«Золотой стандарт» терапии ДГПЖ/СНМП – фокус на безопасность

02.06.2023
2254
0

Е.А. Соколов
Д.м.н., врач-уролог ГКБ им. С.П. Боткина, доцент кафедры урологии и хирургической андрологии РМАНПО, Москва

На встрече в рамках проекта «Уроки урологии» Егор Андреевич представил ключевые аспекты, касающиеся безопасности «золотого стандарта» медикаментозной терапии ДГПЖ / СНМП. Комбинация АБ и 5 АРИ по клинической эффективности превосходит монотерапию, существенно снижает риск прогрессии заболевания и улучшает качество жизни пациентов. Однако, безопасность проводимой терапии имеет не меньшее значение, чем ее эффективность.

Как известно, α-адреноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы широко используются в урологической практике. Учитывая европейские и российские клинические рекомендации, α-адреноблокаторы являются первой линией терапии СНМП на фоне доброкачественной гиперплазии. Также α-адреноблокаторы рекомендованы к использованию в литокинетической терапии. Ингибиторы 5α-редуктазы используются в моно- комбинированной терапии при высоком риске прогрессии ДГПЖ и тяжелой симптоматике. По данным крупных исследований, комбинация α-блокаторов и ингибиторов 5αредуктазы приводит к снижению риска задержки мочи на фоне терапии на 68%, оперативного лечения – на 71%, прогрессирования симптоматики – на 41% в сравнении с монотерапией.

Говоря о рисках медикаментозной терапии, Егор Андреевич обратился к словам академика Бориса Евгеньевича Вотчала: «Если препарат лишен побочных эффектов, стоит задуматься, есть ли у него какие-либо эффекты вообще». Задача специалистов: стремление к прогнозированию и управлению рисками лечения. Это не всегда возможно, так как на индивидуальный ответ на терапию влияет большое количество факторов, таких как генетика, пол, возраст, сопутствующие заболевания, особенности питания, вредные привычки, одновременный прием нескольких препаратов.

Почему при назначении терапии безопасность не менее важна, чем эффективность? При планировании лечения важно учитывать баланс пользы и риска. «Незначительные» побочные эффекты могут быть причиной отмены терапии, а значимые побочные эффекты могут потребовать отмены даже эффективного лечения. Также не менее важно информирование пациента не только о преимуществах, но и о рисках и стоимости терапии.


Безопасность α-адреноблокаторов

В зависимости от селективности α-адреноблокаторов частота вызываемых ими побочных эффектов отличается. Так, у более селективного силодозина побочным эффектом чаще является нарушение эякуляции. При этом у менее селективного теразозина и доксазозина повышается риск сосудистых нежелательных побочных реакций (НПР).

В рандомизированном клиническом исследовании, где сравнивались различные молекулы α адреноблокаторов, не было отмечено тяжелых НПР, потребовавших отмены терапии. Нарушения эякуляции отмечены в группе силодозина. Легкая гипотония, удлинение интервала QT отмечены в группах алфузозина и тамсулозина. Приверженность пациентов к терапии была наибольшей в группе тамсулозина.

Менее распространенный побочный эффект – интраоперационный синдром атоничной радужки. α-АБ блокируют не только рецепторы, расположенные в строме предстательной железы и шейки мочевого пузыря, но в том числе и в мышце, расширяющей радужку. Это не позволяет добиться адекватного мидриаза и повышает риск осложнений во время хирургии катаракты. В таком случае важна информированность пациентов, а также отмена терапии α-адреноблокаторами за 7–14 дней до операции. Однако отмена не всегда эффективна, так как возможна атрофия мышцы. 

В 2018 году в когортном исследовании было выявлено, что прием тамсулозина пациентами старше 65 лет повышает риск деменции в сравнении с отсутствием терапии ДГПЖ и терапией другими препаратами, такими как доксазозин, теразозин, алфузозин. В связи с этим ученые начали глубже изучать эту взаимосвязь. В качестве аргументов против, выяснилось, что тамсулозин чаще назначается пациентам с уже имеющимися когнитивными нарушениями, что является фактором риска развития деменции. Тамсулозин минимально проникает через гематоэнцефалический барьер. Также стоит отметить, что для оценки хронической патологии, а именно – деменции, требуется большее время наблюдения, чем при ретроспективном анализе, в ходе которого была выявлена взаимосвязь. Более того, последующие исследования (в частности, работа Tae et al) не выявили никакого влияния тамсулозина на частоту развития деменции. В других исследованиях отмечалось, что терапия тамсулозином снижает симптомы депрессии по шкале GDS.

Также Егор Андреевич рассказал о возможной связи развития приапизма с приемом α-блокаторов. В теории α блокаторы могут ингибировать симпатические эффекты, необходимые для детумесценции полового члена, и вызывать приапизм. Имеются единичные описанные клинические случаи ишемического приапизма – в основном для лечения было достаточно первой линии терапииаспирация и ирригация кавернозных тел, инъекция фенилэфрина. Риск развития этого состояния минимален, но уролог должен знать о его существовании.

Безопасность ингибиторов 5α-редуктазы в моно- и комбинированной терапии

Группа 5-АРИ представлена финастеридом и дутастеридом. Механизм действия финастерида заключается в селективном ингибировании 5α-редуктазы 2-го типа (основная экспрессия – в предстательной железе). Дутастерид ингибирует оба изофермента 5-α-редуктазы. В сравнительных исследованиях, посвященных оценке эффективности, различий между препаратами не было выявлено. Однако подавление Дутастеридом 5-АР 1 типа снижает чувствительность печени к инсулину, нарушает липидный обмен, способствует увеличению жировых отложений – таким образом, появляется больший риск развития сахарного диабета 2 типа, стеатоза печени, риск сердечной патологии.

Метаанализ эффективности и безопасности комбинированной терапии в сравнении с монотерапией показал, что побочные эффекты, такие как эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, ретроградная эякуляция, снижение либо потеря либидо, чаще встречаются при комбинированном лечении.

Важным сдерживающим фактором начала терапии 5-АРИ для многих пациентов (и даже врачей) является страх развития рака простаты. В настоящее время эти страхи нерациональны. Крупные исследования не выявили данной связи или ее теоретического обоснования. Так, в 2018 году оценивались отдаленные риски РПЖ при приеме финастерида у пациентов с использованием базы Medicare. Если наблюдать за пациентами более продолжительное время, можно отметить, что риск развития РПЖ снижается на 21%. В исследовании 2020 года, где производилась оценка Шведской национальной базы данных, не было выявлено различий в смертности от РПЖ в зависимости от приема ингибиторов 5α-редуктазы во всех гистологических группах. При назначении данной группы препаратов необходимо помнить о последующем снижении уровня ПСА на 50-60% на фоне длительной терапии. Также, в случае назначения 5-АРИ целесообразно оценить уровень ПСА и провести пальцевое ректальное исследование, при необходимости – выполнить МРТ до начала терапии, что позволит  достоверно исключить наличие клинически значимого РПЖ.

Клинические данные влияния 5-АРИ на отцовство отсутствуют, однако лабораторные исследования указывают на способность даже небольших концентраций финастерида вызывать нарушения развития половых органов и репродуктивной функции у плода мужского пола. Возможность наличия небольших концентраций 5-АРИ в семенной жидкости диктует необходимость избегать контакта с женщинами детородного возраста/беременными.

«Постфинастеридный» синдром?

Постфинастеридный синдром (ПФС)— синдром, связанный с совокупностью сексуальных, соматических и психических симптомов, развивающихся во время или после прекращения приема финастерида и сохраняющихся после его отмены.

Учитывая общность механизмов действия финастерида и дутастерида, сам термин является ошибочным и должен распространяться на всю группу 5-АРИ, таким образом более правильным было бы назвать данное явление «постальфаредуктазным» синдромом. Истинная распространенность неизвестна, нет и однозначного понимания причин и патофизиологических механизмов его развития. Существуют патофизиологические механизмы, которые оказывают влияние на состояние пациента. Ингибиторы 5α-редуктазы влияют на концентрацию нейроактивных стероидов, которые обладают антидепрессивным, анксиолитическим действием и улучшают когнитивные функции. Также на фоне приема препаратов возможно снижение чувствительности А подтипа рецепторов к гамма-аминомасляной кислоте в головном мозге, дисрегуляция дофаминэргической системы. 5-АРИ оказывают негативное влияние на сексуальную функцию, что приводит к депрессии.

Однако данные о частоте проявления и клинической значимости противоречивы. Доступные исследования носят ретроспективный характер и имеют очевидные методологические недостатки и нюансы интерпретации.

В исследовании 2020 года выявлено, что терапия 5-АРИ не связана с повышенным риском назначения антидепрессантов или развития депрессии вне зависимости от стратификации по возрасту, типу 5-АРИ и т. д.

Практически идентичные результаты отмечены при анализе группы пациентов, получавших альфа адреноблокаторы. Данные находки подтверждают гипотезу о том, что депрессия в данном случае связана не c терапией 5-АРИ, a с ДГПЖ/СНМП. В другом метаанализе была обнаружена взаимосвязь терапии 5- АПИ с развитием депрессии. Но важно отметить, что депрессия проявлялась лишь в легкой форме и была связана с применением исключительно дутастерида.

Безусловно, постальфаредуктазный синдром требует дальнейшего изучения и не является мифом, однако сведения о частоте его проявления и клинической значимости крайне противоречивы, и в настоящее время он однозначно не может быть весомым основанием для отказа от комбинированной терапии при наличии к ней показаний. 

Развитие побочных эффектов на фоне терапии – что делать?

Врач-уролог Егор Андреевич Соколов поделился своей точкой зрения по этому вопросу и обозначил важные моменты.

  • Отбор пациентов и индивидуальный подход к назначению препаратов.
    Например, нецелесообразно назначать максимально селективный АБ силодозин в качестве первой линии терапии молодому, сексуально активному пациенту; 5-АРИ пациентам на фоне клинической депрессии.
  • Продолжение терапии в случаях, когда положительный эффект от лечения
    имеет большее значение, чем нежелательные явления и потенциальные риски.
  • Поиск альтернативных комбинаций терапии (иФДЭ-5, растительные препараты).
  • Оперативное лечение. Стоит помнить о риске осложнений.

В заключение Егор Андреевич отметил, что терапия α-адреноблокаторами и ингибиторами 5α-редуктазы является безопасной комбинацией, а развивающиеся на ее фоне неблагоприятные побочные реакции в основном являются предсказуемыми и легкими по степени тяжести и редко требуют отмены лечения. При выборе терапии всегда необходимо учитывать индивидуальное соотношение пользы и риска у каждого конкретного пациента, а также обсуждать с ним возможные побочные эффекты до начала терапии. Тамсулозин (Фокусин) и финастерид (Пенестер) -препараты с отличным профилем эффективности и безопасности. Кроме того, Фокусин и Пенестер имеют преимущества по цене в сравнении с оригинальными тамсулозином и дутастеридом соответственно. Таким образом, информирование не только о преимуществах, но и рисках, а также стоимости терапии – основа приверженности пациента к лечению!

Материал подготовила Шадеркина В.А.,
научный редактор Uroweb.ru

Комментарии