Семейный анамнез, ожирение, урологические состояния и противодиабетические препараты – связь с риском диагностики рака предстательной железы

Этиология рака предстательной железы (РПЖ) до сих пор остается неясной. Ученые США и Австралии провели крупное проспективное исследование, в котором проанализировали некоторые факторы, потенциальные в своем влияние на риск РПЖ.

Введение

В Австралии самая высокая заболеваемость РПЖ в мире, и в 2021 году в Австралии было диагностировано около 18 000 новых случаев РПЖ. 

Установленные факторы риска включают пожилой возраст, африканское происхождение и семейный анамнез РПЖ. Все эти факторы являются немодифицируемыми, что не дает оснований для первичной профилактики этого вида рака. В то время как диагноз меланомы кожи и ожирения связаны с заболеваемостью РПЖ, только последний потенциально поддается модификации. Появляются данные о том, что лекарства, назначаемые для лечения диабета, связаны с риском развития ряда злокачественных новообразований, включая РПЖ. Результаты двух крупных популяционных проспективных исследований показали снижение риска возникновения РПЖ у мужчин, принимающих лекарственные препараты для лечения диабета. Предполагается, что противоопухолевый эффект препаратов для лечения диабета может быть обусловлен их антипролиферативным эффектом.

С риском РПЖ можно связать некоторые урологические факторы – например, лечение по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП), вазэктомию. 

Связь РПЖ с перечисленными состояниями частично связаны с усиленным медицинским наблюдением. Тест на ПСА, наиболее часто используемый биомаркер в эпиднадзоре за раком предстательной железы, был введен в Австралии в конце 1980-х годов, и рост его использования соответствовал быстрому увеличению заболеваемости РПЖ. Таким образом, при поиске возможных факторов риска РПЖ необходимо учитывать потенциальные смешанные эффекты тестирования ПСА на их связь с РПЖ.

В текущем исследовании проспективно изучались потенциальные факторы риска для диагностики РПЖ в крупном австралийском популяционном исследовании с участием 267 153 мужчин и женщин, набранных в Новом Южном Уэльсе (Новый Южный Уэльс). 

Цель исследования состояла в том, чтобы оценить, связаны ли выбранные социально-демографические, поведенческие и связанные со здоровьем факторы с более высоким или более низким риском диагноза РПЖ, с учетом возможной путаницы при тестировании на ПСА.

Материалы и методы

Участники мужского пола старше 45 лет были отобраны из исследования Sax Institute 45 and Up Study (Австралия), набранного в период с 2006 по 2009 год. Опросник и связанные административные данные о состоянии здоровья из Центра связи и обслуживания медицинских карт Австралии использовались для выявления случаев РПЖ, медицинских услуг, возмещения расходов на тестирование на специфический антиген простаты (ПСА) и выдачу рецептов на метформин и данные о лечении ДГПЖ. 

Результаты 

Из 267 153 участников исследования были исключены участники, выбывшие из исследования после исходного уровня (n = 268), участники пилотного исследования (n = 175), лица моложе 45 лет (n = 5) или женщины (n = 142 929). 

Из оставшихся 123 732 участников мужского пола осталось 107 706 мужчин, подходящих для анализа. Из них у 4257 мужчин за исследуемый период был диагностирован РПЖ.

Среднее время между включением в исследование и постановкой диагноза РПЖ составило 2,89 года. 

Социально-демографические и поведенческие факторы

Средний возраст больных РПЖ при включении в исследование составлял 65,9 года, 77,5% мужчин родились в Австралии или Новой Зеландии, 54,2% имели частную страховку, 50,9% проживали в крупных городах и 81,8% сообщили о том, что состоят в браке или живут с партнером.

Среди случаев РПЖ 8,2% сообщили о наличии рака простаты в семейном анамнезе, имели средний ИМТ 26,6 кг/м², 49,4% сообщили, что когда-либо курили сигареты, выпивали в среднем 7 алкогольных напитков в неделю и занимались физической активностью в среднем 10 часов в неделю. 

До постановки диагноза РПЖ было выявлено 3,2% случаев РПЖ, идентифицированных как имеющие выписанные записи для субсидируемых PBS рецептов на метформин, и 9,9% случаев с записями рецептов для лечения ДГПЖ. 

Социально-демографические и поведенческие факторы, связанные с повышенным риском диагноза РПЖ, заключались в том, что они родились в Австралии или Новой Зеландии, имели частную медицинскую страховку, низкий доход, отсутствие сопутствующих заболеваний, повышенную частоту тестирования на ПСА и частые визиты к врачу общей практики.

Семейный анамнез

Общий риск диагноза РПЖ был самым высоким у мужчин с семейным анамнезом РПЖ, а также у мужчин, у которых есть/был брат и/или отец с диагнозом РПЖ. Риск диагностирования РПЖ был несколько ниже у тех, кто когда-либо курил, по сравнению с никогда не курившими, в то время как рост, ИМТ, потребление алкоголя и физическая активность не показали связи с диагнозом РПЖ.

ДГПЖ и СНМП

Анализ урологических состояний показал повышенный риск диагностики РПЖ, связанный с повышенной тяжестью СНМП и слабую связь с вазэктомией. Риск диагноза РПЖ был ниже у мужчин с записью о субсидируемом PBS назначении для лечения ДГПЖ и назначении метформина, но не было связи с неметформиновыми препаратами для лечения диабета. 

Ожирение

Совместный регрессионный анализ Кокса показал некоторые доказательства того, что связь между РПЖ и вазэктомией, а также между РПЖ и ожирением различалась в зависимости от стадии заболевания.Точно так же мужчины с ожирением (по сравнению с нормальным ИМТ) имели более высокий относительный риск прогрессирующего РПЖ, чем локализованного РПЖ. Для всех других исследованных воздействий не было выявлено различий в зависимости от стадии заболевания.

Обсуждение

В этом исследовании проспективно изучались данные о нескольких известных или подозреваемых причинных или защитных факторах РПЖ. 

Риск локализованного и распространенного диагноза РПЖ был повышен у мужчин с семейным анамнезом РПЖ, у нескольких членов семьи первой степени родства с диагнозом РПЖ, тяжелыми СНМП, в то время как риск распространенного РПЖ был повышен у мужчин, страдающих ожирением или перенесших вазэктомию. 

Общий риск РПЖ был снижен у мужчин с выданными записями о приеме лекарств от ДГПЖ или метформина. Все анализы были скорректированы с учетом социально-демографических факторов, факторов образа жизни и здоровья, а также посещения врача общей практики и частоты тестирования ПСА до постановки диагноза РПЖ.

Генетика 

Данные, полученные учеными, говорят о повышенном риске РПЖ у мужчин с семейным анамнезом РПЖ и 2,5-кратном риске у мужчин с несколькими членами семьи первой степени родства с РПЖ согласуются с текущими данными. РПЖ является одним из наиболее наследуемых злокачественных новообразований с более чем 170 генетическими вариантами, идентифицированными как связанные с РПЖ, в исследованиях полногеномной ассоциации, которые вместе составляют 28,4% семейного относительного риска (по сравнению с ~6% приходится на редкие генетические варианты. 

Метаанализ 33 эпидемиологических исследований показал повышенный риск РПЖ у мужчин, у которых у брата или отца был диагностирован РПЖ, и этот риск увеличился примерно в 4 раза у мужчин с 2 или более членами семьи первой степени родства с РПЖ. Учитывая, что семейный анамнез представляет собой комбинацию генетических, экологических и поведенческих факторов, более низкие оценки риска, наблюдаемые в исследовании, могут быть частично связаны с меньшей изменчивостью этих факторов из-за короткого периода наблюдения в 4–7 лет с момента набора, а также отсутствие информации о количестве пострадавших братьев, все из которых могут иметь предвзятые результаты в сторону нуля.

Вазэктомия

Анализ урологических состояний показал некоторые доказательства того, что у мужчин, сообщивших о перенесенной вазэктомии, относительный риск прогрессирующего РПЖ был выше, чем относительный риск локализованного РПЖ. 

Этот результат согласуется с 24-летним наблюдением Health Professionals Follow-Up Study, в котором сообщалось об отсутствии связи между вазэктомией и локализованным или низкодифференцированным раком, но о повышенном риске рака предстательной железы высокой степени и рака предстательной железы на поздних стадиях. 

15-летнее наблюдение за участниками Европейского проспективного исследования рака и питания (EPIC) не выявило связи между вазэктомией и общим или распространенным РПЖ; ассоциации со степенью опухоли не сообщалось. 

Мета-анализ 13 когортных исследований показал слабые доказательства положительной связи между вазэктомией и заболеваемостью РПЖ, но связи по степени или стадии заболевания не сообщалось. Биологический механизм, лежащий в основе связи между вазэктомией и риском РПЖ, неясен.

СНМП

Риск локализованного и распространенного РПЖ увеличивался с увеличением тяжести СНМП, но снижался у мужчин с записью(ями) о назначении лечения ДГПЖ. Роль СНМП в этиологическом развитии РПЖ и ДГПЖ имеет много общего, поэтому оценка истинной связи между СНМП и риском РПЖ затруднена. 

СНМП — это показатель, о котором сообщают сами пациенты и который определяется учащением мочеиспускания, неполным опорожнением мочевого пузыря или ночным пробуждением для мочеиспускания. СНМП могут быть обусловлены ДГПЖ и РПЖ из-за прямой обструкции мочевого пузыря. 

Результаты двух больших когорт мужчин, которые прошли тестирование на ПСА, исследование простаты на рак и лечение в Великобритании (ProtecT) и Стокгольмское исследование в Швеции, не выявили связи между СНМП и риском РПЖ. 

Однако исследование HUNT2 из Норвегии сообщило о повышенном риске локализованного, но не прогрессирующего РПЖ. 

Эта неопределенность может быть частично связана с диагностической предвзятостью, такой как повышенный уровень ПСА. Несмотря на контроль частоты тестирования ПСА до постановки диагноза РПЖ, в данном исследовании по-прежнему было очевидно двукратное увеличение заболеваемости РПЖ у мужчин с тяжелыми СНМП.

ДГПЖ

ДГПЖ — это незлокачественное увеличение предстательной железы, которое диагностируется клинически. Тяжелые симптомы ДГПЖ обычно лечат с помощью минимально инвазивной хирургии, в то время как легкие и умеренные симптомы лечат лекарствами, которые могут уменьшить размеры простаты и облегчить мочеиспускание. 

Систематический обзор 8 исследований показал, что ингибиторы 5-альфа-редуктазы (5-АРИ), класс фармацевтических препаратов, используемых при лечении ДГПЖ, снижают риск диагностики РПЖ у мужчин, которые регулярно проходят скрининг на РПЖ. 

Исследования по предотвращению рака предстательной железы (PCPT) и исследование снижения частоты развития рака предстательной железы с помощью дутастерида (REDUCE), которые были специально разработаны для изучения влияния 5-АРИ (финастерид и дутастерид) на риск РПЖ, показали общее снижение риска РПЖ на 22,5–24,8%, но увеличение частоты заболеваний высокого риска. Аналогичные ассоциации были зарегистрированы при 20-летнем наблюдении за случаями ДГПЖ. 

Авторы данного исследования не смогли классифицировать случаи РПЖ по степени распространенности; однако полученные результаты снижения риска РПЖ при локализованном и распространенном РПЖ предполагают, что ассоциация может присутствовать как в локализованных случаях высокого риска, так и в запущенных случаях. Дальнейшие исследования у мужчин с клинически значимым РПЖ могут помочь лучше понять эту связь.

Диабет и противодиабетические препараты

Метформин, обычно используемый в качестве терапии первой линии при диабете, который является наиболее быстрорастущим хроническим заболеванием в Австралии, может играть роль в профилактике РПЖ благодаря своим гипогликемическим и антипролиферативным свойствам. 

У диабетиков снижен уровень ПСА, и, учитывая, что биопсия проводится в ответ на повышенный уровень ПСА, это может задержать диагностику РПЖ у диабетиков и, следовательно, привести к диагностике более запущенного заболевания. Существует неопределенность в доказательствах связи между метформином и риском РПЖ, и некоторые из этих несоответствий могут быть частично связаны с выбором исследуемых популяций. 

Финское рандомизированное исследование скрининга РПЖ показало, что риск возникновения РПЖ был ниже у потребителей противодиабетических препаратов по сравнению с теми, кто не принимал их; однако анализ подгрупп диабетиков не показал связи с заболеваемостью РПЖ. 

«Не принимающие» метформин, которые являются референтной группой, используемой в этих исследованиях, в общей популяции представляют собой группу, в целом свободную от диабета, тогда как «не принимающие» в диабетической популяции — это группа, у которой диагностирован диабет, но они решили не принимать лекарства. Таким образом, эффект у «пользователей» по сравнению с «непользователями» у диабетиков может быть ослаблен по сравнению с населением в целом. 

Анализы, ограниченные диабетиками, согласуются с результатами большинства исследований, результаты которых могут быть смещены в сторону нуля. Различные исследования in vitro и клинические исследования связывают повышенный уровень циркулирующего инсулина с ростом опухоли и повышенной пролиферацией клеток. 

Метформин обладает способностью уменьшать пролиферацию опухоли с помощью множества механизмов, включая снижение уровня циркулирующего инсулина и глюкозы, а также регулирование экспрессии различных сигнальных путей клеток, участвующих в регуляции метаболизма инсулина и глюкозы. 

Одно небольшое клиническое исследование метформина при РПЖ показало, что метформин распределяется в ткани предстательной железы человека, предполагая, что метформин может оказывать свое действие непосредственно на тканевые мишени. В настоящее время проводится несколько рандомизированных клинических испытаний, которые определят потенциальные химиопрофилактические свойства метформина при РПЖ.

Ожирение

У мужчин с ожирением в данном исследовании относительный риск прогрессирующего РПЖ был выше, чем у локализованного РПЖ, и это согласуется с предыдущими отчетами. Ранее авторы сообщали о более высоких показателях тестирования на ПСА у мужчин с ожирением, но недавнее исследование этой когорты показало более низкие показатели биопсии, но более высокую вероятность положительного результата биопсии у мужчин с ожирением по сравнению с мужчинами с нормальным ИМТ. Имеются данные о том, что уровни ПСА обратно пропорциональны ИМТ, что может отсрочить постановку диагноза РПЖ. Также повышенный риск РПЖ может быть связан с ожирением у мужчин с тяжелой степенью заболевания. 

Скрининг ПСА

С начала 1990-х годов количество тестов на ПСА в Австралии значительно возросло, что привело к соответствующему увеличению числа случаев локализованного рака и снижению частоты поздних стадий рака. Увеличение количества тестов на ПСА было зарегистрировано в группах с более высоким социально-экономическим статусом и у лиц с «более здоровым» поведением. 

Таким образом, поправка на поведение при тестировании на ПСА важна для понимания факторов риска при локализованном (более вероятно, обнаруживаемом при скрининге) и распространенном раке по отдельности. Полученные результаты показывают, что ряд установленных и новых факторов был связан с риском диагноза локализованного и распространенного РПЖ после поправки на историю тестирования участников на ПСА. Необходимы дальнейшие исследования для определения связи этих факторов риска в диагностике клинически значимого РПЖ.

Выводы

Вазэктомия и ожирение связаны с повышенным риском распространенного РПЖ. Снижение риска локализованного и распространенного РПЖ, связанного с ДГПЖ и назначением диабета, требует изучения.

Источник: British Journal of Cancer volume 127, pages 735–746 (2022)
https://www.nature.com/articles/s41416-022-01827-1
Материал подготовлен командой Уровеб