Современные стратегии ведения пациентов с бесплодием

04.07.2022
2921
0

Коршунов М.Н.
К.м.н., доцент кафедры урологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» Управление делами Президента РФ (г. Москва).

Беляева Н.А.
К.м.н., врач-репродуктолог Российско-немецкого центра репродукции и клинической эмбриологии «Поколение Next» (г. Москва).

Тератозооспермия по-прежнему порождает множество нерешенных вопросов: считать ли это состояние болезнью, какой процент сперматозоидов означает норму: 4, 14 или 30%? Также не вполне ясно, может ли мужчина иметь детей с такой патологией, эффективны ли в этом случае процедуры вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), обязательно ли у пациента родится ребенок с врожденными отклонениями и существует ли лечение?

Терато — приставка, означающая уродство, аномалию развития, врожденный дефект (от греческого «чудовище»). Таким образом, тератозооспермия — изолированное или сочетанное нарушение строения сперматозоида (размеры, форма, характеристики головки, шейки, хвоста, вакуолизация).

Строение сперматозоидов длительное время используется в качестве клинического инструмента при мужском бесплодии. Начиная с первой половины ХХ в. было разработано несколько классификаций. Историю изучения морфологии можно разделить на два этапа: ранний либеральный подход и строгий.

Либеральный подход (МасСlaud и Gold) учитывал отклонения в строении головок сперматозоидов. При отсутствии четко определенного дефекта сперматозоид считался нормальным.

Eliasson (1971) отметил важность размеров сперматозоидов и разделил аномалии на три группы в зависимости от локализации: головка, средняя часть и хвост.

Menkveld и Kruger (1986–1990) описали нормальное строение сперматозоидов с учетом проникновения через цервикальную слизь. Были указаны точные нормативные размеры головки, средней части, хвоста, соотношение акросомы и головки, вакуолизация, прикрепление головки к шейке — «строгие критерии».

С годами также менялись критерии нормальной морфологии. Первое издание ВОЗ (1980) норма — 80,6% либеральные критерии.

Второе издание ВОЗ (1987) норма — 50%, либеральные критерии. Третье издание ВОЗ (1992) норма — 30%, «эмпирическое эталонное значение».
Четвертое издание ВОЗ (1999) норма — 14% с указанием на частоту оплодотворения в процедурах ЭКО.
Пятое издание ВОЗ (2010) — норма 4% с учетом оценки клинико-лабораторных данных in vivo и in vitro (5-й процентиль, 95% доверительный интервал 3,0–4,0) — «строгие критерии».

Как отметил Максим Николаевич, вариабельность морфологических характеристик сперматозоидов затрудняет их оценку. В работах, приведенных ВОЗ, изучение сперматозоидов из цервикальной слизи, а также с поверхности зоны пеллюцида помогло определить внешний вид нормального сперматозоида, обладающего   оплодотворяющей   способностью.

Данные основаны на изучении качества спермы 1953 мужчин из разных стран мира, жены которых самостоятельно забеременели в течение 12 месяцев. Применение строгих критериев оценки морфологии сперматозоида позволяет установить ассоциацию между процентом морфологически нормальных форм и фертильностью: временем наступления беременности, процентом наступления беременности in vitro и in vivo.

Минимальное референсное значение и порог 3–5% нормальных форм получены в исследованиях оплодотворения in vitro. Это полезно для оценки фертильного статуса.

В клинической практике важно соблюдать методологию проведения исследования, рекомендованную ВОЗ-2010 по исследованию и обработке эякулята, что, в свою очередь, требует профессиональной подготовки специалиста. Рекомендовано использование окрашивания по Папаниколау, Шорру или Diff- Quick. Исследование может занимать до 60 мин.

Морфологически нормальные сперматозоиды

Морфологически нормальный сперматозоид имеет округло-овальную головку. Головка должна быть гладкой, с четким контуром, иметь акросому, которая в норме занимает от 40 до 70% ее площади. Допустимо наличие не более двух вакуолей общей площадью не более 20% головки. Постакросомальная область не должна содержать вакуолей. Нормальные размеры головки: длина 4,5–5,0 мкм, ширина 1,5–1,75 мкм.

Шейка и тело должны быть тонкими, 1 мкм в толщину и 6 мкм в длину (в 1,5 раза длиннее головки), фиксироваться к головке без деформаций, инвагинаций и вдоль ее оси. Хвост сперматозоида должен быть у́же его средней части, прямым, без разрывов, 45 мкм в длину. Отношение головки сперматозоида к его хвосту в норме составляет 1:9 или 1:10. В морфологически и функционально нормальном сперматозоиде допускается наличие цитоплазматической капли, и размеры ее не должны превышать 30% головки сперматозоида.

Морфологически нормальные сперматозоиды  

Аномалии в структуре сперматозоидов могут быть как изолированными, так и сочетанными. Индекс тератозооспермии (ТZI) определяется как суммарное отношение всех дефектов к числу патологических сперматозоидов.
Значение индекса лежит в пределах от 1,0 (у одного сперматозоида один дефект) до 3,0 (у одного сперматозоида дефекты головки, шейки, хвоста).

При ТZI > 1,6 частота наступления беременностей снижается.

Важно, что сегодня существуют разногласия между экспертами по поводу критериев оценки тератозооспермии. В частности, Eliason в 2010 г. утверждал, что новые рекомендации ВОЗ не основаны на фактических данных. Возможно, это был компромисс, чтобы избежать возврата к достаточно надежной системе, рекомендованной в первом издании рекомендаций 1980 г. Безусловная рекомендация «строгих критериев», по-видимому, является результатом неудачного пристрастия состава комитета в пользу лиц, которые поддерживают метод «строгих критериев».

Выделяют два вида факторов, ассоциированных с тератозооспермией: тотальные (глобозооспермия, макроцефалия, дисплазия фиброзной оболочки яичек, первичная цилиарная дискинезия, ацефалия) и не тотальные (идиопатические, структурные нарушения яичек, профессиональные вредности, вредные привычки и т. д.).

Глобозооспермия(синдром округлых головок сперматозоидов) имеет генетическую природу по аутосомно-доминантному типу. Сперматозоиды имеют округлую, укороченную головку. Приводит к тяжелому мужскому бесплодию.

Выделяют два варианта: тотальный, с полной потерей акросомы и нарушением упаковки хроматина, и частичный, когда наряду с аномальными формами в эякуляте присутствуют и морфологически нормальные сперматозоиды с развитой акросомой. Обе формы коррелируют с высокой степенью повреждения ДНК. В этих случаях рекомендуется применение ЭКО/ИКСИ.

При патологии акросомыотмечается низкая эффективность процедур ИКСИ (частота оплодотворения, качество эмбрионов, наступление беременности). Искусственная активация ооцита повышает частоту оплодотворения и наступления беременности.

В 2011 г. был описан случай эффективного использования ИМСИ (6000-кратное увеличение) с успешным родоразрешением. Метод эффективен при наличии зачатка акросомы.

При макроцефалии сперматозоидовнаблюдаются сперматозоиды с увеличенными головками и несколькими хвостами, иногда присутствует гипоплазия акросомы. Как правило, имеет место олигоастенозооспермия, ядра сперматозоидов имеют нарушенную плоидность. Большинство мужчин являются носителями гомозиготной мутации гена, кодирующего белок Aurora kinase.

Описаны несколько случаев самостоятельных беременностей, закончившихся спонтанными абортами. Эффективность процедур ИКСИ низкая — описаны единичные случаи рождения детей (высокий риск развития полиплоидных эмбрионов). Перед лечением рекомендовано проводить цитогенетическое исследование спермы.

При «синдроме булавочных головок»наблюдается ацефалия сперматозоидов, у них отсутствует головка. Многие сперматозоиды лишаются хвостов в яичке, отделившиеся головки утилизируются клетками Сертоли. Встречаются случаи с большим и меньшим количеством ацефаличных сперматозоидов.

Наличие головок в сперме дает шанс на нахождение целостных гамет, однако при большом количестве аномальных форм частота оплодотворения крайне низкая. Тщательная селекция сперматозоида для ИКСИ (в том числе использование ИМСИ) позволяет повысить эффективность оплодотворения.

При дисплазии фиброзной оболочки заметны морфологические изменения жгутикового отдела сперматозоида. Состояние характеризуется гетерогенными изменениями структуры фиброзной оболочки сперматозоидов. Процесс нарушается на уровне яичек, мужчины нередко страдают респираторными заболеваниями.

Это мультигенное заболевание, при котором со стороны репродуктивной системы проводится лечение методом ИКСИ. Эффективность процедур вспомогательных репродуктивных технологий по данным различных наблюдений разная. При синдроме неподвижных ресничек (первичной цилиарной дискинезии)характерна акинезия сперматозоидов на фоне нормальной концентрации сперматозоидов и морфоструктуры половых клеток. Электронно-микроскопические исследования эякулята регистрируют отсутствие динеиновых ручек, связывающих между собой микротрубочки, что приводит к неподвижности жгутика   сперматозоида.

Максим Николаевич также подчеркнул важность возраста для мужской репродуктивной системы. Отцовский геном определяет не только процессы оплодотворения яйцеклетки и течение беременности, но и рождение здорового потомства. Отмечается, в частности, риск рождения детей с шизофренией и аутизмом у отцов позднего репродуктивного возраста. Некоторые спонтанные доминирующие генетические заболевания, эпилепсия и врожденные пороки также связаны с отцовским «вкладом».

Спикер отметил, что, судя по данным литературы, строгие критерии морфологии не должны использоваться для прогнозирования оплодотворения, беременности или живорождения. У мужчин с 0% НФ альтернативные методы должны быть рассмотрены до немедленного выполнения ЭКО.

Также по данным литературы не было выявлено клинической значимости в эффективности процедур ИОСМ при нормальной и аномальной морфологии. Важно, что при этом должны также учитываться подвижность сперматозоидов и возраст женщины.

Кроме того, в исследовании 2019 г. при рассмотрении 984 процедур внутриматочной инсеминации не было обнаружено различий в частоте развития клинической беременности у пар с морфологией сперматозоидов менее 4%. Также не было выявлено различий в показателе рождаемости и частоте самопроизвольных абортов и повышенных рисков врожденных пороков у детей, отцы которых имели тератозооспермию. Как следствие, авторы сделали вывод о том, что аномальная морфология сперматозоидов оказывает минимальное влияние на уровень рождаемости и распространенность врожденных пороков у детей. Помимо этого, в проведенном метаанализе Hotaling и соавт. не выявили ассоциации между частотой наступления беременности в процедурах ЭКО и ИКСИ при значения морфологии > 4% и < 4%. Не было выявлено и статистической достоверности снижения эффективности процедур ВРТ при изолированной тератозооспермии.

На сегодня выделяется ряд возможных путей решения при изолированной те- ратозооспермии, часть из которых относится к методам коррекции образа жизни:

  • модификация образа жизни (сбалансированное питание, физическая активность, отказ от вредных привычек);
  • коррекция метаболических нарушений, сопутствующих заболеваний;
  • выход из очага вредоносного действия;
  • лечение инфекционно-воспалительного процесса;
  • варикоцелэктомия;
  • антиоксиданты;
  • вспомогательные репродуктивные технологии.

Помимо этого, применяются гормональная терапия — антиэстрогены (кломифена цитрат, тамоксифен), ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол) и гонадотропины (хорионический, менопаузальный, рекомбинантный), а также проведение TESE.

Как отметил Максим Николаевич, сегодня из доступных данных исследований можно заключить, что варикоцелэктомия может быть вариантом лечения субферильных пациентов с изолированной тератозооспермией и клинически выраженным варикоцеле. Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы о том, что операция помогает в ограниченном числе наблюдений, и в большинстве случаев потенциальной пользы не выявлено.

В заключение доктор снова подчеркнул, что эффективность лечения бесплодной пары во многом зависит от правильности постановки диагноза и выбора метода коррекции в каждом конкретном случае.

Важным моментом в решении проблемы является междисциплинарный подход с обязательным участием гинекологов-репродуктологов, урологов-андрологов, а также генетиков и специалистов смежных дисциплин.

Взгляд  на женское бесплодие

В свою очередь, Надежда Анатольевна Беляева напомнила о том, что бесплодием принято считать отсутствие беременности у женщины в течение одного года (женщины до 35 лет) или шести месяцев (женщины старше 35 лет) регулярной половой жизни без применения средств контрацепции.

Бесплодие — это проблема глобального масштаба: примерно 1/5 часть супружеских пар во всем мире (60–80 млн) бесплодны, а частота бесплодного брака составляет примерно 15–20%. На этом фоне наблюдается тенденция к снижению рождаемости во всем мире. Среди причин бесплодия, помимо мужских, женских и сочетанных факторов, примерно 10% приходится на факторы неясного генеза. В Международной статистической классификации болезней (МКБ-10) выделяется целый ряд форм женского бесплодия (М 97):

    • Женскоебесплодие,связанноес отсутствием овуляции.
    • Женскоебесплодиетрубногопроисхождения.
    • Женскоебесплодиематочногопроисхождения.
    • Женскоебесплодиецервикальногопроисхождения.
    • Женскоебесплодие,связанноес мужскими факторами.
    • Другиеформыженскогобесплодия.
    • Женскоебесплодиенеуточненное.

Надежда Анатольевна напомнила, что после установления диагноза «бесплодие» период обследования, консервативного и оперативного лечения без использования методов ВРТ не должен превышать двух лет у пациенток до 35 лет и одного года у пациенток после 35 лет. Если продолжительность лечения уже превышает один год, рекомендуется переходить к методам ВРТ с доказанной высокой эффективностью.
Обследование бесплодной пары правильно начинать с мужчины. В частности, спермиологический анализ эякулята (спермограмма) позволяет определить количество сперматозоидов, содержащееся в сперме, их подвижность, жизнеспособность и морфологию.

MAR-тест — дополнительное исследование эякулята, позволяющее выявить число сперматозоидов, которые могут быть покрыты антиспермальными анти- телами, что делает оплодотворение невозможным. При обнаружении 50% и выше сперматозоидов, связанных с антиспермальными антителами, ставится диагноз «иммунологическое бесплодие».

Определение уровня ДНК-фрагментации в сперматозоидах позволяет определить число сперматозоидов с нарушенным генетическим статусом. При наличии уровня фрагментации ДНК в сперматозоидах более 15% рекомендуется проведение специфического лечения.

При обследовании женщин назначаются стандартные методы, позволяющие выявить наиболее распространенные причинные факторы женской инфертильности: сбор анамнеза, гинекологическое исследование, инфекционный скрининг, оценка овуляторной функции и функции желтого тела, а также УЗИ органов малого таза.

На втором этапе подключаются специализированные методы обследования: гормональные исследования, гистеросальпингография и эхогистеросальпингоскопия, а также эндоскопические методы исследования — гистероскопия / лапароскопия.

Сегодня выделяется ряд основныхпоказаний к проведению программы ЭКО:

  • абсолютное трубное бесплодие;
  • трубно-перитонеальное бесплодие, обусловленное необратимой окклюзией маточных труб и / или спаечным процессом в малом тазу, при бесперспективности дальнейшего лечения;
  • эндокринное   бесплодие;
  • бесплодие, обусловленное эндометриозом органов малого таза;
  • бесплодие, обусловленное тяжелым мужским фактором;
  • бесплодие неясного генеза продолжительностью более двух лет;
  • отсутствие яичников или невозможность получения из них полноценного ооцита (донация ооцитов);
  • отсутствие матки или ее выраженная неполноценность, препятствующая имплантации и вынашиванию беременности (суррогатное материнство);
  • сочетание указанных форм бесплодия.

Ограничениями к проведению программы ЭКО выступают:

  • снижение овариального резерва;
  • состояния, при которых лечение с использованием базовой программы ЭКО неэффективно и показано использование донорских половых клеток или эмбрионов, а также суррогатное материнство;
  • наследственные заболевания, сцепленные с полом, у женщин.

В свою очередь, противопоказаниями к проведению программы ЭКО являются:

  • состояния, связанные с перспективой возникновения опасности для здоровья и жизни женщины (тяжелые соматические и инфекционные заболевания, при которых противопоказаны оперативное вмешательство, беременность, роды);
  • психические заболевания в семье, препятствующие воспитанию детей или его существенно затрудняющие;
  • наличие у пациентки пограничных и злокачественных опухолей.

Всем женщинам старше 25–30 лет и пациенткам, перенесшим операции на органах малого таза, следует рекомендовать проведение тестов для оценки овариального резерва.
При такой оценке в качестве клинических параметров выступают возраст женщины и характер менструального цикла. Биохимические параметры: уровни АМГ, ингибина В, базального ФСГ и эстрадиола. Ультразвуковые критерии: количество антральных фолликулов, объем яичников и кровотоки в ткани яичника.

При сниженном овариальном резерве «бедный ответ», согласно болонским критериям, подразумевает два фактора из трех:

  1. возраст женщины 40 лет и старше, другие факторы риска плохого ответа;
  2. плохой ответ в предыдущем цикле стимуляции (3 и менее ооцитов при стандартной дозе гонадотропинов);
  3. сниженные показатели овариального резерва (менее 5–7 антральных фолликулов в яичниках, АМГ менее 0,5–1,1 нг/мл).

При ведении пациенток со сниженным овариальным резервом важны:

  • консультация врача-репродуктолога;
  • подготовка пациенток к программе ЭКО (нормализация гормонального фона, витаминотерапия и т. д.);
  • подбор методов ВРТ с большей клинической эффективностью (программы ЭКО со стимуляцией функции яичников или в естественном цикле, создание «банка» ооцитов / эмбрионов и т. д.);
  • при критическом истощении овариального резерва — проведение программы ЭКО с донорскими ооцитами / эмбрионами.

Эффективность лечения зависит от возраста пациенток, сроков обращения к врачу-репродуктологу, а также тактики подготовки и ведения.

При ведении пациенток с привычным невынашиванием беременности важную роль играют несколько элементов:

  • проведение тщательного дообследования на этапе подготовки к программе ЭКО с целью выявления возможных генетических, инфекционных, гормональных, структурных, иммунологических и других факторов невынашивания беременности;
  • коррекция выявленных гормональных нарушений, санация половых путей, подготовка пациентки совместно с гематологом / генетиком с разработкой стратегии ведения;
  • индивидуальное ведение пациенток в посттрансферном периоде.

Показаниями к использованию донорских ооцитов являются:

  • отсутствие ооцитов, обусловленное естественной менопаузой, синдромом преждевременного истощения яичников, синдромом резистентных яичников, состоянием после овариоэктомии, радио- или химиотерапии или генетическими заболеваниями;
  • множественные неудачные повторные попытки проведения программы ЭКО/ИКСИ при недостаточном ответе яичников на стимуляцию суперовуляции, неоднократном получении эмбрионов низкого качества, перенос которых не приводит к наступлению беременности, и снижение овариального резерва.

В заключение Надежда Анатольевна опровергла популярный среди пациенток миф о том, что ЭКО приводит к развитию онкологических заболеваний. Она напомнила, что перед началом лечения в программе ЭКО проводится тщательное обследование различных органов и систем (молочные железы, щитовидная железа, шейка матки и т. д.), и тут в процессе вероятно выявление уже присутствующих онкологических заболеваний, которые иначе были бы пропущены. Сама стимуляция суперовуляции с введением гормональных препаратов при ЭКО длится в среднем в течение 8–10 дней, при этом гонадотропные препараты полностью выводятся из организма уже через несколько суток. Что касается взаимосвязи ЭКО и рака молочной железы, стоит учитывать, что перед программой ЭКО собирается онкологический анамнез, выполняется УЗИ молочных желез на 7–9 д. м. ц. (у женщин до 35 лет) или маммография на 7–9 д. м. ц. (у женщин старше 35 лет), проводится консультация маммолога, а также исследуются гены ВСRА1 и ВCRА2 для исключения наследственных форм рака молочной железы.

По данным литературы, в Нидерландах 21-летний период наблюдения женщин, прошедших лечение методом ЭКО (1980–1995), показал, что вероятность развития рака молочной железы у женщин после проведения программы ЭКО существенно не отличается от таковой в общей популяции.

Для исключения рака яичников перед программой ЭКО собирается онкологический анамнез, выполняется УЗИ органов малого таза, исследуются онкомаркеры: СА-125, НЕ4, а также РЭА и индекс RОМА.
В Великобритании за 9-летний период наблюдения 255 786 женщин, прошедших лечение методом ЭКО (1991–2010), зафиксировано 386 случаев рака яичников: риск его развития незначительно выше у женщин с длительной продолжительностью менструального периода, а также у женщин, не имеющих детей.

Также в литературе есть данные, указывающие на то, что вероятность развития рака прямой кишки у женщин после проведения программы ЭКО не отличается от таковой в общей популяции. Не было выявлено взаимосвязи между риском развития данной патологии и количеством проведенных циклов ЭКО, а также дозой введенных гонадотропинов.

Материал подготовила Ю.Г. Болдырева

Комментарии