HDAC dependent transcriptional repression of Bmp-7 potentiates TGF-β mediated renal fibrosis in obstructive uropathy

Manson SR1, Song JB1, Hruska KA1, Austin PF2.

Источник

1. Division of Urology, Department of Surgery and Division of Pediatric Nephrology, Departments of Medicine and Pediatrics (KAH), Washington University, St. Louis Children's Hospital, St. Louis, Missouri.
   
2. Division of Urology, Department of Surgery and Division of Pediatric Nephrology, Departments of Medicine and Pediatrics (KAH), Washington University, St. Louis Children's Hospital, St. Louis, Missouri. Electronic address: austinp@wustl.edu.

Цель

Рекомбинантный BMP-7 ингибирует повреждение почек в ответ на различные стимулы. Однако, мало известно о молекулярной регуляции эндогенного ВМР-7 и о его протективной функции для паренхимы почки. Мы провели исследование транскрипционной регуляции Bmp-7 и его роли в патогенезе повреждения почек вследствие дисфункции мочевых путей.

Материалы и методы

Повреждение почечной паренхимы вследствие обструкции было смоделировано in vivo у мышей за счет унилатеральной обструкции мочеточника и in vitro в культуре клеток почки при помощи лечения трансформирующим фактором роста-β, профибротическим цитокином, содержание которого повышается в подвергшейся обструкции почке.

Результаты

Унилатеральная обструкция мочеточника приводила к потере экспрессии ВМР-7 в сочетании с деацетилированием гистонов и транскрипционной регрессией промоутера Вmp-7. Ингибитор деацитилирования гистонов трихостатин А стимулировал экспрессию Bmp-7 в первичных клетках почки (клеточная культура). Трихостатин А также ингибировал экспрессию TGF-β зависимых профибротических генов, что зависело от активности сигнального пути ВМР. Эти находки были также оценены в модели обструкции почки in vivo, при этом трихостатин А восстанавливал экспрессию Bmp-7 наряду с BMP-7 опосредованной супрессией сигнальных путей группы TGF-β. В конечном итоге, трихостатин А стимулировал активацию ВМР-7, что уменьшало связанное с обструкцией повреждение почечной паренхимы, проявляющееся в нарушении почечной архитектуры и развитии фиброза.

Выводы

Наши данные свидетельствуют о том, что репрессия транскрипции Bmp-7, зависимая от деацитилирования гистонов, является критическим моментом в патогенезе повреждения почек при обструктивной уропатии. Соответственно, лечение ингибиторами деацитилирования гистонов представляет собой эффективную стратегию для восстановления экспрессии ВМР-7 и проявления его защитных свойств в условиях обструктивной уропатии.

Ключевые слова: почка, обструкция, костный морфогенетический протеин 7, фиброз, ингибиторы деацитилирования гистонов.