Е.С. Шпиленя
Д.м.н., профессор кафедры урологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный Государственный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова», заведующий урологическим отделением клиники им. Э.Э. Эйхвальда (СЗГМУ им. И.И. Мечникова), (Санкт-Петербург, Россия)
На заседании экспертного совета «Влияние перенесенной коронавирусной инфекции на здоровье мочеполовой системы. Нерешенные вопросы диагностики и постковидной реабилитации» д. м. н., профессор кафедры урологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова Евгений Семенович Шпиленя рассказал о возможных механизмах влияния и последствиях перенесенной коронавирусной инфекции для предстательной железы.
В своем выступлении Евгений Семенович затронул вопросы о том, как изменилась структура заболеваемости предстательной железы на фоне COVID-19, как сегодня работает организация помощи при ее заболеваниях, может ли SARS-CoV-2 в принципе взаимодействовать напрямую с предстательной железой, и какие осложнения после перенесенного заболевания, в случае благоприятного исхода, несет для предстательной железы.
Как напомнил профессор, предстательная железа является наиболее оперируемым в урологии органом по поводу гиперплазии (ДГПЖ) и рака (РПЖ). Во время пандемии плановые пациенты с коронавирусом, которые оказывались в операционных, вдруг продемонстрировали крайне драматичную статистическую ситуацию. У них наблюдались шок, бактериальные инфекции, а также высочайшие проценты сердечно-сосудистой недостаточности. Характерна была необходимость тяжелых и длительных мероприятий в интенсивной терапии, смертность при плановых операциях поднялась до 20% [1]. Следовательно, многими специалистами было принято решение отложить лечение пациентов, тем более с доброкачественными, не угрожающими жизни ситуациями до стабилизации эпидемиологической обстановки и до понимания всех происходящих процессов. Была создана «группа быстрого реагирования» Европейской ассоциации урологов, которая мгновенно определила четыре приоритетных уровня для урологической активности хирургов [2].
В последних двух категориях диапазон возможных расстройств очень малый: в основном речь идет об острой задержке мочи или тампонаде.
Российское урологическое сообщество тоже отреагировало: были созданы рекомендации рабочей группы Минздрава, которые в целом созвучны с европейскими [3]. Если говорить о лечении заболеваний предстательной железы, изменения затронули в том числе амбулаторную практику. Значительно уменьшилось число консультаций, снизился объем работы амбулаторных врачей. Опрос, в котором приняли участие более тысячи российских урологов, свидетельствует о том, что количество плановых консультаций уменьшилось на 75%, плановых операций — на 71%. Даже онкоурология вынуждена была отодвинуть работу с предстательной железой. На этом фоне вырос объем экстренных вмешательств. В совокупности это выраженно повлияло на эпидемиологическую картину по заболеваниям предстательной железы [4].
Особое внимание стоит обратить на то, что мужской пол является фактором риска тяжелого течения COVID-19. Здесь играет свою роль совокупность факторов: гендерные различия рецепторов, иммунные функции, половые гормоны и т. д. Благодаря такому наблюдению открылись новые возможности для исследований [5].
В частности, мужчины имеют больше рецепторов АПФ2, чем женщины, и они имеют большую экспрессию в легких и сердце. Различия в способностях иммунной защиты приводят к различиям в исходах COVID-19 между мужчинами и женщинами. Мужчина, особенно с возрастом, теряет свой иммунитет и усугубляет ковидные риски, но и молодой нормогонадный мужчина, по сравнению с женщиной аналогичного возраста, склонен к развитию притупленного иммунного ответа против SARS-CoV-2, подвергаясь меньшему вирусному клиренсу, большему вирусному выделению и системному распространению заболевания [6].
На фоне гипогонадизма в старшем возрасте добавляются многие фоновые системные проблемы: снижение уровня тестостерона, сердечно-сосудистые
и метаболические нарушения, дисфункция иммунной системы, приводящие к более тяжелым последствиям. Согласно некоторым наблюдениям, пациенты мужского пола с андрогенной алопецией подвергаются большему риску развития тяжелых случаев CОVID-19, что подтверждается анализом количества госпитализаций [7; 8].
Как заключил Евгений Семенович, логичным было бы связать уровень андрогенов с течением коронавирусной инфекции. Тестостерон, превращающийся в дигидротестостерон под влиянием фермента 5-АР, увеличивает активность рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) и трансмембранной двойной сериновой протеазы (TMPRSS2), необходимых для быстрого проникновения вируса в клетки. Коронавирусная инфекция влияет на андрогенную функцию — снижается уровень тестостерона, что негативно влияет на течение заболевания [5]. Известно, что повышенная сывороточная концентрация тестостерона ассоциирована с пониженным уровнем провоспалительных маркеров (ИЛ-1 и ИЛ-6). Как следствие, высокие уровни тестостерона и дигидротестостерона связаны с лучшей функцией мускулатуры, в том числе дыхательной, и лучшими показателями функции легких у мужчин. Вирус SARS-CoV-2 имеет специфическую трехмерную структуру белка, которая определяет его сильное сродство с рецептором АПФ2. В итоге клетки человека, экспрессирующие АПФ2, могут выступать в качестве клеток-мишеней для SARS-CoV-2 [9].
В ряде исследований предлагалось использовать эту закономерность в лечении COVID-19, однако для этого необходимо понять, что лечить и какие органы защищать, где в наибольшем количестве располагаются экспрессирующие АПФ2 клетки, «мишени», которые вызывают на себя коронавирус.
В начале пандемии распространено было убеждение, что вирус в основном поражает легкие, однако со временем выяснилось, что обнаружение коэкспресии АПФ2 и мембраносвязанной сериновой протеазы (TVPRSS2) существует и в других органах, в том числе урологических [10]. При наличии большого количества гистологического материала после летальных исходов удалось наблюдать степень поражения многих органов, в том числе урологических: почек, мошонки, мочевого пузыря, полового члена [11].
Удалось выявить мишени коронавируса [12; 13]:
Отдельно стоит осветить тему простатита, в частности дискуссию о возможности его вирусного патогенеза. Ранее написано множество научных работ, освещающих эту тему и утверждающих о существовании вирусного простатита [14]. После начала пандемии стали возникать новые вопросы. В частности, на вопрос о том, может ли вирус попасть в мочеполовую систему, ответ был получен с помощью лазерной энуклеации предстательной железы: электронная микроскопия показала множественные коронавирусные частицы от 73,3 нм до 109 нм, ПЦР выявила присутствие РНК SARS-CoV-2. Иммунофлуоресцентная и ультраструктурная визуализация выявила экспрессию спайкового белка и DAPI (4,6-диами- дино-2-фенилиндол) [15].
Соответственно, вирус может попасть в предстательную железу. Остается вопрос о том, может ли он при этом вызвать воспаление. Теоретически это возможно и вполне логично при активации следующего механизма:
Вместе с тем предстательная железа — очень хорошо защищенный орган, только 0,32% всех эпителиальных клеток предстательной железы экспрессируют АПФ2, 18,65% экспрессируют TMPRSS2, и лишь 0,61% этих клеток совместно экспрессируют и то, и другое. Следовательно, предстательная железа не является идеально подходящим органом для поражения SARS-CoV-2. При этом существует группа пациентов с CОVID-19, которые подвержены заболеваниям простатитом, и для уточнения взаимодействия патологий необходимы дальнейшие исследования.
В то же время предстательная железа — важный репродуктивный орган, который обеспечивает не только объем спермы, но и сложнейшее ее наполнение компонентами. На сегодняшний день не приходится сомневаться в том, что COVID-19 поражает репродуктивную систему мужчин, особенно при наличии системного местного воспаления. Свою негативную роль играет также орхит, который напрямую связан с возможным простатитом, однако, в отличие от простатита, есть однозначные свидетельства его развития на фоне коронавирусной инфекции. Параллельно этому оксидативный стресс при инфекции вызывает внутриклеточное окислительное повреждение сперматозоидов, что приводит к ухудшению их качества и мужскому бесплодию [16].
Есть, однако, и мнение о том, что полная утрата репродуктивной функции мужчинами вследствие специфического воздействия SARS-CoV-2 весьма маловероятна. При проведении ряда исследований у большинства пациентов не удалось обнаружить SARS-CoV-2 в сперме, что дает основание предполагать низкую степень риска передачи SARS-CoV-2 половым путем [17].
Как напомнил Евгений Семенович, крайне негативный вклад в ситуацию внесло нецелевое назначение и употребление антибиотиков. Так, доксициклин разрывает молекулы ДНК сперматозоидов, и на период лечения у пациента формируется кратковременное бесплодие. Джозамицин приостанавливает процесс выработки здоровых и активных сперматозоидов. Также на фоне коронавируса зачастую страдает эректильная функция, причем из-за совокупности сложных факторов. Среди них: эндотелиальная дисфункция как следствие поражения, психологический дистресс, субклинический гипогонадизм, нарушение легочной гемодинамики и сердечно-сосудистые заболевания.
Остается открытым вопрос о возможности взаимосвязи CОVID-19, симптомов нижних мочевых путей (СНМП) и прогрессии гиперплазии предстательной железы. У пожилых мужчин, чаще в виде коморбидного состояния, присутствует ДГПЖ. СНМП могут усиливаться на фоне коронавируса и приводить к осложнению течения этого заболевания, особенно у пожилых людей [18].
На сегодня нельзя говорить о достаточных доказательных данных, которые бы освещали потенциальные механизмы такого взаимодействия, однако исследования в этом направлении идут.
В частности, одна работа объединила 52 исследования, чтобы ответить на вопрос, имеют ли пациенты с ДГПЖ больший риск развития СНМП или иных осложнений на фоне коронавирусной инфекции. SARS-CoV-2 вызывает активацию провоспалительных цитокинов, и это способствует обострению симптомов нижних мочевых путей [19]. Инфекция SARS-CoV-2 андрогенопосредованна, и андрогенные рецепторы играют важную роль в патофизиологии ДГПЖ. Таким образом, нельзя исключить воздействие на рост гиперплазии и связанное с этим нарастание симптомов нижних мочевых путей. Патогенез этого процесса на сегодня представляется относительно ясным. Компоненты ренин-ангиотензиновой системы (RAS) присутствуют в предстательной железе (Ang-II обнаружен в эпителиальном базальном слое предстательной железы, а AT1R был — в гладкомышечных клетках сосудов стромы предстательной железы). Экспрессия АПФ2 и Ang-II повышена у пациентов с ДГПЖ (Ang-II приводит к клеточному росту). Экспрессия AT1R снижалась у пациентов с ДГПЖ [20]. Блокада RAS может быть предложена в качестве терапевтического варианта у пациентов с ДГПЖ и COVID-19. Еще до пандемии было показано, что фактор воспаления играет роль в прогрессии ДГПЖ.
Евгений Семенович также подчеркнул важность вопроса о том, как традиционное лечение ДГПЖ с применением ингибитора 5-альфа-редуктазы (5-АРИ) проявляет себя в условиях пандемии. Согласно ряду данных, предварительное лечение финастеридом снижает уровни системных цитокинов и провоспалительных медиаторов [21]. Таким образом, воспалительный белок макрофагов будет, высвобождаясь из изолированных альвеолярных макрофагов, повышать уровни эстрадиола. В литературе выражено мнение о том, что 5-АРИ способны ухудшать способность легких к регенерации за счет повышения уровня андрогенов в эпителии легких.
Вывод получается двояконаправленным [22]:
Таким образом, с одной стороны, применение 5-АРИ может привести к ухудшению прогрессирования COVID-19 за счет повышения уровня андрогенов, с другой — их применение может способствовать лучшему функционированию иммунной системы за счет снижения ДГТ, увеличения выработки эстрадиола и регулирования иммунных реакций. Исследования и дискуссии продолжаются.
Тема, привлекающая отдельное внимание, — взаимосвязь рака предстательной железы и COVID-19. Известно, что РПЖ — андрогензависимое заболевание. Андрогены усиливают экспрессию TMPRSS2 и дают дополнительное возможное объяснение более высокой восприимчивости мужчин к коронавирусу по сравнению с женщинами. TMPRSS2 считается фактором, способствующим развитию рака предстательной железы (половина всех случаев РПЖ содержит транслокацию, которая размещает регуляторный элемент TMPRSS2 непосредственно перед онкоге- ном) — здесь наличие связи очевидно. С другой стороны, оценивая диспансерные наблюдения людей в этот период и обращая внимание на маркер ПСА, можно увидеть работы, которые указывают на отсутствие связи SARS-CoV-2 и ПСА. Ни у одного пациента ПСА не превышал верхнюю границу нормального диапазона (4 нг/мл). Отсутствие коэкспрессии АПФ2 и TMPRSS2 в эпителиальных клетках предстательной железы, отсутствие РНК SARS-CoV-2 в простатической секреции пациентов и отсутствие повышения уровня ПСА в плазме у пациентов с пневмонией COVID-19 может навести на мысль о том, что предстательная железа не является органом-мишенью для SARS-CoV-2 у пациентов с COVID-19 [14].
Впрочем, результаты других исследований говорят о том, что уровень ПСА значимо повышается у пациента во время активной инфекции COVID-19. Важно, что ПСА в диагностике и наблюдении за заболеваниями предстательной железы в остром периоде инфекции и в раннем периоде после ее лечения может вызвать ложные оценки. Поэтому спектр обследований в такой ситуации следует расширить [23]. Согласно актуальным данным статистики, задержка диагностики, вызванная пандемией COVID-19, привела к увеличению смертности от рака предстательной железы за два года на 17,2%. Сегодня срочно необходима переоценка ситуации и перепроверка критериев [24].
Достаточно убедительная, с точки зрения Евгения Семеновича, гипотеза сейчас формулируется так:
Однако и здесь нельзя делать окончательных выводов. Работа с исследованием данных более 10 тыс. пациентов, преимущественно мужчин, показала, что COVID-19 чаще возникал у пациентов с онкологическими заболеваниями. Вместе с тем больные РПЖ в состоянии андрогенной депривации реже заражались COVID-19 и реже умирали от этого заболевания по сравнению с другими группами мужчин, включая других пациентов с РПЖ. Возможно заключение, что андрогены делают вирус более вирулентным, что усугубляет тяжесть заболевания у мужчин [25]. Таким образом, можно вывести следующую гипотезу:
Однако, изучив литературу, возможно найти исследование, опровергающее эту теорию. В когортном исследовании из 1779 мужчин с РПЖ 102 (7%) были положительными на SARS-CoV-2 и 304 (17,1%) получали андрогенную депривацию. Мужчины, получавшие андрогенную депривацию, были старше (75,5 против 73,8 лет), чаще курили и чаще принимали стероиды. Многофакторный анализ не указал на разницу в риске инфицирования у лиц с раком предстательной железы на терапии андрогенной депривацией (ОШ 0,93, 95% ДИ 0,54–1,61, р=0,8) [26].
Тем не менее можно прийти к выводу, что SARS-CoV-2 способен повреждать предстательную железу и ухудшать течение РПЖ и ДГПЖ через сигнализацию АПФ2, механизмы, связанные с АР, воспаление и метаболические нарушения. Необходимы развитие доказательной исследовательской базы и мониторинг лечащих врачей.
Острым остается вопрос о том, что практически полезного возможно предложить с учетом вышесказанного. Евгений Семенович отметил пептиды как потенциальное средство лечения вируса. Он пояснил, что ренин-ангиотензинальдостероновая система — это каскад вазоактивных пептидов, организующий ключевые физиологические процессы в теле человека. Вирусы взаимодействуют с РАС через АПФ2 — белок, физиологической функцией которого является угнетение активации РАС, но который также служит рецептором для обоих типов вирусов SARS. Некоторые короткие пептиды продемонстрировали способность замедлять репликацию белков SARS-CoV-2. Эти перспективы сегодня активно исследуются и обсуждаются. Сегодня немало известно о пептидах не только в контексте борьбы с коронавирусом, но также в онкологии и урологии — например, для предупреждения мочекаменной болезни. В распоряжении урологов есть биорегуляторные пептиды с выраженной многокомпонентной простатоспецифичностью [27; 28]. Доступно большое количество работ и многолетний срок наблюдений, подтверждающие их эффективность.
Выделяется ряд простатотропных и мультимодальных свойств простатических пептидов.
Материал подготовила Зеленская М.П.
Комментарии