Testosterone restoration using enclomiphene citrate in men with secondary hypogonadism: a pharmacodynamic and pharmacokinetic study

Ronald Wiehle1,*, Glenn R. Cunningham2, Nelly Pitteloud2, Jenny Wike1, Kuang Hsu1, Gregory K. Fontenot1, Michele Rosner1, Andrew Dwyer2, Joseph Podolski

Ключевые слова: тестостерон сыворотки, лютеинизирующий гормон, вторичный гипогонадизм, трансдермальный тестостерон, восстановление тестостерона.

Цели

Определить фармакодинамический профиль уровней общего тестостерона сыворотки и лютеинизирующего гормона (ЛГ) у мужчин с вторичным гипогонадизмом после первоначального однократного приема и длительного перорального приема энкломифена цитрата в сравнении с трансдермальным тестостероном.

Определить эффект от приема энкломифена цитрата в сравнении с трансдермальным тестостероном на другие гормоны и маркеры у мужчин со вторичным гипогонадизмом.

Пациенты и методы

Данное исследование было рандомизированным, простым слепым, двух-центровым исследованием 2 фазы для оценки эффекта трех различных доз энкломифена цитрата (6,25, 12,5 и 25 мг) в сравнении с трансдермальным тестостероном на 24-часовые уровни ЛГ и общего тестостерона у пациентов с вторичным гипогонадизмом без сопутствующих заболеваний.

Сорок восемь мужчин были включены в исследование, при этом у 4 мужчин базальный уровень тестостерона был более 350 нг/дл. Сорок четыре пациента полностью закончили исследование в соответствии с протоколом. Все субъекты, включенные в это исследование, демонстрировали низкий уровень тестостерона (<350 нг/дл) и уровень ЛГ в диапазоне от низкого до нормального (<12 МЕ/л) по крайней мере при двух измерениях.

Уровни общего тестостерона и ЛГ были определены с интервалами в 1 час в течение 24 часов для того, чтобы оценить эффект каждой из трех лечебных доз энкломифена цитрата в сравнении со стандартной дозой (5 г) трансдермального тестостерона. Для оценки эффекта от первоначальной однократной дозы, общий тестостерон и ЛГ были определены в контрольной популяции после однократного введения перорально или трансдермально (день 1). Эти данные были противопоставлены результатам, полученным после 6-недельной постоянной оральной или трансдермальной терапии (день 42).

Фармакокинетика энкломифена цитрата были оценена в избранной группе пациентов.

Результаты

После 6 недель регулярного приема, средняя (стандартное отклонение, СО) концентрация общего тестостерона к 42-му дню составила 604 (160) нг/дл для мужчин, принимающих самую высокую дозу энкломифена цитрата (энкломифена цитрат, 25 мг 1 раз в день) и 500 (278) нг/дл у мужчин, получавших тестостерон трансдермально. Эти значения были больше, чем значения на день 1, но не отличались друг от друга статистически (р=0,23, t-тест).

Все три дозы энкломифена цитрата увеличивали концентрацию тестостерона к временной точке 0 каждого 24-часовой исследуемого интервала, среднее, максимальное, минимальное значения и интервал значений концентрации тестостерона в течение 24-часового периода. Трансдермальный тестостерон также вызывал повышение уровня общего тестостерона, хотя с большой вариабельностью и с подавлением ЛГ.

Паттерны изменения общего тестостерона в течение 24-часового периода после 6 недель применения могут быть описаны нелинейной функцией с утренним повышением, низшими значениями в дневное время и подъемами в ночное время.

Энкломифена цитрат и трансдермальный тестостерон увеличивали уровни общего тестостерона в течение 2 недель, при этом обладая противоположными эффектами на ФСГ и ЛГ.

Лечение энкломифена цитратом не оказывало значимого влияния на уровни ТТГ, АКТГ, кортизола, липидов и маркеров костного обмена. Как трансдермальный тестостерон, так и энкломифена цитрат уменьшали уровень инсулино-подобного фактора роста-1 (р < 0,05), однако супрессия была более выраженной в группе энкломифена цитрата.

Заключение

Энкломифена цитрат увеличивает уровни ЛГ и общего тестостерона сыворотки; однако, не было отмечено временной связи между пиковыми уровня лекарства и этих гормонов.

Энкломифена цитрат стойко увеличивал уровни общего тестостерона сыворотки в нормальных пределах и увеличивал уровни ЛГ и ФСГ выше нормальных пределов. Эффекты ЛГ и общего тестостерона присутствовали по меньшей мере в течение 1 недели после прекращения лечения.