![](http://uroweb.ru/sites/default/files/journal/daydzhest-urologii/05-2021-19.jpg)
Велиев Е.И.
Д.м.н., профессор кафедры урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования, заслуженный врач РФ, заведующий урологическим отделением московской ГКБ имени С.П. Боткина (г. Москва).
![](http://uroweb.ru/sites/default/files/journal/daydzhest-urologii/05-2021-20.jpg)
Винаров А.З.
Д.м.н., профессор ведущий научный сотрудник ПМГМУ им. И.М. Сеченова (г. Москва).
В рамках проекта «Уроки урологии» образовательную лекцию о комбинированной терапии гиперплазии предстательной железы прочли профессор кафедры урологии и хирургической андрологии РАМПО, заведующий урологическим отделением ГКБ им. С.П. Боткина Евгений Ибадович Велиев и доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ПМГМУ им. И.М. Сеченова Андрей Зиновьевич Винаров. В течение лекции ученые делились своими наблюдениями, рассказывали о преимуществах и недостатках различных видов лечения ГПЖ, обосновывали свою позицию по поводу назначения финастерида и дутастерида.
Cравнение дутастерида и финастерида — тема очень актуальная, которая давно волнует урологов. Однако самый важный вопрос — это вопрос комбинированной терапии предстательной железы, так как терапия при помощи ингибиторов 5-альфа-редуктазы (5-АРИ) в комбинации с альфа-1- адреноблокаторами (а-АБ) представляет собой революционный метод лечения больных ДГПЖ, хотя можно говорить и о том, что это эволюционное, постепенное развитие [1]. Известно, что гиперплазия ПЖ при отсутствии лечения носит прогрессирующий характер. Маркерами риска прогрессирования ДГПЖ являются возраст старше 50 лет, выраженность нарушенного мочеиспускания, снижение максимальной скорости потока мочи (Qmax) увеличенный объем простаты (> 30 см3), простатспецифический антиген (ПСА) > 1,5 нг/мл. Прогрессирование ДГПЖ может повлечь за собой усиление симптомов, уменьшение скорости потока мочи, увеличение объема предстательной железы, а также риск острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) и необходимость оперативного вмешательства.
Независимо от исследований и стран, в которых они проводились, объем предстательной железы и переходной зоны предстательной железы увеличивается с возрастом. Но в разных странах по мере прогрессирования ГПЖ и с возрастом, по мере старения у мужчин возникают симптомы нарушенного мочеиспускания, возрастает их тяжесть [2].
Причины развития ДГПЖ
Причины развития гиперплазии предстательной железы до сих пор остаются на уровне теорий — наибольшее число сторонников у теории регуляции размеров и функции предстательной железы при участии андрогенов. Сывороточный тестостерон в клетках предстательной железы превращается в дигидротестостерон под воздействием фермента 5-альфа-редуктазы, которая существует в виде I и II подтипов. Дигидротестостерон является основным внутриклеточным андрогеном, который запускает процессы клеточной пролиферации, роста клеток. Соответственно, при активизации оси трансформации тестостерона в дигидротестостерон запускается один из основных механизмов развития ГПЖ.
В предстательной железе присутствуют оба подтипа 5-альфа-редуктазы с преобладанием II подтипа. Известно, что дутастерид блокирует оба подтипа, тогда как финастерид блокирует только II подтип [3]. Это позволяет говорить о том, что все же финастерид, действуя на главный подтип 5-альфа-редуктазы, может быть не менее эффективен. На самом деле роль того или иного подтипа в прогрессировании у каждого конкретного больного персонифицирована, до конца этот вопрос не изучен, поэтому блокирование обоих подтипов, возможно, может нести какой-то дополнительный позитивный фактор в эффекте дутастерида.
Дутастерид действительно значительно снижает уровень дигидротестостерона, но если посмотреть на внутрипростатический дигидротестостерон, то как при применении и воздействии финастерида, так и при воздействии дутастарида его уровень снижается в одинаковой степени, как показали различные исследования [4, 5].
Если же говорить о периоде полувыведения, то здесь наблюдается значительная разница: для финастерида она составляет около 6–8 часов, а для дутастерида — около 5 недель. Для препаратов, которые применяются в режиме длительной терапии, такой длительный период полувыведения может являться дополнительным позитивным фактором. Однако при применении дутастерида прогнозируется и увеличение риска фиброза, связанного с более выраженной андрогенной депривацией [27].
Комбинированная терапия и переход на монотерапию
В нашей стране в лечении СМНП, как и во всем мире, наибольшую распространенность получили а-АБ. В исследовании 2015 г. говорится о том, что они назначаются в 70% случаев [6]. Вместе с тем за последнее время появилось большое количество долгосрочных исследований, и они говорят о том, что монотерапия а-АБ не предотвращает риска прогрессии гиперплазии, а также риска ОЗМ и оперативных вмешательств у пациентов, которые годами получают такую терапию. При назначении пациентам комбинированной терапии с ингибиторами 5-АРИ при долгосрочном применении гораздо реже имеют место случаи задержки мочеиспускания по сравнению с группой пациентов, которые принимают только а-АБ в качестве монотерапии. То же самое можно сказать и о риске оперативного вмешательства. При этом в разных исследованиях используются разные препараты [7]. Исследования показывают, что при долгосрочном наблюдении эффект в отношении ОЗМ у а-АБ был примерно такой же, как у плацебо. Тем не менее, а-АБ остаются в рекомендациях мировых урологических сообществ [8]. Они могут быть назначены пациентам со средними и тяжелыми симптомами, однако необходимо помнить, что а-АБ как монотерапия не уменьшают ни объем, ни размер предстательной железы, а также не предотвращают прогрессию ГПЖ, ОЗМ и оперативное вмешательство. Необходимо помнить о том, что единственная группа препаратов, эффективно уменьшающих объем предстательной железы, доказанно предотвращающих риск прогрессии ГПЖ, — это ингибиторы 5-АРИ. Согласно клиническим рекомендациям 2021 г. Американской урологической ассоциации [29], 5-АРИ отдельно или в сочетании с а- АБ рекомендуются для предотвращения прогрессирования СНМП/ДГПЖ и/или снижения риска задержки мочи и необходимости операции (cильная рекомендация; уровень доказательности: класс A).
Фактически это подтверждает то, что происходит в области терапии ДГПЖ. Вначале никакой разницы между монотерапией 5-АБ и комбинированной терапией с применением а-АБ и ингибиторов 5-АРИ не замечалось, но в более позднем исследовании CombAT [9] показано, что комбинированная терапия значительно превосходила монотерапию тамсулозином или дутастеридом по снижению относительного риска клинического прогрессирования ДГПЖ: за 2 года наблюдения риск на фоне комбинированной терапии снижался на 43%. По снижению относительного риска хирургического вмешательства, связанного с острой задержкой мочи или ДГПЖ, комбинированная терапия превосходила монотерапию тамсулозином, но не монотерапию дутастеридом. Кроме того, комбинированная терапия обеспечивала более значимое улучшение качества жизни по сравнению с монотерапией а-АБ за 4 года исследования. Во время своего выступления Андрей Зиновьевич продемонстрировал график, показывающий, что у пациентов, получавших а-АБ в качестве монотерапии, примерно через 2 года симптомы заболевания начинали возвращаться (кривая после снижения вновь уходила вверх). Конечно, график не показал, что симптомы вернулись на изначальную степень выраженности, однако исследование могло охватить лишь ограниченный промежуток времени: неизвестно, что будет с этими пациентами через 6 или 8 лет. Группа же, которая получала ингибитор 5-АРИ, как и группа, получавшая комбинированную терапию, показывала повышение максимальной скорости мочеиспускания, а также улучшения по шкале IPSS.
Последние рекомендации для лечения ДГПЖ подтверждают эти факты — канадские клинические рекомендации содержат указание на то, что ингибиторы 5-АРИ способны изменить естественное течение ДГПЖ [10]. Можно говорить о том, что комбинированная терапия уменьшает объем предстательной железы, в связи с чем останавливает развитие, а иногда вызывает и обратное течение ДГПЖ. Причем уровень доказательности здесь очень высок: канадские рекомендации опираются на рандомизированные исследования, свидетельствующие в пользу эффективности комбинированной терапии.
Показатели, полученные в исследовании CombAT [9], говорят о том, что скорость потока мочи в группе, которая получала α-АБ, после своего изначального улучшения, через 15–18 месяцев вновь снижается. Но в группе, которая получала комбинированную терапию или же монотерапию ингибитором 5-АРИ, показатель продолжал улучшаться.
Японские клинические рекомендации [11] также говорят нам о том, что ингибиторы 5-АРИ достаточно эффективны и рекомендуются к назначению.
Соглашается с японцами и Американская ассоциация урологов [12], которая настаивает на том, что ингибиторы 5-АРИ могут использоваться в качестве профилактики прогрессии ГПЖ, ОЗМ и оперативных вмешательств. Видно, что комбинация предпочтительна и эффективна при увеличении предстательной железы, а также при наличии маркеров риска прогрессии.
Кроме того, интересны исследования, показывающие результат раннего прерывания терапии [13]. Прекращение длительной терапии приводит к значительному снижению эффекта. Риск ОЗМ и оперативного вмешательства у пациентов, которые продолжали терапию в течение года и затем прервали ее, был значительно выше, чем у пациентов, переставших принимать препараты через 30 дней. Это доказывает, что, если больной начал принимать терапию, он должен принимать ее длительно.
В российских клинических рекомендациях сказано, что «больным с объемом предстательной железы 40 мл и более или повышенным значением ПСА (>1,4–1,6 нг/мл) следует дополнительно назначить ингибиторы 5-альфа-редук- тазы, которые при нормальной переносимости необходимо принимать пожизненно, чтобы избежать операции…» [14].
Что эффективнее — финастерид или дутастерид?
Но все же: что эффективнее — финастерид или дутастерид? Андрей Зиновьевич признался, что вообще не считает правильной такую постановку вопроса. Для того чтобы что-то сравнивать, должны быть прямые сравнительные исследования. Когда мы сравниваем данные из нескольких исследований, они могут быть самыми разными: в них включены разные больные и, соответственно, получены разные результаты. Не всегда такой подход адекватен и целесообразен. Если смотреть на данные исследования MTOPS [15], видно, что финастерид снижает балл по шкале IPSS на 28%, а объем предстательной железы — на 19%. Если смотреть на данные исследования CombAT [9], то видно, что дутастерид снижает объем простаты на 32%. Разница, хотя и получилась достоверной, непоказательна. «Недостаток в том, — утверждает ученый, — что все это разные исследования, разные пациенты, разные данные». Исследования, которые сравнивают эти препараты, существуют, однако они преимущественно ретроспективные [18], а не проспективные. Пока не будет прямых сравнительных исследований, все выводы, сделанные на основе анализа разных пациентов из разных групп, разных дат, к сожалению, будут оставаться недоказательными. В исследовании 2015 г. это акцентируется прямо: дутастерид может показывать большую эффективность, чем финастерид, однако для полноценного анализа эффекта и фармакологического профиля необходимо больше исследований [16]. Существует, однако, большое исследование 2016 г., сконцентрированное на сравнении частоты хирургических вмешательств и ОЗМ у больных ДГПЖ, которых лечили дутастеридом и финастеридом [17]. В этом исследовании участвовало несколько тысяч пациентов: 11 800 больных получали дутастерид, 5700 больных
— финастерид. Оказалось, что для ОЗМ не было получено статистической разницы между теми, кто получал дутастерид и финастерид. При этом риск оперативного вмешательства был ниже в группе, которая получала дутастерид, по сравнению с группой, получавшей финастерид. Существуют более ранние исследования, показывающие прямо противоположную картину: риск оперативного вмешательства никак не различается, а различается риск ОЗМ [18]. Профессор Винаров подчеркнул, что в настоящий момент доказательных данных в пользу одного или другого препарата, как он уверен, не существует. Без прямых сравнительных исследований сравнение двух препаратов не будет достоверным.
Преимущества финастерида
Вторым выступающим в ходе программы был Евгений Ибадович Велиев, который назвал позицию Андрея Зиновьевича «чрезмерно осторожной». Он пообещал стать «ложкой дегтя в бочке меда», несколько оспорив положения предыдущего оратора. Евгений Ибадович говорил о комбинированной терапии, останавливаясь на сравнительных характеристиках препаратов, нюансах исследований, сравнивающих финастерид с дутастеридом.
Профессор Велиев добавил к сказанному, что ДГПЖ оказывает неоспоримое влияние на экономику [19]: к 2014 г. американский рынок лекарств по лечению заболевания составил $5,2 млрд. Рынок этот велик и в России. Важно, что за большими суммами стоит большое количество пациентов.
В определенной степени влияет на развитие ДГПЖ образ жизни [20]. Физическая активность и отказ от алкоголя примерно на четверть снижают активность симптомов нижних мочевых путей (СНМП) малой и средней выраженности. Повышенный инсулин в сыворотке, повышенное содержание глюкозы приводят к тому, что объем предстательной железы увеличивается, повышается выраженность СНМП.
Более эффективной является, несомненно, комбинированная терапия ДГПЖ по сравнению с монотерапией, однако в исследовании Й. Мацукавы можно прочесть о последствиях перехода с комбинированной терапии на монотерапию ингибитором 5-АРИ и побочных эффектах, с которыми пациент при таком переходе может столкнуться [21]. Если достаточно рано убирать альфа-блокатор и оставлять ингибитор 5-АРИ, то эффект лечения будет не так очевиден. Последующая терапия ингибитором 5-АРИ оказывается хуже, чем комбинированная терапия. Эффектам ингибиторов 5-АРИ просто не дают развиться — притом, что изначально эффекты регистрируются уже к исходу второго месяца. В исследовании Мацукавы использовались дутастерид и силодозин, затем осуществлялся переход на монотерапию дутастеридом. Во второй группе оставляли ингибитор 5-АРИ и а-АБ. Исследование показало, что удаление а-АБ через год от начала терапии сохраняло эффективность терапии в группе тех, кто принимал только дутастерид. Лишь один фактор (масса тела, или индекс массы тела) являлся фактором риска, который, возможно, ухудшал мочеиспускание после отмены а-АБ. Таким образом, после отмены силодозина из комбинированной терапии СНМП при ДГПЖ через 12 месяцев значимые отличия в обеих группах пациентов не были выявлены. Симптомы прогрессировали у больных с избыточной массой тела. Однако у пациентов с нормальным индексом массы тела эффект отмены а-АБ можно считать показательным.
Другое исследование (EPICS), посвященное сравнению дутастерида и финастерида, не позволяет выявить значимых различий между препаратами ни на 3-м, ни на 6-м, ни на 12-м месяце терапии. Выборка исследования была достаточно большой: 795 пациентов в группе получающих финастерид и столько же в группе получающих дутастерид [22].
Сравнение безопасности и побочных эффектов финастерида и дутастерида
С.Э. Каплан в свое время предложил еще одно исследование [23], которое касалось пятилетней эффективности монотерапии ингибиторами 5-АРИ у пациентов с ДГПЖ. Если посмотреть на этот анализ, то мы увидим, что он подтверждает то, о чем говорил
Андрей Зиновьевич: дутастерид ингибирует сразу два типа рецепторов, финастерид эффективен только по отношению к II подтипу, на этом и строится все понимание ситуации — препарат, который воздействует сразу на два типа рецепторов, несомненно, наиболее эффективен. На этом принципе построено много исследований.
В отношении клинических эффектов исследование Каплана показывает, что изменения IPSS, Qmax, ПСА, объема предстательной железы были одинаковыми в обеих группах пациентов. Отказ от приема препаратов в связи с эректильной дисфункцией, нарушением эякуляции и либидо значительно больше в группе дутастерида (5,1 > 3,1%; 2,4 > 1,8%; 2,7 > 1,4% соответственно), p< 0,01. Частота побочных эффектов (огрубение и боли в молочных железах) была выше также в группе пациентов, принимавших дутастерид (3,5 > 1,2%), p< 0,01. Проценты не очень большие, однако и они показательны.
Что касается безопасности, частота отмены терапии в связи с побочными эффектами (нарушением эякуляции, снижением либидо) значительно больше в группе пациентов, принимавших дутастерид. Пациенты, получавшие дутастерид, продемонстрировали заметное снижение международного индекса эректильной функции (МИЭФ) через 5 лет после терапии в сравнении с инициальными значениями. Значительная доля пациентов прекратила прием препаратов до 5-го года наблюдения. 57,4% в группе финастерида и 42% — в группе дутастерида продолжили лечение. Вместе с тем в исследовании Каплана говорится о том, что для подтверждения выявленных находок требуются проспективные рандомизированные исследования, как и утверждал Андрей Зиновьевич.
Профессор Велиев подчеркнул, что исследование Каплана представляется весьма интересным, так как дает возможность увидеть любопытные эффекты. Как и ожидалось, дутастерид и финастерид достигают максимальной эффективности через 6 месяцев приема. Ожидаемым результатом стало также то, что эффект от препаратов был равноценным и через 1 год, и через 5 лет. Однако неожиданно, что увеличилось количество случаев эректильной дисфункции у тех пациентов, которые принимали дутастерид.
Относительно исследования EPICS стоит отметить, что дизайн исследования препаратов критически различался (например, финастерид исследовался на большем размере выборки пациентов и т. д.). Частота нежелательных эффектов была выше ожидаемых результатов, при переходе с финастерида на дутастерид 6% пациентов отметили возникновение половых расстройств через 2 года.
Любопытно, что далее Е.И. Велиев интерпретировал данные исследования, сравнивающего риск частоты хирургических вмешательств и ОЗМ при применении дутастерида и финастерида. Евгений Ибадович акцентировал внимание на историческом аспекте проблемы. Финастерид на европейском рынке был доступен с 1992 г., дутастерид стал доступен только через 10 лет. Именно это породило представление о том, что новое лучше старого. Таким образом, на авторов исследования могли оказать влияние стереотипы, хотя, как подчеркнул сам лектор, «всегда ли дети лучше своих родителей?». К примеру, в исследовании Ж. Кюипер финастерид пациенты принимали в течение 20 месяцев, тогда как дутастерид — 18 месяцев. Чем обусловлена такая разница условий, остается непонятным, это наводит на целый ряд размышлений: казалось бы, разница небольшая, но для статистики она дает целых 10%.
Другое обстоятельство связано с тем, каким врачом выписывается препарат — урологом или врачом общей практики (за рубежом). Если назначение производится врачом общей практики, то пациенты, как правило, не склонны к выбору хирургическиз методов лечения, и потому частота хирургических вмешательств у пациентов, принимающих дутастерид и финастерид, приблизительно одинакова (1%). Однако если препарат назначает уролог, то показатель частоты операвивных вмешательств сразу же вырастает.
Еще в одной публикации анализируется целый ряд имеющихся исследований [24]. Авторы задаются различными вопросами, касающимися побочных эффектов ингибиторов 5-АРИ: что происходит при их отмене, персистируют сексуальные расстройства или разрешаются, какова тяжесть побочных эффектов, как следует интерпретировать базу данных с прекращением лечения и каковы причины этого прекращения.
Известно, что рецепторы II подтипа характерны в основном для половой системы и предстательной железы. I же подтип присутствует в печени, жировой ткани, скелетных мышцах, областях мозга, почках, надпочечниках и коже. Одно из исследований обращено к способности 5-АРИ I типа влиять на чувствительность к инсулину у мужчин [25]. Оно носит в большей степени гипотетический характер, однако достаточно убедительно и также может быть интересно урологам в контексте обсуждаемой темы. 5-альфа-редуктаза в сочетании с 11-бетадегидрогеназой приводит к изменению локального метаболизма глюкокортикостероидов и перераспределению жировой ткани, в результате чего чувствительность к инсулину снижается.
Данное исследование также позволило выявить, что дутастерид в сравнении с финастеридом значительно снизил распределение глюкозы в тканях при введении высоких доз инсулина. Не было замечено влияния на артериальное давление, сердечный выброс, массу тела, не было выявлено избыточной массы тела. Однако исследование продемонстрировало увеличение объема жировой ткани и снижение чувствительности к инсулину тогда, когда использовался дутастерид (но не финастерид), несмотря на одинаковое влияние на обмен стероидов. Данное исследование показало очевидные различия между препаратами не в пользу дутастерида. В иссле- довании Hazlehurst JM и соавт. (2016) применение дутастерида было ассоциировано с печеночной инсулинорезистентностью, накоплением липидов в печени и снижением мобилизации жировых липидов. Кроме того, было упомянуто исследование, в котором сравнивались биохимические показатели пациентов, принимавших дутастерид (n = 230) и тамсулозин (n = 230) на протяжении 36–42 месяцев. В группе дутастерида отмечено повышение уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина, холестерина и ЛПНП, а также АЛТ и АСТ [28].
5-АРИ и рак предстательной железы
Профессор Велиев коснулся также вопроса о терапии пациентов с раком предстательной железы (РПЖ). Он упомянул значимое исследование Эдельмана [26], которое показало, что при сравнении группы пациентов с РПЖ, получающих дутастерид, с группой плацебо, частота сердечной недостаточности выше в первой (0,7 и 0,4%, p= 0,03). Дутастерид связывают с возможным замедлением развития РПЖ при применении более 4 лет у 22,8% пациентов, однако существует большая вероятность «маскировки» РПЖ. В связи с существующим риском развития сердечной недостаточности при приеме дутастерида необходим детальный осмотр пациентов.
Для резюмирования сказанного Евгений Ибадович вновь обратился к исследованию Каплана, единственному, сравнивающему применение препаратов в 5-летней перспективе [23]. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы широко применяются в лечении мужчин с ДГПЖ. Значимого различия в действии препаратов относительно объема предстательной железы и качества мочеиспускания в первый год применения не выявлено. Но в исследовании пациентов с заменой финастерида на дутастерид выявлено снижение сексуальной функции.
Свое выступление лектор завершил пожеланием: вопрос «почему» следует заменить на вопрос «зачем». Ведь очевидно, что дутастерид влечет за собой бóльшие риски побочных эффектов по сравнению с финастеридом.
Источники:
- McConnellJ et al. M Engl J Med. 2003.
- Oishietal.4thIntConsBPH.1997.
- SteersWD.Urology.2001.58(suppl.6A).
- BartschG et al. Chatelain C. et al. Benign Prostatic Hyperplasia. UK, 2001.
- RoehrbornCGetal.Urology.2002.60.
- Prindex.Prescriptionmonitoringofdrugs.2015.
- RoehrbornCGetal.BJUInt.2006.97.
- EAUguidelines.2017.
- RoehrbornCGetal.EURUrology.2010.57.
- NickelJCetal. Guidelines for the management of benign prostatichyperplasia.2010.11.IntJ Urol. 2011. 18 (11).
- AmericanUrologicalAssociationGuideline.ManagementofBenignProstaticHyperplasia(BPH).Revised2010.
- GruschkusS et al. P&T. 2012. 27.
- Урология.Российскиеклиническиерекомендации.2017.
- McConnell etal.Pharmacological treatmentofLUTS/BPH withriskofdiseaseprogression:α1-blockers+ 5-α- reductase inhibitors. N Engl J Med. 2003. 349.
- Pirozzi L et al. Current Pharmacological Treatment for Male LUTS due to BPH: Dutasteride or Finasteride? Curr Drug Targets. 2015. 16 (11).
- Kuiper JG et al. Rates of prostate surgery and acute urinary retention for benign prostatic hyperplasia in men treated with dutasteride of fi steride Urology. 2016. 16, 52.
- IssaMMetal.A large retrospective analysis of acute urinary retention and prostate-related surgery in BPH patients treatedwith5-alphainhibitors:dutasterideversusfinasteride.AmJ Manage Care. 2007. 13 Suppl 1.
- ThomasD et al. Expert opinion on Emerging Drug. 2015.
- ParsonsJKetal.J Urol. 2009.
- MatsukawaY et al. Hyperplasia: A Prospective and Comparative Trial Using Urodynamics. J Urol 2017;198 (4).
- NickelJCetal.BJUInt2011.
- KaplanSAetal.IntJ Clin Pract. 2012.
- TraishAMetal.Adverseeffectsof5α-reductaseinhibitors:Whatdoweknow,don’tknow,andneedtoknow?RevEndocrMebabDisord.2015.16(3).
- UpretiR et al. 5α-reductase Type 1 Modulates Insulin Sensitivity in Men. Clin Endocrinical Metalab 2014;99(8)
- Edelmanet аl.ClinicalGenitourinaryCancer.2014.
- KimHK,2013.
- TraishA.HormMolBiolClinInvestig,2017.
- LernerLB,2021.
Материал подготовила В.А. Шадеркина
Комментарии