© И. А. Корнеев, Д. Б. Батмаев

Кафедра урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И. П. Павлова

Карцинома in situ мочевого пузыря — это распространенное заболевание с вариабельным клиническим течением и прогнозом. Продолжают развиваться методы диагностики, лечебные подходы и режим динамического наблюдения после лечения стандартизированы.

Ключевые слова: карцинома in situ; мочевой пузырь; диагностика; лечение.

Введение

Несмотря на то что рак мочевого пузыря является широко распространенным заболеванием, проблема карциномы in situ, которая встречается у 5–10 % пациентов с поверхностными формами этого заболевания, изучена недостаточно полно. Известно, что поверхностные формы рака мочевого пузыря в основном представлены высокодифференцированными, прогностически благоприятными новообразованиями, однако карцинома in situ имеет высокий потенциал злокачественного роста и прогрессирует чаще (54 %), чем новообразования категории Та и Т1 [13] (level 2).

Макроскопически карцинома in situ может быть не различима при цистоскопии и ее нередко принимают за воспалительные изменения уротелия. Она часто развивается мультифокально, в том числе и в верхних мочевых путях, мочеиспускательном канале и протоках предстательной железы [15]. Принято выделять три типа карциномы in situ [14]: 1) первичную, без предшествующих или сопутствующих папиллярных опухолей мочевого пузыря, 2) вторичную, которую выявляют при диспансерном наблюдении в связи с ранее выявленной папиллярной опухолью мочевого пузыря и 3) сопутствующую, обнаруженную одновременно с папиллярным новообразованием мочевого пузыря.

Классификация

Наибольшее распространение получила классификация по системе TNM, предложенная Международным противораковым союзом и принятая в большинстве стран мира в редакции 2009 г. Карцинома in situ обозначена категорией Tis: Carcinoma in situ.

В 1998 г. консенсус между ВОЗ и Международным обществом урологических патологов предложил следующее описание карциномы in situ [8]: «Новообразование характеризуется наличием клеток с большими, неправильной формы и с повышенным содержанием хроматина ядрами, которые могут встречаться как на всем протяжении всей толщи эпителия, так и на ее части». Часто наблюдается митотическая активность. Категория карцинома in situ в настоящее время включает в себя поражения эпителия, которые ранее описывали как выраженную атипию или дисплазию тяжелой степени. Несмотря на разнообразие морфологических форм карциномы in situ, в ней не выделяют различные степени дифференцировки.

Диагностика

Диагностика карциномы in situ в большинстве случаев построена на комбинировании цистоскопии, цитологического исследования мочи и множественных биопсий мочевого пузыря [12]. Окончательная верификация диагноза производится по результатам гистологического заключения биоптатов. При стандартной цистоскопии в белом свете карцинома in situ обычно представлена бархатистыми красными образованиями, однако более чем у половины больных может быть и невидим вообще [25]. Флуоресцентная цистоскопия с использованием 5-АЛК позволяет выявить незаметные при стандартном освещении образования, подозрительные на карциному in situ в 95 % случаев [7]. Перспективным методом диагностики является оптико-когерентная томография [4].

Несмотря на то что карцинома in situ представляет собой низкодифференцированную опухоль, в 22 –30 % случаев могут наблюдаться разногласия в интерпретации операционных биоптатов патологоанатомами [20]. Цитологическое исследование осадка мочи позволяет диагностировать рак in situ с чувствительностью и специфичностью, превышающими 90 % [3]. В последнее время появились сообщения о диагностической ценности в выявлении карциномы in situ новых маркеров рака мочевого пузыря — NMP22, Immunocyt, BTA stat, теломеразы, UroVysion, HA-HAase, BLCA-4, однако их специфичность невысока [9]. Анализ пролиферативной активности клеток осадка мочи также позволяет диагностировать поверхностные карциномы мочевого пузыря.

В тех случаях, когда низкодифференцированные клетки рака мочевого пузыря выявляют при цитологическом исследовании, а по результатам исследования резецированных фрагментов простатического отдела уретры и стенок мочевого пузыря опухоль не обнаружена, следует предполагать наличие карциномы in situ мочевых путей [22]. Для подтверждения диагноза следует получить порции мочи раздельно после катетеризации правого и левого мочеточника.

Рекомендации

Целесообразно проводить флуоресцентную цистоскопию ввиду ее более высокой специфичности по сравнению с цистоскопией в белом свете [1]. Следует выполнить биопсию всех подозрительных участков в мочевом пузыре. У больных с карциномой in situ и сопутствующими низкодифференцированными папиллярными опухолями Та и Т1 рекомендовано выполнять повторную ТУР. Выявление опухолевых клеток при цитологическом исследовании является показанием к проведению рандомизированной биопсии мочевого пузыря и простатического отдела уретры с использованием диаграммы мочевого пузыря. Правильная интерпретация результатов патологоанатомического исследования подразумевает раздельное направление патологоанатому в изолированных и соответствующим образом маркированных контейнерах [17]. Методом выбора для диагностики карциномы in situ мочевого пузыря является цитологическое исследование мочи до тех пор, пока не будет выполнено исследование смыва со стенок мочевого пузыря при цистоскопии.

Лечение

Если карцинома in situ сопровождает инвазивную опухоль мочевого пузыря, то лечение проводится в соответствии с тактикой, которая выбрана в связи с наличием инвазивной опухоли. Если карцинома in situ наблюдается при наличии опухоли Та или Т1, необходимо выполнить ТУР этих новообразований для уточнения стадии. В настоящее время не произведено рандомизированных исследований и не существует консенсуса о том, следует ли в этих случаях дальше лечить пациентов консервативно при помощи внутрипузырных инстилляций или использовать более агрессивный подход и произвести радикальную цистэктомию [24]. Специфичная для опухоли выживаемость после цистэктомии, выполненной по поводу карциномы in situ, высока, однако, такое лечение является избыточным для 40–50 % больных. Лучевую терапию не применяют [14].

Эффективность внутрипузырной терапии химиопрепаратами варьирует от 38 % до 53 %, что существенно ниже, чем эффективность внутрипузырного применения вакцины БЦЖ (72–93 %) [10]. Стандартный индукционный курс БЦЖ состоит из 6 еженедельных инстилляций, однако, у 40–60 % больных требуется проведение повторного курса [6]. Эффект от терапии должен быть достигнут в течение 3–6 месяцев. Сравнительные исследования применения монотерапии БЦЖ и комбинации БЦЖ с химиопрепаратами, в частности с митомицином С, не показали преимуществ комбинированного подхода [11]. Установлено, что у больных с карциномой in situ применение БЦЖ снижает риск прогрессирования на 35 % по сравнению с использованием химиопрепаратов или иммунотерапии [2]. Если через 6 месяцев консервативного лечения излечения не наступило, показана радикальная цистэктомия, так как установлено, что отсутствие ответа на БЦЖ-терапию является прогностически неблагоприятным фактором [21].

Токсичность БЦЖ

Несмотря на то что по сравнению с химиотерапевтическими средствами вакцина БЦЖ сопровождается более выраженными побочными эффектами, опыт, накопленный в настоящее время, позволяет минимизировать риски, и серьезные реакции наблюдают менее, чем в 5 % случаев [16].

Лечение при неудачной БЦЖ-терапии

Большинству пациентов, у которых не получилось добиться эффекта при помощи БЦЖ-терапии, выполняют радикальную цистэктомию. Если радикальное хирургическое вмешательство невозможно, используют консервативный подход: валрубицин [23], интерферон-альфа [18], бропиримин [19] или фотодинамическую терапию [5]. Диспансерное наблюдение за больными, получавшими лечение по поводу карциномы in situ, должно быть пожизненным.

Список литературы

1. Аль-Шукри С. Х., Данильченко Д. И., Корнеев И. А., Аль-Шукри А. С. Прогностическая ценность флуоресцентной цистоскопии с использованием 5-аминолевулиновой кислоты у больных раком мочевого пузыря // Нефрология. 2005. Т. 9. № 4. С. 80–84.

2. Аль-Шукри С. Х., Корнеев И. А., Кассем А. М., Козлов В. В. Применение адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон» и прогноз у больных с поверхностными переходноклеточными карциномами мочевого пузыря // Тезисы докладов четвертого международного урологического симпозиума «Диагностика и лечение рака мочевого пузыря». Нижний Новгород. 2005. C. 10.

3. Аль-Шукри С. Х., Эмануэль В. Л., Корнеев И. А. и др. Прогностическая ценность цитологического исследования осадка мочи у больных раком мочевого пузыря // Нефрология. 2006. № 10 (2). C. 101–104.

4. Ткачук В. Н., Данильченко Д. И., Аль-Шукри А. С. Место оптикокогерентной томографии в диагностике рака мочевого пузыря // Урология. 2009. № 2 C.42–44.

5. Berger A. P., Steiner H., Stenzl A. et al. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a single-center study // Urology. 2003. № 61. P. 338–341.

6. De Reijke T. M., Kurth K. H., Sylvester R. J. et al. Bacillus Calmette-Guerin versus epirubicin for primary, secondary or concurrent carcinoma in situ of the bladder: results of a European Organization for the Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group phase III trial (30906) // J. Urol. 2005. № 173. P. 405–409.

7. D’Hallewin M. A., Bezdetnaya L., Guillemin F. Fluorescence detection of bladder cancer: a review // Eur. Urol. 2002. № 42. P. 417–425.

8. Epstein J. I., Amin M. B., Reuter V. R., Mostofi F. K., the Bladder Consensus Conference Committee. The World Health Organization / International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder // Am. J. Surg. Path. 1998. № 22. P. 1435–1448.

9. Glas A. S., Roos D., Deutekom M., Zwinderman A. H., Bossuyt P. M. M., Kurth K. H. Tumor markers in the diagnosis of primary bladder cancer. A systematic review // J. Urol. 2003. № 169. P. 1975–1982.

10. Jakse G. et al., members of the EORTC GU Group. Intravesical BCG in patients with carcinoma in situ of the urinary bladder: long-term results of EORTC GU Group phase II protocol 30861 // Eur. Urol. 2001. № 40. P. 144–150.

11. Kaasinen E., Wijkstrom H., Malmstrom P. U. et al. Alternating mitomycin C and BCG instillations versus BCG alone in treatment of carcinoma in situ of the urinary bladder: a Nordic study // Eur. Urol. 2003. № 43 P. 637–645.

12. Kurth K. H., Schellhammer P. F., Okajima E. et al. Current methods of assessing and treating carcinoma in situ of the bladder with or without involvement of the prostatic urethra // Int. J. Urol. 1995. № 2 (Suppl 2). P. 8–22.

13. Lamm D. L. Carcinoma in situ // Urol. Clin. N. Am. 1992. № 19. P. 499–508.

14. Lamm D. L., Herr H. W., Jakse G. et al. Updated concepts and treatment of carcinoma in situ // Urol Oncol. 1998. № 4. P. 130–138.

15. Lamm D. L., van der Meijden A. P. M., Akaza H. et al. Intravesical chemotherapy and immunotherapy: how do we assess their effectiveness and what are their limitations and uses? // Int. J. Urol. 1995. № 2 (Suppl 2). P. 23–25.

16. Lamm D. L., van der Meijden A. P. M., Morales A. et al. Incidence and treatment of complications of bacillus Calmette-Guerin intravesical therapy in superficial bladder cancer // J. Urol. 1992. № 147. P. 596–600.

17. Lopez-Beltran A., Bassi P. F., Pavone-Macaluso M., Montironi R.. Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter, and renal pelvis // Eur. Urol. 2004. № 45. P. 257–266.

18. O’Donnell M. A. et al., the National Bacillus Calmette-Guerin / Interferon phase 2 Investigator Group. Interim results from a national multicenter phase II trial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alpha-2b for superficial bladder cancer // J. Urol. 2004. № 172. P. 888–893.

19. Sarosdy M. F., Manyak M. J., Sagalowsky A. I. et al. Oral bropirimine immunotherapy of bladder carcinoma in situ after prior intravesical bacille Calmette-Guerin // Urology. 1998. № 51. P. 226–231.

20. Sharkey F. E., Sarosdy M. F. The significance of central pathology review in clinical studies of transitional cell carcinoma in situ // J. Urol. 1997. № 157. P. 68–70.

21. Solsona E., Iborra I., Dumont R. et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer // J. Urol. 2000. № 164. P. 685–689.

22. Solsona E., Iborra I., Ricos J. V. et al. Upper urinary tract involvement in patients with bladder carcinoma in situ (Tis): its impact on management // Urology. 1997. № 49. P. 347–352.

23. Steinberg G., Bahnson R., Brosman S. et al. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder // J. Urol. 2000. № 163. P. 761–767.

24. Witjes J. A. Bladder carcinoma in situ in 2003: state of the art // Eur. Urol. 2004. № 45. P. 142–146.

25. Zaak D., Hungerhuber E., Schneede P. et al. Role of 5-aminolevulinic acid in the detection of urothelial premalignant lesions // Cancer. 2002. № 95. P. 1234–1238.

Carcinoma in situ of the urinary bladder

Korneyev I. A., Batmaev D. B.

Summary. Carcinoma in situ of the urinary bladder is a wide spread urological malignancy with unpredictable clinical course and prognosis. While diagnostic modalities develop the treatment and follow-up regimen recommended have been standardized.

Key words: carcinoma in situ; urinary bladder; diagnostics; treatment.