: у пациентов отмечалось уменьшение количества эпизодов недержания мочи, частоты и ургентности позывов на мочеиспускание [21]. Было показано, что при применении схемы 3 раза в неделю в дозе 5 мг внутримышечно у 66,67% пациентов отмечалось снижение симптоматики по шкале суммарной оценки частоты и ургентности мочеиспусканий (TUFS) более чем на 20%, у 65,33% пациентов наблюдается снижение суточного количества эпизодов ургентного недержания мочи на 50% и более по сравнению с исходным уровнем, среднее снижение количества эпизодов недержания мочи превосходило показатели группы плацебо в 2,15 раза. При этом отмечалось нарастание эффекта после завершения курса терапии, что косвенно свидетельствовало о действии регуляторных пептидов на патогенез ГАМП с восстановлением функции на фоне восстановления структуры клеток и тканей. Дополнительно был отмечен благоприятный профиль безопасности: было зафиксировано только 6 нежелательных реакций в виде болезненности в зоне введения препарата [21].
Хорошо известно, что не только состояние сосудистого русла (эндотелиальная дисфункция), но и низкий уровень тестостерона связан с развитием ЭД, сниженным либидо, уменьшением мышечной массы, слабостью и снижением качества жизни. Терапия пациентов с гипогонадизмом, иными словами, андрогенным дефицитом (недостаточной функциональной активности яичка) способна уменьшать выраженность данных симптомов. Показано, что тестостерон оказывает не только центральное действие в поддержании либидо, но и играет определяющую роль в физиологии эрекции, воздействуя на кавернозную ткань [22]. Более тяжелая форма ЭД, как правило, ассоциируется с более выраженным андрогенным дефицитом [23]. Тестостерон может выступать в роли вазоактивного гормона, стимулирующего расширение сосудов кавернозных тел полового члена за счет нескольких механизмов, некоторые из которых опосредованы NO [24].
Кроме того, синтез тестостерона в яичке важен для обеспечения функции различных компонентов кавернозной ткани: гладкомышечных клеток, нервных волокон и структуры белочной оболочки. Именно поэтому коррекция секреторной (эндокринной) функции яичка при ее недостаточности оказывает этиопатогенетическое действие при ЭД, приводя не только к улучшению эректильной функции, но и повышению либидо и мышечной силы.
С возрастом уровень тестостерона прогрессивно снижается, что, по мнению ряда исследований, ассоциировано с повышенным риском сосудистого неблагополучия. Так, в работе Babak Rezanezhad и др. (2019) показано, что для мужчин с лабораторным гипогонадизмом характерен более высокий индекс массы тела, более высокое систолическое давление, более высокий уровень глюкозы. В ходе многофакторного анализа было установлено, что низкий уровень тестостерона может рассматриваться в качестве фактора риска атеросклеротического поражения сосудов и, соответственно, эндотелиальной дисфункции [25]. Такое нарушение сосудистой стенки, как было сказано выше, приводит к нарушению кровоснабжения в яичке и половом члене и возникновению окислительного стресса. Окислительный стресс в тканях яичка играет важную роль в развитии ЭД. Высокие уровни активных форм кислорода (АФК) нарушают баланс и приводят к окислительному стрессу, в том числе в клетках Лейдига, снижая выработку тестостерона, что наряду с повреждением АФК эндотелия сосудистой системы способствует развитию ЭД, формируя своеобразный порочный круг нарушений [26].
До недавних пор в арсенале врача отсутствовали средства, способные восстанавливать локальную регуляцию сперматогенеза при мужском бесплодии и функциональную активность яичка. Поэтому инновационный патогенетический механизм действия препарата на основе регуляторных пептидов яичка делает Фертивелл крайне привлекательным для применения в клинической практике.
Клинические исследования лекарственного препарата Фертивелл включают слепые рандомизированные, плацебо-контролируемые клинические исследования I, II и III фаз по стандартам GCP, в совокупности, показавшие высокий профиль безопасности и выраженные эффекты препарата Фертивелл в виде восстановления сперматогенеза и улучшения показателей спермограммы. Общее число пациентов, принявших участие в трех клинических исследованиях препарата, составило 222 человека, из них 32 – здоровые добровольцы, 190 – пациенты с мужским бесплодием. Клинические исследования, проведенные по стандартам GCP, подтвердили благоприятный профиль безопасности и переносимости препарата Фертивелл, а также его эффективность у мужчин с нарушениями сперматогенеза по влиянию на разные параметры сперматогенеза (концентрацию, подвижность и морфологию сперматозоидов), с выраженным терапевтическим ответом у 83,7% пациентов [27]. Хотя в клинических исследованиях действие Фертивелла у пациентов с гипогонадизмом не изучалось, в недавно опубликованном исследовании Фертивелла на D-галактозной модели репродуктивного старения in vivo получены обнадеживающие результаты: было выявлено повышение уровня тестостерона, а также повышение экспрессии белков DCL-2, PDGFRα в тестостерон-продуцирующих клетках Лейдига, свидетельствующее об их восстановлении и активации функциональной активности, подавленной на модели репродуктивного старения [28].
Таким образом, состояние органов мочеполовой системы во многом зависит от трех компонентов: состояния эндотелия, обеспечивающего в конечном итоге оптимальное кровоснабжение органов, адекватности центральной регуляции (нервной и гуморальной, причем в отношении мужской репродуктивной системы наибольшее значение имеет тестостерон), а также возможностей поддержания гомеостаза с помощью локальной паракринной регуляции конкретных органов.
Использование препаратов на основе регуляторных пептидных способно влиять на все перечисленные компоненты, поэтому их применение перспективно у пациентов с заболеваниями органов мочеполовой системы и открывает новые терапевтические возможности как в урологии, так и в смежных областях медицины.
ЛИТЕРАТУРА
Источник: http://rusmh.org/images/content/gmu/mu-2023-1.pdf
Комментарии