Оценка эффективности и переносимости антихолинергической терапии нейрогенной гиперактивности мочевого пузыря

© И. В. Кузьмин, Е. Е. Лукина

Кафедра урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И. П. Павлова

Проведено лечение 50 больных с нейрогенной ГАМП (средний возраст 51,8 ± 5,0 лет). Всем пациентам назначали солифенацин в дозе 5 мг в сутки. Оценку эффективности и переносимо сти лечения проводили каждые 2 недели от его начала. В качестве основного критерия оценки эффективности использовали снижение количества императивных позывов III–IV степени (по опроснику PPIUS) более чем на 30% от исходного уровня. При недостаточной эффективности начальную дозу солифенацина увеличивали до 10 мг однократно в сутки. При недостаточной эффективности увеличенной дозы солифенацина дополнительно назначали толтеродин в дозе 4 мг в сутки и продолжали лечение. Общая продолжительность лечения больных составляла 12 недель. Результаты проведенного исследования показали высокую эффективность и удовлет ворительную переносимость данной схемы лечения нейрогенной ГАМП. Как положительные мы оценили результаты лечения у 38 (76,0%) из 50 пролеченных больных. При этом ни один из пациентов не выбыл из исследования вследствие развития побочных эффектов лечения.

Ключевые слова: нейрогенная гиперактивность мочевого пузыря; антихолинергическая те рапия.

ВВЕДЕНИЕ

Гиперактивность мочевого пузыря (ГАМП) явля ется одной из наиболее частых дисфункций нижних мочевых путей и клинически проявляется импера тивными позывами, учащением мочеиспускания и ургентным недержанием мочи. В отличие от ГАМП под термином гиперактивность детрузора понима под термином гиперактивность детрузора понима ют уродинамический феномен, характеризующийся наличием непроизвольных сокращений детрузора во время цистометрии [4]. Часто симптомы ГАМП появляются вследствие неврологических заболева ний. К нейрогенной ГАМП приводят супрасакраль ные поражения центральной нервной системы [10]. Если причиной развития ГАМП явились неврологи ческие заболевания, используют термин «нейроген ная ГАМП».

Основными задачами, стоящими перед урологом при лечении нейрогенной ГАМП, являются предот вращение поражения верхних мочевых путей, обе спечение адекватной емкости и хорошей растяжи мости мочевого пузыря, ликвидация недержания мочи и улучшение качества жизни пациентов. Со хранение нормальной функции верхних мочевых путей имеет первостепенное и наиболее важное значение [19]. Известно, что основной причиной смерти больных, перенесших травму спинного моз га, является почечная недостаточность вследствие двустороннего гидронефроза [12; 15]. В этой свя зи при лечении нейрогенных дисфункций нижних мочевых путей необходимо добиваться того, чтобы внутрипузырное давление оставалось на безопас ном уровне как в фазу наполнения, так и в фазу вы деления [19].

Методы лечения нейрогенной ГАМП разделя ют на консервативные медикаментозные, консер вативные немедикаментозные и хирургические. Выбор метода лечения основан на учете множе ства факторов. Во-первых, это факторы, кото рые можно условно обозначить как «урологиче ские» — интенсивность симптоматики, наличие и выраженность нарушения оттока мочи, наличие осложнений. Во-вторых, это «неурологические» факторы — прогноз по основному неврологиче скому заболеванию, мобильность, ментальный статус и возраст пациента. В-третьих, это характер и эффективность предыдущего лечения нейроген ной дисфункции мочеиспускания. Таким образом, выбор метода лечения индивидуален для каждого пациента [9; 19].

Основным методом лечения больных с нейро генной ГАМП является медикаментозное лече ние, в котором важнейшее место занимает анти холинергическая терапия [2; 6; 8; 11]. Применение М-холиноблокаторов основано на том, что сокраще ния детрузора опосредуют мускариновые холиноре цепторы. Антихолинергические препараты блоки руют связь ацетилхолина с М-холинорецепторами детрузора, делая последний невосприимчивым к стимуляции парасимпатическими нервными им пульсами. Клинически это выражается в уменьше нии интенсивности симптоматики ГАМП [1].

Применение М-холиноблокаторов у больных с нейрогенной ГАМП имеет ряд отличий от их использования у пациентов с не-нейрогенной, то есть идиопатической ГАМП. Известно, что в нор мальном мочевом пузыре соотношение меж ду М2 и М3-субтипами холинорецепторов составляет примерно 4:1, однако в сокращении дет рузора задей ствованы, главным образом, М3-холинорецепторы [13; 14]. У больных с нейрогенными дисфунк циями мочевых путей существенно возрастает роль М2-холинорецепторов. Установлено, что в денервированных мочевых пузырях плотность М2-холинорецепторов возрастает на 60% по сравнению с контролем, в то время как плотность М3-холинорецепторов не изменяется, и, кроме того, значимо увеличивается аффинитет как М2 , так и М3-холинорецепторов к ацетилхолину [7]. В этой связи ряд исследователей указывают, что у больных с нейрогенной ГАМП целесообразно использовать более высокие дозы антихолинер гических препаратов, в два, а иногда и в три раза превышающие дозы, используемые при лечении идиопатической ГАМП [6; 16; 17]. Другой осо бенностью лечения нейрогенной ГАМП являет ся возможность назначения комбинированной антихолинергической терапии. [5]. Однако даже такое лечение не всегда оказывается успешным, поэтому при неэффективности антихолинергиче ской терапии рекомендуют выполнять инъекции ботулинического токсина в стенку мочевого пу зыря [3; 18].

Целью настоящего исследования явилось изуче ние эффективности лечения нейрогенной ГАМП различными дозами антихолинергических препара тов и разработка критериев эффективности такого лечения.

Пациенты и методы исследования

Проведено лечение 50 больных с нейрогенной ГАМП, среди которых были 20 (40,0%) мужчин и 30 (60,0%) женщин. Средний возраст больных со ставил 51,8 ± 5,0 лет. Различий по возрасту между мужчинами и женщинами с нейрогенной ГАМП не выявлено. 37 (74%) больных в период проведе ния исследования продолжали лечение по поводу основного неврологического заболевания.

Всем пациентам проводили комплексное уроло гическое обследование, результаты которого влия ли на отбор пациентов в настоящее исследование. Критерием невключения в него явилось наличие других, помимо неврологических, заболеваний или патологических состояний, которые могли бы вли ять на функцию нижних мочевых путей.

Всем пациентам с нейрогенной ГАМП лечение начинали с назначения солифенацина в дозе 5 мг в сутки. Оценку эффективности и переносимости лечения проводили через 2 недели от его начала. В качестве основного критерия оценки эффектив ности терапии гиперактивности мочевого пузыря использовали снижение количества императивных позывов III–IV степени (по опроснику PPIUS) бо лее чем на 30% от исходного уровня. Выбор данно го критерия основан том факте, что императивные позывы на мочеиспускание являются ведущим сим птомом ГАМП (Abrams P. и соавт., 2003). В случае эффективности солифенацина в начальной дозе 5 мг в сутки лечение продолжали в последующие 10 недель. При недостаточной эффективности и удовлетворительной переносимости начальную дозу солифенацина увеличивали до 10 мг одно кратно в сутки. Следующую оценку эффективности проводили еще через 2 недели лечения. При недо статочной эффективности увеличенной дозы соли фенацина дополнительно назначали толтеродин в дозе 4 мг в сутки и продолжали лечение. Таким об разом, общая продолжительность лечения больных составляла 12 недель.

Для объективной оценки выраженности симпто мов ГАМП все больные заполняли дневники мочеи спусканий в течение 3 суток. При этом пациенты регистрировали количество мочеиспусканий в тече ние дня и ночи, число императивных позывов на мо чеиспускание и эпизодов недержания мочи, а также объем выделенной мочи за сутки. Больных также просили оценить интенсивность позывов на мочеи спускание по специальной шкале оценки восприя тия пациентом интенсивности императивного по зыва PPIUS (Patient Perception of Intensity of Urgency Scale) (Nixon A. и соавт., 2005). Для каждого эпизо да мочеиспускания и (или) недержания мочи необ ходимо было отметить интенсивность связанного с ним позыва по 5-балльной шкале: 0 баллов — нет позыва на мочеиспускание; 1 балл — легкий позыв на мочеиспускание; 2 балла — умеренный позыв на мочеиспускание; 3 балла — сильный позыв на мочеиспускание; 4 балла — ургентное недержание мочи. Оценку качества жизни больных проводили с помощью анкеты KHQ (King’s Health Questionnaire), являющейся специализированным опросником для оценки качества жизни больных с расстройствами мочеиспускания (Kelleher C. J. и соавт., 1997).

Дневники мочеиспускания пациенты заполняли в течение 3 дней до начала лечения, на 2-й, 4-й и 12-й неделях лечения. В эти же сроки пациенты за полняли опросники PPIUS и KHQ, а также выпол нялись урофлоуметрия и измерение объема оста точной мочи.

Для научной систематизации, обобщения, обра ботки и анализа материалов исследования был ис пользован ряд статистических методов параметри ческой и непараметрической статистики.

Результаты исследования и их обсуждение

Из 50 больных с нейрогенной ГАМП через 2 неде ли после начала лечения солифенацином в дозе 5 мг в сутки уменьшение частоты императивных позывов на мочеиспускание III–IV степени (по анкете PPIUS) более чем на 30% выявлено у 23 (46,0%) пациентов. Эти больные продолжали принимать солифенацин в начальной дозе в течение последующих 10 недель. Для 27 (54%) пациентов с уменьшением частоты императивных позывов на мочеиспускание III–IV степени (по анкете PPIUS) менее чем на 30% дозу солифенацина увеличили до 10 мг в сутки. На 4-й неделе лечения среди этих пациентов снижение частоты императивных позывов на мочеиспуска ние III–IV степени (по анкете PPIUS) отмечено у еще 5 (10,0%) человек: эти пациенты продолжили принимать солифенацин в дозе 10 мг в сутки до кон ца лечения. Пациентам, которым несмотря на лече ние солифенацином в дозе 10 мг в сутки не удалось снизить число выраженных императивных позывов на 30% от исходного уровня, дополнительно назна чали толтеродин в дозе 4 мг в сутки. Окончательную оценку эффективности лечения проводили на 12-й неделе от начала терапии. Среди 22 пациентов, по лучавших комбинированное лечение ГАМП солифе нацином и толтеродином, к концу лечения удалось добиться снижения частоты императивных позывов на мочеиспускание III–IV степени (по анкете PPIUS) у 10 из них. На рисунке 1 представлено распреде ление больных в зависимости от характера лечения нейрогенной ГАМП.

Рис. 1. Распределение больных в зависимости от характе ра и эффективности лечения нейрогенной ГАМП (n = 50). Светлая часть столбца — лечение эффективно, темная часть столбца — лечение не эффективно

В таблице 1-й представлены основные данные, характеризующие выраженность симптоматики нейрогенной ГАМП и ее динамику в процессе ле чения. Из нее видно, что при лечении нейроген ной ГАМП происходит уменьшение выраженности основных симптомов ГАМП: учащения мочеиспу скания, императивных позывов на мочеиспускание и ургентного недержания мочи. Необходимо также отметить, что эффективность лечения у больных варьировала в достаточно широких пределах: у некоторых пациентов эффект отмечали уже через несколько дней от начала терапии, а у некоторых его не удалось достичь и к концу лечения. Мы не выявили какой-либо связи между эффективностью лечения, с одной стороны, и возрастом, полом боль ных, характером и давностью основного невроло гического заболевания, с другой.

Положительная динамика клинических показате лей в процессе лечения нейрогенной ГАМП сопро вождалась улучшением качества жизни больных. Об этом свидетельствовали данные анализа резуль татов заполнения больными анкет KHQ (табл. 2). Отмечено, что в процессе лечения имелась тенден ция к улучшению качества жизни пациентов с ней рогенной ГАМП. При этом достоверность различий подтверждена только для такой группы показателей, как «ограничения в повседневных занятиях».

При лечении 23 больных с ГАМП солифенаци ном в дозе 5 мг в сутки в течение 12 недель мы не отметили ухудшения оттока мочи из мочевого пу зыря. Об этом свидельствовали результаты измере ния максимальной скорости потока мочи и объема остаточной мочи. До начала лечения максимальная скорость потока мочи составляла 15,0 ± 1,3 мл/с, а количество остаточной мочи — 30,0 ± 5,0 мл. Ко 2-й неделе лечения значения этих показателей равня лись соответственно 17,6 ± 2,4 мл/с и 35,0 ± 3,0 мл, а к 12-й неделе — соответственно 17,0 ± 4,5 мл/с и 42,0 ± 7,0 мл. Различия между значениями указан ных показателей до лечения, на 2-й и 12-й неделях статистически незначимы (р > 0,1). Переносимость лечения солифенацином в дозе 5 мг в сутки была хорошая. Среди лечившихся больных ни один не прекратил лечения досрочно из-за развития побоч ных эффектов. Самым частым побочным эффектом лечения являлась сухость во рту, которая была от мечена у 5 (21,7%) больных.

Таблица 1. Изменение выраженности симптоматики у больных с нейрогенной ГАМП в процессе лечения (n = 50)

Таблица 2. Динамика показателей качества жизни больных с нейрогенной ГАМП в процессе лечения (n = 50)

При назначении солифенацина в дозе 10 мг так же не отмечено нарушения оттока мочи из мочево го пузыря. Об этом свидетельствовало отсутствие существенных изменений скорости потока мочи и объема остаточной мочи. На 2-й неделе лечения максимальная скорость потока мочи составляла 15,9 ± 2,1 мл/с, а на 12-й — 15,2 ± 3,8 мл/с (р < 0,1). Объем остаточной мочи на 2-й неделе лечения был 30,3 ± 4,3 мл, на 12-й — 42,2 ± 6,1 мл (р < 0,1). Ни один из 5 пациентов, получавших солифенацин в дозе 10 мг в сутки, не указал на наличие выражен ных побочных эффектов. При этом 2 (40%) больных отметили наличие сухости во рту легкой степени.

При назначении 22 больным с нейрогенной ГАМП комбинированного лечения (солифенацин 10 мг + толтеродин 4 мг в сутки) у 4 (18,2%) боль ных (все мужчины) объем остаточной мочи пре высил 100 мл. Мы посчитали этот факт побочным действием комбинированного антихолинергическо го лечения. У остальных пациентов существенного увеличения количества остаточной мочи или замед ления скорости потока мочи не отмечено. Все па циенты, получавшие комбинированную антихоли нергическую терапию, отмечали наличие сухости во рту легкой или умеренной степени. У 6 (27,2%) больных отметили наличие диареи, у 4 (18,2%) — запоров. Ни в одном случае наличие побочного эф фекта лечения не потребовало отмены терапии.

Таким образом, результаты проведенного ис следования показали достаточную эффективность и удовлетворительную переносимость разработан ной нами схемы лечения нейрогенной ГАМП. Как положительные мы оценили результаты лечения у 38 (76,0%) пролеченных больных. При этом ни один из пациентов не выбыл из исследования вследствие побочных эффектов лечения. Необходимо подчер кнуть, что в качестве критерия эффективности мы использовали степень снижения частоты выражен ных императивных позывов на мочеиспускание. Пороговым значением для утверждения о наличии эффекта лечения мы считали уменьшение этой ча стоты на 30% от исходного уровня. Выбор именно этого значения связан с тем, что, по нашим данным, именно такое минимальное снижение выраженно сти императивных позывов оценивается пациентом как субъективное улучшение.

Заключение

Результаты проведенного исследования показали эффективность предложенной схемы лечения ней рогенной ГАМП, основанной на увеличении дозы антихолинергического препарата и возможности до бавления второго препарата с М-холинолитическим действием в зависимости от эффективности и пере носимости терапии. Лечение изолированной нейро генной ГАМП целесообразно начинать с назначения солифенацина в суточной дозе 5 мг, при недостаточ ной эффективности дозу солифенацина можно по высить до 10 мг в сутки, а при недостаточной эф фективности и удовлетворительной переносимости такого лечения дополнительно назначить толтеродин в суточной дозе 4 мг. Оценку эффективности и кор ректировку дозы препаратов необходимо проводить каждые 2 недели, а в качестве критерия эффектив ности лечения целесообразно использовать сниже ние частоты императивных позывов III–IV степени тяжести более чем на 30% от исходного уровня.

Список литературы

1. Аль-Шукри С.Х, Кузьмин И. В. Гиперактивность детрузора и ургентное недержание мочи. Пособие для врачей. СПб. 1999. 48 с.

2. Аль-Шукри С.Х.Кузьмин И. В. Лукина Е. Е. Медикаментозное лечение больных с нейрогенной гиперактивностью мочевого пузыря// Нефрология. 2012.Т. 16, № 1.С. 57–62.

3. Мазо Е.Б.,Кривобородов Г. Г., Школьников М. Е., Ефремов Н. С. Ботулинический токсин в лечении урологических заболева ний // Урология. 2007. № 2. С. 76–80.

4.Abrams P., CardozoL., Fall M. et al. The standartisation of termi nology in lowerurinary trac function: Report from the standartisa tionsub-committeeoftheInternationalContinenceSociety//Neu rourol.Urodyn.2003.Vol.21.P.167–178.

5. Amend B., Hennenlotter J., Schäfer T. et al. Effective treatment of neurogenic detrusor dysfunction by combined high-dosed antimuscarinics without increased side-effects // Eur Urol. 2008. Vol. 53, № 5. P. 1021–1028.

6. Appell R. A. Overactive bladder in special patient populations // Rev. Urol. 2003. Vol. 5, № 8. P. 37–41.

7. Braverman A. S., Luthin G. R.,  Ruggieri M. R.  M2 muscarinic receptor contributes to contraction of the denervated rat uri nary bladder // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 75, № 5. P. 1654– 1660.

8. Chancellor M. B., Anderson R. U., Boone T. B. Pharmacotherapy for neurogenic detrusor overactivity // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2006. Vol. 85. P. 536–545.

9. Castro-Diaz D., Barrett D., Grise P. et al. Surgery for the neuro pathic patient // In: Abrams P., Cardoto L., Khoury S., Wein A., eds. Incontinence: 2st International Consultation on Incontinence, July 1–3, 2002, 2nd ed. Health  Publication Ltd, Plymouth, UK. 2002. P. 865–891.

10. De  Groat W. C. A neurologic basis for the  overactive blad der // Urology. 1997. Vol. 50, № 6A Suppl. P. 36–52.

11. Diokno A., Ingber M. Oxybutynin in detrusor overactivity // Urol Clin. N. Am. 2006. Vol. 33, № 4. P. 439–445.

12. Donnelly J., Hackler R. H., Bunts R. C. Present urologic status of the World War II paraplegic: 25-year follow-up. Comparison with status of the 20-year Korean War paraplegic and 5-year Vietnam paraplegic // J. Urol. 1972. Vol. 108, № 4. P. 558–562.

13. Eglen R. M., Hegde S., Watson N. Muscarinic receptor subtypes  and smooth muscle function  // Pharmacol. Rev. 1996. Vol.  48.  P. 531–565.

14. Fowler C. J. Investigation of the neurogenic bladder // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1996. Vol. 60, № 1. P. 6–13.

15. Game X., Karsenty G., Chartier-Kastler E., Ruffion A. Treatment of neurogenic detrusor hyperactivity: enterocystoplasty // Neurourol. Urodyn. 2011. Vol. 30, № 3. P. 395–401.

16. Menarini M., Del Popolo G., Di Benedetto P. et al. Trospium chloride in patients with neurogenic detrusor overactivity: is dose titration of benefit to the patients? // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 44, № 12. P. 623–632.

17. O’Leary M., Erickson J. R., Smith C. P. et al. Effect of controlled re lease oxybutynin on neurogenic bladder function in spinal cord in jury // J. Spinal. Cord. Med. 2003. Vol. 26, № 2. P. 159–162.

18. Rajkumar G. N., Conn I. G. Botulinum toxin: a new dimension in  the treatment of lower urinary tract dysfunction // Urology. 2004. Vol. 64, № 1. P. 2–8.

19. Stöhrer М., Blok B., Castro-Diaz D.  et al. EAU Guidelines on Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction // Eur. Urol. 2009. Vol. 56, № 1. P. 81–88.

Efficiency and tolerability of the anticholinergic therapy in neurogenic bladder overactivity

Kuzmin I. V., Lukina E. E.

Summary. The treatment of 50 patients with neurogenic bladder overactivity (NBO) (average age 51,8 ± 5,0 years) was carried out. Solifenacine in a dosage of 5 mg per day was proscribed to all patients. The assessment of efficiency and tolerability of treatment was determined by each two weeks from its beginning. As the main criterion of the assessment’s efficiency we used the quantity of imperative desires decreasing of the III–IV degree (on PPIUS questionnaire) more than for 30% from initial level. At an insufficient efficiency the initial dosage of Solifenacine was increased up to 10 mg once per day. In case of insufficiency of the increased Solifenacine dosage, Tolteradine was proscribed additionally in a dosage of 4 mg per day and the treatment was continued. The general duration of treatment of patients was 12 weeks. The performed research results showed of high efficiency and satisfactory acceptability of NBO scheme of treatment. We estimated the treatment’s results of 38 (76,0%) from 50 treated patients as positive. Thus any patients didn't leave the research due to the side effects of treatment development.

Key words: neurogenic anticholinergic therapy.