Роль мужского фактора в невынашивании беременности. Прегравидарная подготовка в практике андролога

04.07.2022
1842
0

Коршунов М.Н.
К.м.н., доцент кафедры урологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» Управление делами Президента РФ (г. Москва).

Здоровье ребенка начинает формироваться в период внутриутробного развития и напрямую зависит от здоровья родителей.

Цель репродуктолога — добиться не только беременности, но и рождения здорового ребенка. Во многих случаях для этого необходимо понять, есть ли необходимость в детальном обследовании / консультировании пары
и назначении медикаментозного лечения.

Фертильность — это способность вызвать беременность (забеременеть) в течение одного овуляторного цикла. В свою очередь, плодовитость — способность женщины, мужчины или супружеской пары к зачатию и рождению живых детей. Таким образом, репродуктивный статус мужчины и женщины определяется не только способностью к зачатию (фертильностью), но и рождением здорового ребенка.

Самопроизвольное прерывание как эпизодическое, так и привычное составляет 15–20% в структуре осложнений беременности. Самопроизвольные ранние выкидыши в основном связаны с хромосомными аномалиями эмбриона. Привычным прерыванием беременности (ППБ) принято считать два и более последовательных выкидыша в течение первых 20 недель беременности.

Привычное невынашивание беременности часто связано со старшим репродуктивным возрастом и генетическими факторами риска ППБ. Впрочем, до 40% процентов ППБ классифицируются как необъяснимые. Роль мужского фактора при этом ранее не принималась во внимание.

Оценка рутинной спермограммы имеет ограниченные прогностические возможности при прогнозировании репродуктивного потенциала мужчины. К примеру, в одном из доступных исследований рассматривалась когорта из 24 мужчин с  0% vs 27 мужчин c ≥ 4% НФ (контроль). Средний возраст мужчин и женщин-партнеров был одинаковым в группах.

После медианного периода наблюдения в 2,5 года 29,2% мужчин с 0% НФ не нуждались в применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), так как добились самостоятельной беременности (контроль — 55,6%, р < 0,95). Таким образом, строгие критерии морфологии не должны использоваться для прогнозирования оплодотворения, беременности или живорождения.

Также проводились 984 процедуры внутриматочной инсеминации спермы. Не было обнаружено различий в частоте наступления клинической беременности у пар с морфологией сперматозоидов менее 4% против ≥ 4% (12,3 vs 13,6%, р = 0,59). Не было также выявлено различий в показателе рождаемости и частоте самопроизвольных абортов. Кроме того, не было выявлено рисков врожденных пороков у детей, отцы которых имели тератозооспермию. Аномальная морфология сперматозоидов оказывает минимальное влияние на показатель рождаемости и частоту врожденных пороков у детей.

Также в литературе не было выявлено статистически достоверного снижения эффективности процедур ВРТ при изолированной тератозооспермии.

Мужские хромосомные аномалии наблюдаются в 4% случаев у супружеских пар с ППБ и 0,7% — в общей популяции. Включают аномальные структуры отдельных хромосом с правильным набором (23 пары) или аномальное общее количество хромосом (дополнительные или отсутствующие хромосомы). Синдром Дауна — в 20% и синдром Клайнфельтера — в 40% наблюдений могут иметь отцовское происхождение.

При сбалансированных транслокациях хроматина не наблюдается фенотипических отклонений (выявляются при кариотипировании). Сбалансированные транслокации (робертсоновские) влияют на течение беременности, поскольку могут привести к сбалансированному или несбалансированному нарушению строения генома гамет. Они связаны со снижением частоты наступления беременности и увеличением числа спонтанных абортов. Распространенность робертсоновских транслокаций — около 0,1% в общей популяции и до 8% в парах с ППБ.

В обзоре объединенных данных (11 публикаций, 9766 бесплодных мужчин) частота хромосомных аномалий составила 5,8%. Аномалии половых хромосом составили 4,2%, аутосомные аномалии — 1,5%.

Основываясь на частоте хромосомных аберраций у пациентов с различной кон- центрацией сперматозоидов, анализ кариотипа в настоящее время показан при азооспермии или олигозооспермии (< 10 млн/мл).

Данный критерий прошел внешнюю проверку, и было обнаружено, что предлагаемый порог имеет относительно низкую чувствительность, специфичность и неоднородность (80, 37 и 59% соответственно). Концентрация сперматозоидов < 10 млн/мл остается допустимым порогом до тех пор, пока не будут проведены дальнейшие исследования, оценивающие экономическую составляющую. ППБ, пороки развития или умственная отсталость являются показаниями к кариотипированию независимо от концентрации сперматозоидов, согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов.

Анэуплоидии мужских гамет встречаются про нормозооспермии в 0,6% случаев, при олигозооспермии — в 6% и при необструктивной азооспермии — в 14%. Молекулярное цитогенетическое исследование эякулята (FISH-флуоресцентная in situ гибридизация) позволяет исследовать процент анэуплоидных сперматозоидов при нормальном / аномальном кариотипе. У мужчин с анэуплоидией сперматозоидов ЭКО/ИКСИ с ПГТ повышает шансы на живорождение.

Что касается хромосомных аномалий при спонтанных абортах после процедур ВРТ, в этой области южнокорейскими коллегами был выполнен ретроспективный когортный анализ. Проводилось цитогенетическое исследование абортусов после потери клинической беременности. Анэуплоидная трисомия была наиболее частой аномалией. Группа ИКСИ с мужским фактором показала значимо более высокий риск хромосомных аномалий, чем ИКСИ без мужского фактора (65,8 vs 34,2%, р = 0,009, отношение шансов = 1,529, 95% ДИ = 1,092–2,141). Заключение: не выявлено значимых рисков хромосомных аномалий при выполнении процедур ВРТ. Большее число аномалий половых хромосом отмечено в группе при мужском факторе бесплодия.

Сегодня причинами отсроченного материнства и отцовства могут быть карьерный рост, финансовые сложности, проблемы с партнерством, хронические и острые заболевания. При этом старший отцовский возраст влияет на вероятность достижения беременности и повышает риски невынашивания. С возрастом происходит снижение объема спермы, количества, подвижности, процента нормальных форм сперматозоидов, а также повышение фрагментации ДНК. Старший возраст ассоциируется с ухудшением качества эмбрионов, снижением частоты оплодотворения, имплантации, наступления беременности и родов в программах ВРТ, а также с риском спонтанных абортов. Связан с относительными рисками развития у потомства нейрокогнитивных дефектов, аутизма, эпилепсии, шизофрении и некоторых форм рака (лейкемия, лимфома). Риски рождения мальчиков с синдромом Клайнфельтера также выше у пожилых отцов.

Ультраструктурные повреждения гамет могут быть обусловлены такими факторами, как:

  • вредные привычки;
  • факторы внешней среды;
  • дефицит естественных антиоксидантов;
  • старший отцовский возраст;
  • варикоцеле;
  • инфекционно-воспалительные заболевания;
  • системная соматическая патология (ожирение, метаболический синдром и пр.);
  • онкологические заболевания;
  • гаметотоксины;
  • половая абстиненция.

У пациентов с нормозооспермией частота распространенности повышения ДНК-фрагментации при бесплодии неясного генеза составляет около 17%.

Наблюдается обратная корреляция ДНК-фрагментации с частотой наступления беременности при ЭКО и ИКСИ. Характерны низкое качество эмбрионов и снижение частоты имплантаций. Повышенные риски потерь беременности вне зависимости от формы зачатия (ЭКО, ИКСИ, естественное). Отмечается потенциальное влияние на здоровье ребенка и врожденные пороки развития у детей.

Известными негативными факторами являются лейкоцитоспермия и оксидативный стресс.

Вялотекущие инфекционно-воспалительные процессы полового тракта приводят к нарушению секреторной и экскреторной функций простаты и семенных пузырьков.

На этом фоне происходит повышенная выработка АФК, создается дефицит микроэлементов, витаминов, иммуноглобулинов и ферментов, нарушается вязкость эякулята.

Как следствие, ухудшается качество спермоплазмы, обеспечивающей поддержание жизнедеятельности и капацитацию сперматозоидов, возможно повышение титра АСАТ.

Максим Николаевич также подчеркнул зависимость результата исследования микрофлоры от выбранной методики. Мазок на флору обычно выполняется для экспресс- оценки ситуации, микробиологический посев имеет тот недостаток, что большинство клинически значимых микроорганизмов не растут на посеве. ПЦР «реалтайм» обеспечивает точную диагностику микробов «по списку». По анаэробам можно при этом ожидать несовпадения результатов посева и ПЦР. Метод «Андрофлор» позволяет проводить количественный анализ при хронических формах заболеваний нижних и верхних отделов мочеполовых путей, а также при бесплодии. Рутинное его назначение приводит, по мнению Максима Николаевича, к гипердиагностике.

Метод SCSA позволяет выявить процент незрелых сперматозоидов. При его использовании на основании интенсивности окрашивания определяется доля гамет с неполной протаминизацией.

Существует обширная доказательная база в пользу того, что присутствие вари- коцеле может приводить к фрагментации ДНК, повышению РОС и апоптозу. При этом риск раннего выкидыша после варикоцелэктомии составляет около 15%, что соответствует среднепопуляционному показателю. Микрохирургическая варикоцелэктомия повышает шансы на самостоятельную беременность, способствует улучшению качества эмбрионов и результатов программ ВРТ.
Прегравидарная подготовка представляет собой комплекс профилактических, диагностических и лечебных мероприятий при планировании беременности (самостоятельной, с помощью ВМИ или ВРТ). Особое значение она приобретает при отягощенном репродуктивном анамнезе (бесплодии различного генеза, потерях беременности, рождении детей с пороками развития).

Сегодня в базе PubMed можно найти метаанализ Tolvonen и соавт., где проанализированы 94 исследования, посвященные изучению здоровья при планировании зачатия. Более 40% из них были сосредоточены исключительно на фолиевой кислоте, также в центре внимания оказались алкоголь и табакокурение. Исследование воздействия вредных факторов окружающей среды, стресса и нарушений сна в значительной степени игнорировалось. Кроме того, лишь 11% всех исследований включали мужчин.

Прегравидарная подготовка обычно проходит по нескольким направлениям:

  • Модификация образа жизни, коррекция метаболических нарушений (сбалансированное питание, физическая активность, отказ от вредных привычек).
  • Выход из очагов вредоносного (в частности, профессионального) действия.
  • Лечение инфекционно-воспалительных процессов.
  • Прием антиоксидантов (витаминов групп Е, С, В, селена, цинка, l-карнитина, l-аргинина, коэнзима Q10 и др.).

Систематический обзор и метаанализ, в котором участвовало 5865 мужчин, показал, что курение сигарет связано со снижением количества и подвижности сперматозоидов. Ухудшение качества спермы более выражено у курильщиков средней и тяжелой степени.

Табакокурение способствует окислительному повреждению ДНК гамет. Показан риск развития онкологических заболеваний у детей в ассоциации с окислительным повреждением ДНК сперматозоидов вследствие табакокурения отцов за 5 и менее лет до зачатия (лейкемия, лимфома).

Умеренное употребление алкоголя, судя по всему, не вызывает отрицательного воздействия на качество спермы, однако при сравнении эпизодического и ежедневного употребления алкоголя разница очевидна. Также психологический стресс способен снижать концентрацию и прогрессивную подвижность сперматозоидов.

Отдельный немаловажный фактор, который следует учитывать при сборе анамнеза, — прием пациентом гаметотоксических лекарственных препаратов. В их числе:

  • диуретики (спироналоктон);
  • антидепрессанты, нейролептики, транквилизаторы;
  • цитостатики;
  • анаболические стероиды;
  • блокаторы Н2-Rс (циметидин);
  • наркотические анальгетики;
  • сульфаниламиды, гентамицин, нитрофурантоин, противотуберкулезные препараты.

Помимо этого, к числу гаметотоксических веществ относятся:

  • тяжелые металлы (свинец, кадмий, ртуть);
  • синтетические эстрогены (диэтилстильбестрол, пероральные контрацептивы);
  • эфиры гликолевой кислоты (2-метоксиэтанол) — лаки, краски;
  • пестициды  (дибромхлопропан,  этиленбромид);
  • растворители (дисульфид углерода);
  • хлорорганические соединения (бифураны, диоксины);
  • наркотические вещества (опиаты, каннабис).

У субфертильных мужчин возможно назначение пероральных антиоксидантов с целью улучшения репродуктивной функции. При этом доказанно повышается показатель живорождения, однако могут наблюдаться легкие формы желудочно- кишечных нарушений по сравнению с плацебо. В России, к примеру, доступны хорошо зарекомендовавшие себя препараты Сперотон и Синергин. Их назначают для повышения концентрации сперматозоидов и нивелирования показателей оксида- тивного стресса эякулята.

Сперотон прошел 13 клинических исследований, которые показали его эффективность. Препарат увеличивает вероятность зачатия при 3-месячном приеме на 15 %, при 6-месячном – на 26,7 %. Также Сперотон повышает концентрацию сперматозоидов на 43,2 %, увеличивает долю сперматозоидов с поступательным движением на 49,3 % и подвижность сперматозоидов на 86,3 %, улучшает морфологию сперматозоидов и увеличивает объем эякулята. Такие показатели делают препарат практических незаменимым при подготовке мужчины к ЭКО или другим ВРТ.

Содержащийся в Сперотоне L-карнитин – ключевое вещество, влияющее на подвижность и концентрацию сперматозоидов, а также на другие показатели спер- мограммы. Чтобы репродуктивная система получила L-карнитин, он должен поступать в организм в большом количестве (более 500 мг в день). В 1 саше Сперотона содержится 750 мг L-карнитина.

Материал подготовилаВ.А.Шадеркина

Комментарии